AT394367B

AT394367B - Verfahren zur herstellung eines 1,5-benzothiazepinderivates oder eines salzes davon

Info

Publication number: AT394367B
Application number: AT0001687A
Authority: AT
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1986-01-07
Filing date: 1987-01-07
Publication date: 1992-03-25
Also published as: FI865343L; JPH0573749B2; CN87100139A; CA1291134C; DD257426A5; SU1544187A3; PT84036A; FI865343A0; IE59359B1; JPS62161776A; FI865343A7; KR870007147A; BG46747A3; ES2003642A6; ATA1687A; IE863269L; PT84036B; CN1030388C; HU198031B; IL81039A

Description

AT394 367 B

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-derivaten der Formel:

worin eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe ist, und eine Niedrigalkylgruppe darstellt; oder einem Salz davon. U.S. Patent 3,562,257 offenbart verschiedene Benzothiazepinderivate, einschließlich 7-Chlor-l,5-benzothia-zepinderivate, wie 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy(oder Acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Dieses U. S. Patent offenbart auch, daß diese Benzothiazepinderivate antidepressive, beruhigende und/oder koronar-vasodilatatorische Wirkungen aufweisen. 1,5-Benzothiazepine sind auch aus der EP-A - 0 158 339 bekannt, in der auch ihre Eigenschaften als Antithrombotikum beschrieben werden.

Verglichen mit diesen bekannten Verbindungen zeigt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, worin eine Niedrigalkylgruppe darstellt, stärkere hypotonische und zerebral- oder koronar vasodilatatorische Wirkunqen und ist bei der Behandlung, Besserung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, Zerebralerkrankungen, wie zerebralem Gefaßkrampf oder Zerebralinfarkt; und Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Arrhytmie oder Myocardinfarkt nützlicher. Andererseits zeigt die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung (I), worin X* ein Wasserstoffatom ist, Blutplättchenaggregationshemmende Wirkung und ist bei der Behandlung, Besserung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen wie Zerebralthrombose (Zerebralinfarkt), vorübergehende Zerebralischämie, Koronarthrombose (Myocardinfarkt), Pulmonarembolie, periphere vaskuläre Embolie, Thrombangiitis und/oder andere Thromboembolie (z. B. Thromboembolie als Folge von Herzklappenaustausch) geeignet Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (I) mittels der (des) Schritte(s) hergestellt werden: i) Alkylierung einer Verbindung der Formel:

worinR·3 ein Wasserstoffatom oder eineNiedrigalkanoylgruppeisuundX für ein Wasserstoffatom odereine Niedrigalkylgruppe steht, n) wenn R^ eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt, gegebenenfalls Entfernen derNiedrigalkanoylgruppe daraus, und in) notwendigenfalls weiteres Überführen des Produktes in ein Salz desselben.

Die Alkylierung dieser Erfindungkann mittels Behandlung der Verbindung (ü)miteinem Niedrigalkylierungsmittel durchgeführt werden. Das Alkylierungsmittel schließt zum Beispiel ein Niedrigalkanol, ein Niedrigalkylsulfat wie Dimethylsulfat, einen Niedrigalkylester von Alkyl- oder Arylsulfonat wie Methy ltosylat, Methylmethansulfonat und Dimethyl-2-oxo-1,3-propan-disulfonat, einNiedrigalkylhalogenid wie Methyljodid und Methylbromid, eine quartäre Niedrigalkylammoniumverbindung wie TrimethylphenylammonrtrffnTynröxfd, eine Niedrigalkylsulfonium- oder -sulfoxoniumverbindung wie Trimethylsulfoniumhydroxid, Trimethylsulfoxoniumjodid, eine Niedrigalkylselenoniumverbindung wie Trimethylselenoniumhydroxid und ein Diazoniedrigalkan wie Diazomethan ein. -2-

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Wenn das Niedrigalkanol als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Herkömmliche Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid oder eine Mischung von Triphenylphosphin und Diazendicarbonsäure-Diäthylester kann für diesen Zweck verwendet werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 40 °C durchgeführt. Wenn die oben erwähnten Alkylierungsmittel, nämlich Niedrigalkylsulfat, Niedrigalkylester von Alkyl- oder Arylsulfonat oder Niedrigalkylhalogenid verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für eine solche Base schließen anorganische Basen wie ein Alkalimetalloxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallhydrid oderein Alkalimetallalkoxid und organische Basen wie Äthyldiisopropylamin ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 °C und einer Rückflußtemperatur, insbesondere bei 10 bis 40 °C, in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Methanol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid) durchgefuhrt. Die Umsetzung wird auch vorzugsweise in Gegenwart einesPhasentransferkatalysators wieTetrabutylammoniumfluorid durchgeführt. Wenn die quartäre Niedrigalkylammoniumverbindung, Niedrigalkylsulfonium- oder S ulfoxoniumverbindung oder Niedrigalkylselenoniumverbindung als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird andererseits die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10 °C und einer Rückflußtemperatur, insbesondere 50 ~ 100 °C, entweder in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel, durchgeführt. Toluol, Dioxan, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid sind als Lösungsmittel geeignet. Wenn das Diazoniedrigalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40 °C, insbesondere 20 bis 30 °C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und die Mischung davon sind als Lösungsmittel geeignet. Wenn R3 der Ausgangsverbindung (Π) eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Fluorborsäure oder Silicagel durchgeführL Bei der Durchführung der oben erwähnten Alkylierungsreaktion wird es besonders bevorzugt, daß das Niedrigalkylsulfat, Niedrigalkylsulfonat oder Niedrigalkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, wenn X2 der Ausgangsverbindung (II) ein Wasserstoffatom ist, und R·* die Niedrigalkanoylgruppe darstellt; oder alternativ die quartäre Niedrigalkylammoniumverbindung, Niedrigalkylsulfonium- oder -sulfoxoniumverbindung, Niedrigalkylselenoniumverbindung oder das Diazoniedrigalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, wenn sowohl X^ als auch der Ausgangsverbindung (Π) ein Wasserstoffatom repräsentieren. Wenn R^ die Niedrigalkanoylgruppe darstellt, können die Schutzgruppe und diese Niedrigalkanoylgruppe gleichzeitig entfernt werden oder die Schutzgruppe kann ohne das Entfernen dieser Niedrigalkanoylgruppe entfernt werden. Diese Umsetzungen können durch Veränderung der Reaktionsbedingungen wie der Menge der Reagentien, der Reaktionszeit und/oder des verwendeten Reaktionslösungsmittels gesteuert werden. Notwendigenfalls kann die so erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Behandlung mit einer Säure in Säureadditionssalze derselben übergefühlt werden. Beispiele für Säureadditionssalze schließen anorganische Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Perchlorat, Sulfat oder Phosphat, organische Säureadditionssalze wie Oxalat, Maleat, Fumarat oder Methansulfonat, usw. ein. Da die oben erwähnten Umsetzungen der Erfindung ohne Racemisierung durchgeführt werden können, kann die Verbindung (I) in optisch aktiver Form leicht durch Verwendung eines optisch aktiven Isomeren der Verbindung (Π) als Ausgangsverbindung erhalten werden. Die Ausgangsverbindung (Π) wird zum Beispiel mittels der (des) Schritte(s): Umsetzung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2,3-epoxypropionsäure-methylester mit 5-Chlor-2-aminothiophenol zum Erhalt von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder einem Salz davon, Kondensieren des Produktes mit einer Verbindung der Formel 50

Y-CH.CH-N2 2\ 2 (ΠΙ), worin Y ein Halogenatom ist und X die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder eines Salzes davon zum Erhalt einer -3- 55

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Verbindung der Formel

worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat, Entfernen der Benzylgruppe aus der Verbindung (IV) und notwendigenfalls Überführung der Hydroxygruppe des so erhaltenen Produktes an der Position 3 des Benzo-thiazepinringes in eine Niedrigalkanoyloxygruppe vor oder nach dem Entfernen dieser Benzylgruppe hergestellt.

Wenn auch die Verbindung (I) und die Ausgangsverbindung (II) in Form von zwei Diastereoisomeren (z. B. cis und trans) oder vier optischen Isomeren (z. B. (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans und (-)-trans existieren können, was auf die darin involvierten 2 asymmetrischen Kohlenstoffatome zurückzuführen ist, liegen alle diese Isomeren oder eine Mischung davon im Bereich der Erfindung. Von diesen Isomeren wird jedoch das cis-Isomere der Verbindung (I) bei der medizinischen Verwendung bevorzugt

Beispiel 1 690 mg (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(NJN-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. 78 mg Natriumhydrid (60 %-ige ölige Emulsion) werden bei Raumtemperatur zugefügt und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von 245 mg Dimethylsulfat in 10 ml Dimethylformamid wird zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. 509 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden erhalten.

Fp. 122-124 °C (zers.) 20 [a] +144,6° (C = 0,85, Methanol)

D

Beispiele 2 bis 4

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Art, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, behandelt, um die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen zu ergeben. -4-

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Tabelle 1

Bsp. Verbindung (I) Optische Eigenschaften Nr. R2 Aktivität 2 -H cis-(-) Fp. 121-123 °C(zers.) 20 [a] -142,7° (C = 1,04, Methanol) D 3 -COCH3 cis-(+) Maleat (umkristallisiert aus Äthanol/Äther) Fp. 158 -160 °C 20 [0] +75,4° (C = 1,0, Methanol) D 4 -COCH3 cis-(-) Hydrochlorid Fp. 128 -132 °C (zers.) 20 [a] -93,3° (C = 0,872, Äthanol) D

Beispiel 5 210 mg (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l)5-benzothiazepin-4(5H)-on, 250 mg Kaliumcarbonat und 140 mgDimethylsulfat werden in 5 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.

Unlösliche Materialien werden abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Benzol: Äthylacetat=4:1) gereinigt, in das Maleat übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. 212 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-23-dihydiO-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat werden erhalten.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit jenen des im Beispiel 3 hergestellten Produktes identisch. -5-

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Beispiel 6 (1) (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro'l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wird auf die selbe Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, behandelt, um (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu ergeben.

Perchlorat (umkristallisiert aus Äthanol)

Fp. 161 -163 °C (zers.) 20 [a] -76,4 (0 = 0,589, Methanol)

D (2) 43 g des im Absatz (1) erhaltenen Produktes werden in 50 ml Benzol gelöst und unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 4,55 g Benzyloxycarbonylchlorid in 10 ml Benzol wird 15 Minuten lang tropfenweise dazugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand werden 30 ml Äthanol und 50 ml 5%-iges wässeriges Natriumhydroxid gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 4,79 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden erhalten. CHC13 IRv (cm'1): 3510,1695,1660 max 20 [a] -1333° (C = 0,582, Methanol)

D (3) 1,07 g des im Absatz (2) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Benzol gelöst und l,7mleiner25 %-igenLösung von Bromwasserstoff in Essigsäure werden dazugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Äther wird dazugegeben, und diePräzipitate werden mittels Filtrierens gesammelt und mit Äther gewaschen. Zu den Präzipitaten werden Wasser und Benzol gegeben, und die Mischung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die Benzolschichte wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft um das Lösungsmittel zu entfernen. Zum Rückstand wird Äther gegeben. Die Präzipitate werden mittels Filtrierens gesammelt und aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert 0,47 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)äthyl]-8-chlor-23-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden eihalten.

Fp. 142 -145 °C 20 [tx] -147,7° (C = 0,814, Chloroform)

D

Fumarat (umkristallisiert aus Äthanol)

Fp. 164-167 °C (zers.)

Beispiele 7 bis 9 (1) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche wie im Beispiel 6-(l) beschriebene Weise behandelt um die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen zu ergeben. -6-

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Tabelle 2

(R1 * -αι,,.χ** -ciiiCJu)

Bsp. Nr Verbindung (V) R1 2 Optische Aktivität Eigenschaften 7 H cis-(+) Perchlorat (umkristallisiert aus Äthanol) Fp. 161 -163 °C (zers.) 20 [a] +76,5° (C = 0,446, Methanol) D 8 -COCH3 cis-(-) Oxalat (umkristallisiert aus Äthanol) Fp. 192 -194 °C (zers.) 20 [a] -96,5° (C = 1,0, Dimethyl-D formamid) 9 -COCH3 cis-(+) Oxalat (umkristallisiert aus Äthanol) Fp. 191 -194 °C (zers.) 20 [a] -96,8° (C = 0,73, Dimethyl-D formamid) -7- 1

Die oben erhaltenen Produkte (V) werden auf die gleiche wie im Beispiel 6-(2) beschriebene Weise behandelt, 2 um die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

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Tatelle 3

Bsp. Nr. Verbindung (V-b) Optische Aktivität Eigenschaften R1 7 -H cis-(+) 20 [<x] +132,6° (C = 0,550, D Methanol) 8 -COCH3*) cis-(-) CHCI3 IRv (cm'1): 1740,1685 max 20 [α] -115,4° (C = 1,0, Methanol) D 9 -COCH3*) cis-(+) 20 [a] +115,5° (C = 1,0, Methanol) D

Anmerkung: *): Nach der Umsetzung wird der Rückstand nicht mit Äthanol/wässerigem Natriumhydroxid behandelt. -8- 1

Die oben erhaltenen Produkte (V-b) werden auf die gleiche wie im Beispiel 6-(3) beschriebene Weise behandelt, um die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

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Tabelle 4

(ß1- -CHj, R*« -H, RJ- -H or -COCHj)

Bsp. Nr. Verbindung (I-a) Optische Aktivität Eigenschaften 7 cis-(+) Hydrochlorid.l/2-Hydrat (umkristallisiert aus der Mischung von Äthanol und Äther) Fp. 137-140 °C 20 [cx] +83,4° (C = 0,415, Methanol) D 8 cis-(-) identisch mit jenen des in Beispiel 6-(3) hergestellten Produktes 9 cis-(+) identisch mit jenen des in Beispiel 7-(3) hergestellten Produktes

Beispiel 10 (l)450mg(-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 20 ml Toluol gelöst, und eine Lösung von490 mg Benzyloxycarbonylchlorid in 10 ml Toluol wird bei 80 °C dazugegeben. Die Mischung wird bei 80 °C 5 Stunden lang gerührt. Nach der UmsetzungwirddasLösungsmittelabdestUlieitZu dem Rückstand werden 10ml5%-igeswässerigesNatriumhydroxid und 10 ml Methanol gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dann wird der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; -9-

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Chloroform : Methanol = 9:1) gereinigt, um 410 mg (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycaibonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu ergeben. (2) Eine Mischung von 410 mg des im Absatz (1) erhaltenen Produktes, 340 mg Kaliumcarbonat, 170 mg Methyljodid und 10 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst Die Lösung wird mit 10 %-igem wässerigen Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 315 mg (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden erhalten. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit jenen des im Beispiel 6-(2) hergestellten Produktes identisch. (3) Das im Absatz (2) erhaltene Produkt wird auf die gleiche wie im Beispiel 6-(3) beschriebene Weise behandelt, wobei (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on erhalten wird.

Beispiel 11 (1) (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5· benzothiazepin-4(5H)-on wird auf die gleiche wie im Beispiel 8-(2) beschriebene Weise behandelt, um (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu ergeben. 20 [ot] -106,0° (C = 0,50, Chloroform)

D (2) Das im Absatz (1) erhaltene Produkt wird auf die gleiche wie im Beispiel 10-(2) beschriebene Weise behandelt,um (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu ergeben. (3) 37,5 g des im Absatz (2) erhaltenen Produktes und 75 ml 25 %-ige Lösung von Brom wasserstoff in Essigsäure und 95 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung vermischt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird Dichlormethan abdestilliert, und Äther wird dem Rückstand zugesetzt. Nachdem die Präzipitate mit Äther gewaschen wurden, werden die Präzipitate in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in das Oxalat übergeführt und aus Methanol umkristallisiert. 18,7 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl>3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat werden erhalten.

Fp. 174-176 °C 20 [a] -74,2° (C = 0,814, Methanol)

D

Beispiel 12 645 mg Trimethylammoniumtosylat werden zu Natriummethoxid (hergestellt aus 46 mg Natriummetall und 4,5 ml Methanol) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Unlösliche Materialien werden abfiltriert, und das Filtrat wird zu 20 ml einer 570 mg (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onenthaltendenToluollösung gegeben. Nachdem Methanol abdestilliert wurde, wird die Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird die Mischung eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform: Äthanol = 95:5) gereinigt und aus der Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. 275 mg (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)- -10-

AT 394 367 B äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden erhalten.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit jenen des im Beispiel 6-(3) hergestellten Produktes identisch.

[Herstellung von Ausgangsverbindungen]

Arbeitsvorschrift 1 (1) Eine Mischung von (±)-trans-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2,3-epoxypropionsäure-methylester und 5-Chlor-2-aminothiophenol wird bei 160 °C 16 Stunden langerhitzt (S)-N-(2-Naphthalinsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid und Pyridin werden zu der Reaktionslösung gegeben, und die Lösung wird gerührt. Nach der Umsetzung wird das Produkt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Benzol: Äthylacetat=4:1) in das (+)-Isomere und (-)-Isomere davon aufgetrennt. Nach dieser Auftrennung weiden Kaliumcarbonat, Wasser und Methanol zu jedem der Isomeren gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Umkristallisation jedes Produktes aus Äthylacetat ergibt (+)- bzw. (-)-Isomeren von cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.l/5-äthylacetat. (+)-Isomeres.l/5-Äthylacetac 20 [a] -74,2° (C = 1,00, Dimethylformamid)

D (-)-Isomeres. 1/5-ÄthylacetaC 20 [a] -75,0° (C = 1,00, Dimethylformamid)

D (2) Eine Mischung von (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydioxy-8-chlor-2,3-dihydro- l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, Kaliumcarbonat, Aceton, Äthylacetat und Wasser wird unter Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung werden unlösliche Materialien abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Oxalat übergeführt und aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, um (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat zu ergeben.

Fp. 108-115 °C 20 [a] +85,8° (C = 1,00, Methanol)

D (3) Das im Absatz (2) erhaltene Produkt (freie Base) wird in Pyridin gelöst, eine Lösung von Acetylchlorid in Dichlormethan wird dazu gegeben, und die Mischung wird gerührt. Nach da1 Umsetzung wird die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und da Rückstand wird in Äthylacetat gelöst Die Lösung wird der Reihe nach mit Wasser, 5 %-igem wässerigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in das Oxalat übergeführt und aus der Mischung von Methanol und Ätha umkristallisiert. (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat wird erhalten.

Fp. 173-175 °C 20 [<x] +78,4° (C = 1,00, Methanol)

D -11-

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(-)-cis-Isomeres-Oxalat Fp. 172-175 °C 5 (4) Das im Absatz (3) erhaltene Produkt (freie Base) wird in Toluol gelöst, und eine Lösung von Benzyl- oxycarbonylchlorid in Toluol wird tropfenweise dazu gegeben. Die Mischung wird unter Erhitzen gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert.

Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform : Äthylacetat = =95:5) gereinigt undaus der Mischung von Äthylacetatund n-Hexan umkristallisiert. (+)-cis-2-(4-BenzyloxyphenyI)-10 3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wird erhalten. 20 [a] +79,0° (C = 1,00, Chloroform)

15 D (-)-Isomeres 20 20 [a] -79,2° (C = 1,00, Chloroform)

D (5) Das im Absatz (4) erhaltene Produkt wird in Äthylacetat gelöst, und dazu wird unter Kühlung eine 25%-ige Lösung von Brom Wasserstoff in Essigsäure gegeben. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der 25 Rückstand wird mit Äther gewaschen, mit konzentriertem wässerigen Ammoniak neutralisiert, um die entsprechen de freie Base zu ergeben, und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und in das Oxalat übergefühlt (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat wird erhalten. 30

Fp. 186 -189 °C 20 [a] +81,2 (C = 0,50, Methanol)

35 D (-)-cis-Isomeres

Fp. 187 -189 °C 40 20 [a] -81,6° (C = 0,50, Methanol)

D 45

Arbeitsvorschrift 2 (1) (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro- 1.5- benzothiazepin-4(5H)-on wird auf die gleiche wie in Arbeitsvorschrift l-(4) beschriebene Weise behandelt, um 50 (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro- 1.5- benzothiazepin-4(5H)-on zu ergeben.

Fp. 94 - 96 °C 55 20 [α] +126,0° (C = 1,00, Chloroform)

D -12-

AT 394 367 B (-)-cis-Isomeres

Fp. 93-95 °C 20 [o] -125,6° (C = 1,00, Chloroform)

D (2) Das im Absatz (1) erhaltene Produkt wird auf die gleiche wie in Arbeitsvorschrift l-(5) beschriebene Weise behandelt. Die erhaltene freie Base wird in das entsprechende 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat übergefiihrt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, um (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoat.3/2-hydrat zu ergeben.

Fp. 124 -127 °C 20 [a] +198,1° (C = 0,120, Methanol)

D (-)-cis-Isomeres von 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat.3/2-hydrat

Fp. 124 -127 °C 20 [<x] -197,5° (C = 0,120, Methanol)

D

Arbeitsvorschrift 3 (1) (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-U-benzothiazepin-4(5H)-on und 2-(N,N-dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid wird auf die gleiche wie in Arbeitsvorschrift l-(2) beschriebene Weise behandelt, um (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(NJ4-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat zu ergeben.

Fp. 148 -151 °C (zers.) 20 [a] +94,0° (C = 1,00, Methanol)

D (-)-cis-Isomeres-Oxalat

Fp. 149-152 °C (zers.) 20 [oc] -94,2° (C = 1,00, Methanol)

D (2) Eine Mischung von dem im Absatz (1) erhaltenen Produkt (freie Base), Essigsäureanhydrid und Pyridin wird unter Erhitzen gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in das Oxalat übergeführt und aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(NN-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.l/2-oxalat wird erhalten.

Fp. 168-172 °C (zers.) -13- 20

AT 394 367 B

[<x] +78,4° (C = 1,00, Methanol)

D (-)-cis-Isomeres. 1/2-Oxalat

Fp. 168 -171 °C (zers.) 20 [a] -78,8° (C = 1,00, Methanol)

D (3) Das im Absatz (2) erhaltene Produkt (freie Base) wild in Essigsäure gelöst und eine 25%-ige Lösung von Brom wasserstoff in Essigsäure wird unter Kühlung zugegeben und gerührt Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, mit konzentriertem wässerigen Ammoniak neutralisiert um die freie Base zu ergeben, und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Der Rückstand wird in das Oxalat übergeführt und aus Äthanol umkristallisierL(+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(NN-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat-1 -hydrat wird erhalten.

Fp. 142 -149 °C 20 [a] +79,2 (C = 0,50, Methanol)

D (-)-cis-Isomeres von Oxalat. 1-Hydrat

Fp. 143 - 149 °C 20 [a] -78,3° (C = 0,50, Methanol)

D

Arbeitsvorschriften 4 bis 6

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche wie in Arbeitsvorschrift 3-(3) beschriebene Art behandelt, um die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 5

-O

0H -14-

AT394 367 B

Tabelle 5 (Fortsetzung!

Arbeits- vorschr.

Nr. 4 5

Verbindung (II) Optische Aktivität Eigenschaften R3 X2 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat (umkristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther) cis-(+) Fp. 165 -170 °C (zers.) -H -ch3 20 [a] +79,8° (C = 1,00, Methanol) D cis-(-) 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat umkristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther Fp. 166-170 °C (zers.) 20 [ot] -80,1° (C = 1,00, Methanol) D cis-(+) Oxalat (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äther) Fp. 130 -135 °C (zers.) -H 20 [ot] +97,6° (C = 0,50, Methanol) D cis-(-) Oxalat (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äther) Fp. 130 -135 °C (zers.) 20 [a] -97,5° (C = 0,50, Methanol) D -15-

Claims

AT 394 367 B Tahp.llp. 5 (Fortsetzung) Arbeits- vorschr. Nr. Verbindung (II) Optische Aktivität Eigenschaften R3 X2 cis-(+) 1/2-Oxalat. 1-Hydrat (umkristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Äther) Fp. 103-113 °C(zers.) -COCH3 -ch2c6h5 20 [ot] +78,4° (C = 1,00, Methanol) D 6 cis-(-) 1/2-OxalaL 1-Hydrat (umkristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Äther) Fp. 103-114 °C(zers.) 20 [a] -78,8° (C = 1,00, Methanol) D PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines 1,5-Benzothiazepin-derivates der Formel:

worin R1 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe ist, und X1 eine Niedrigalkylgruppe darstellt oder eines Salzes davon, welches den (die) Schritt(e) umfaßt: -16- AT 394 367 B i) Alkylierung einer Verbindung der Formel:

worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe ist, und für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht, ii) wenn eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt, gegebenenfalls Entfernen des Niedrigalkanoyls daraus, und iii) nötigenfalls weiteres Überführen des Produktes in ein Salz desselben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Alkylierung mittels Behandlung mit einem Niedrigalkanol bei 0 bis 40 °C in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Alkylierung mittels Behandlung mit einem Niedrigalkylsufat, einem Niedrigalkylsulfonat oder einem Niedrigalkylhalogenid bei einer Temperatur zwischen 0 °C und einer Rückflußtemperatur in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Alkylierung mittels Behandlung mit einer quartären Niedrigalkylammoniumverbindung, einer Niedrigalkylsulfonium- oder Sulfoxoniumverbindung oder einer Niedrigalkylselenoniumverbindung bei einer Temperatur zwischen 10 °C und einer Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Alkylierung mittels Behandlung mit einem Diazoniedrigalkan bei 0 bis 40 °C, insbesondere bei 20 bis 30 °C in einem inerten Lösungsmittel durchgefuhrt wird. -17-