AT395424B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,5-benzothiazepinderivaten - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
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Description
AT 395 424 B
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Benzothiazepinderivaten der Formel
worinR1 eineniedere Alkylgruppe odereineniedere Alkoxygruppe,Wasserstoff oder eineniedere Alkanoylgruppe, einer der Reste R^ undR^ eine niedere Alkylgruppe oderein Halogenatom undder andere Wasserstoff bedeutet und R5 undR^je eine nieder Alkylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dieals pharmazeutische Verbindungen nützlich sind.
In 2-Stellung unsubstituierte 1,5-Benzothiazepine sind in der EP-A2-125 056 und 1,5-Benzothiazepine, die keinen Substituenten am Benzolring tragen, sind in der AT-B-380 015 beschrieben. In der AT-B-287 722 sind verschiedene 1,5-Benzothiazepine beschrieben, darunter eines, das in 7-Stellung des 1,5-Benzothiazepins durch Chlor substituiert ist. Bisher wurden aber keine Verbindungen beschrieben, in denen wie bei vorliegender Erfindung das 1,5-Benzothiazepin in 8- oder 9-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, die in 8- oder 9-Stellung einen Substituenten auf weisen, sind daher neu.
Die neuen 1,5-Benzothiazepinderivaten (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind nützliche pharmazeutische Verbindungen mit einer ausgezeichneten hypotensiven Wirksamkeit, cerebral oder coronar vasodilatorischen Wirksamkeit und/oder eine Plättchenaggretation verhindernde Wirksamkeit, und unter den Verbindungen (I) sind Verbindungen, in denen R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, auch nützlich als Zwischenprodukte zur Synthese von Pharmazeutika.
Beispiele der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen, in welchen R* eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe, einer der Reste R^ und eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet und R^ und R^ je eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
In den oben genannten Beispielen der 1,5-Benzothiazepinderivate (I) umfaßt die niedere Alkoxygruppe, die niedere Alkylgruppe und die niedere Alkanoylgruppe eine Alkoxygruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele dieser Gruppen sind eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und eine Alkanoylgruppe mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(Π), worin R1, R^, r3 und R^ obige Bedeutung haben, mit einem Aminoethanol der Formel R6/
N-CH2-CH2-OZ (ΙΠ), -2- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 395 424 B worin r5 und obige B edeutung haben und Z Wasserstoff, eine niedere Alky lsulfony lgruppe, eine Ary lsulfonylgruppe oder Sulfogruppe bedeutet in einer Kondensationsreaktion und falls notwendig, Überführung des erhaltenen Produktes gemäß einer herkömmlichen Methode in ein Salz davon hergestellt werden. Die obige Kondensationsreaktion kann, wenn eine Ausgangsverbindung (ΙΠ) verwendet wird, in der Z Wasserstoff ist, zweckmäßiger Weise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels ausgeführt werden. Als Dehydratisierungsmittel kann geeigneter Weise beispielsweise eine Mischung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, eine Mischung von Triphenylphosphin und Dimethylazodicarboxylat, eine Mischung von Sulfuryldiimidazol und Natriumhydrid verwendet werden. Diese Kondensationsreaktion kann vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Dichlorethan, Dichlormethan, Aceton, Diethylketon, Methylethy lketon, Ethylacetat, Methylacetat, Ethylpropionat, Methylpropionat, Dimethylformamid, DiethyÜormiat, Dimethylacetamid, N-Formylmorpholin, N-Acetylmorpholin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Dimethoxyethan, Diglyme, Toluol, Benzol, Xylol, usw.) bei 0 °C bis 150 °C durchgeführt werden. Anderseits kann die Kondensationsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalireagens durchgeführt werden, wenn Z in der Verbindung (III) eine niedere Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe), eine Arylsulfonylgruppe (z. B. Benzolsulfonylgruppe, Tosylgruppe) oder Sulfogruppe ist. Beispiele von Alkalireagentien können Alkalihydroxide (z. B. Kaliumhydroxid usw.), Alkalikarbonate (z. B. Kaliumkarbonat usw.), Alkalihydrogenkarbonat (z. B. Kaliumhydrogenkarbonat usw.), Alkalihydride (z. B. Natriumhydrid usw.) umfassen. Diese Kondensationsreaktion sollte vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylethylketon, Diethylketon, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Dimethoxyethan, Diglyme, Toluol, Benzol, Xylol, Acetonitril, Dimethylacetamid, Diethylformamid, N-Formylmorpholin, N-Acelylmorpholin, usw.) bei 0 °C bis 150 °C durchgeführt werden. Die so erhaltenen Verbindungen (I) können, falls erforderlich, leicht in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Perchlorid, Sulfat, Phosphat usw. und organische Säureadditionssalze, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat usw. umfassen. Da die oben genannte erfindungsgemäße Umsetzung ohne begleitende Racemisierung verläuft, kann durch Verwendung einer optisch aktiven Verbindung (II) als Ausgangsmaterial die Verbindung (I) als optisch aktive Verbindung erhalten werden. Die erfindungsgemäßen 1,5-Benzothiazepinderivate (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze haben, wieoben ausgeführt, ausgezeichnetehypotensive Wirksamkeit, cerebral oder coronarvasodilatorische Wirksamkeit und/oder Plättchenaggregation verhindernde Wirksamkeit und können zur Behandlung und Vorbeugung von Gehimeikrankungen, wie cerebrovaskuläre Kontraktion, cerebrale Ischämie, cerebraler Infarkt usw. oder Herzerkrankungen, wieStenocardie,Herzinfarktusw. verwendet werden.Unter den Verbindungen® sind die Verbindungen, ein denen R^ Wasserstoff ist, auch als Synthesezwischenprodukt nützlich, da diese Verbindungen durch Acylierung in Verbindungen (I), in denen R^ eine niedere Alkanoylgruppe ist, überrührt werden können. Die Ausgangsverbindungen (Π), die gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden, können nach den in den japanischen provisorischen Patentveröffentlichungen Nr. 225 174/1984, Nr. 202 871/1985 und 122 281/1986 (welche den US-PS Nr. 4,567,175, Nr. 4,590,188 bzw. 4,665,068 entsprechen) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und die Verbindungen (Π) umfassen entweder zwei Arten von Stereoisomeren (d. h. cis- und trans-isomeren) oder vier Arten von optischen Isomeren (d. h. (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- und (-)-trans-Isomeren) und Mischungen davon aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome (zwei) im Molekül. geispiel 1; Zu 80 ml einer Dichlormethanlösung von 3 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on und 2,3 g Triphenylphosphin wurden 15 ml Dichlormethanlösung von 779 mg 2-(Dimethylamino)-ethanol während 20 Minuten zugegeben, anschließend 15 ml Dichlormethanlösung von 1,52 g Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur während 20 Minuten. Die Mischung wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und Unlösliches wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wässerige Schicht wurde mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in das Maleat übergeführt und aus Ethanol umkristallisiert, man erhielt 3,55 g (+)-cis-2-(4- 55 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 395 424 B
Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat. Ausbeute: 79,2 %. Fp. 158 bis 160 °C. Beispiel 2: NachRühien einer Mischungaus354mg2-(Dimethylamino)-ethanol und 159 mg eines 60%igenNatriumhydrids in 14 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur während 20 Minuten wurden 787 mg Sulfuryldiimidazol bei -40 °C zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während einer S tunde gerührt. Anschließend wurden 5 ml Dimethylsulfoxidlösung von 1,0 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on bei -40 °C zugegeben und nach allmählichem Erwärmen wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden Methanol und Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie abgetrennt. Nach Entfernung des Ausgangslactams durch Eluieren mit Chloroform-Ethanol (20:1) wurde das ölige Produkt anschließend in das Maleat überführt und aus Ethanol umkristallisiert, man erhielt 777 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzoÜiiazepin-4(5H)-on-maleaL Fp. 158 bis 160 °C. Beispiel 3·· Zu 30 ml Acetonlösung von 1,86 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-l,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden 2,4 g pulverisiertes Kaliumkarbonat und 1,1 g 2-(Dimethylamino)ethyl-methansulfonat-hydrochlorid gegeben, und die Mischung unter Rühren während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden anorganische Materialien durch Filtration entfernt, zum Rückstand wurde eine 10 %ige Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat gegeben und es wurde mit einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure extrahierL Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid übergefiihrt und aus einer Mischung aus Aceton und Ethanol umkristallisiert, man erhielt 2,10 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Ausbeute: 86,5 %. Fp. 127 bis 131 °C (zersetzt). Beispiel 4: Zu 50 ml Dimethylsulfoxidlösung von 3,36 g (+)-cis-2-(4-MethoxyphenyI)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l ,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden 1,35 g Kaliumhydroxid unter Eiskühlung gegeben und nach Rühren bei Raumtemperatur 244 mg 2-(Dimethylamino)-ethyl-methansulfonat-hydrochlorid, anschließend wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in Eis-Wasser gegossen und die Mischung wurde mit einer 1:1-Mischung aus Chloroform und Ethanol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisation von 3,48 g des Rückstandes aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan ergab 3,06 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Ausbeute: 75,2 %. Fp. 122 bis 124 °C. Beispiel 5: Zu 30 ml Aceton-0,5 ml Wasser-Lösung von 1,68 g (+)-cis-2(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden 2,40 g Kaliumcarbonat und 1,09 g 2-(Dimethylamino)ethyl-methansulfonat-hydorchlorid gegeben, anschließend wurde am Rückfluß während 20 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden anorganische Materialien durch Filtration entfernt, zum Rückstand wurde eine 10 %ige Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat gegeben und die organische Schicht wurde mit einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäureextrahiert.DieChlorwasserstoffsäureschichten wurden vereinigt, mitKaliumkarbonatalkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexanergabl,40g(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on. Ausbeute: 68,8 %.
Fp. 123 bis 125 °C. -4- 55
AT 395 424 B
Beispiel 6:
Unter Verwendung von 2-(Dimethylamino)ethyl-benzolsulfonathydrochlorid anstelle von 2-(Dimethylamino)-ethyl-methansulfonat wurde gemäß der Methode nach Beispiel 3 (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid erhalten.
Dieses Produkt hatte die gleichen physikalischen Daten wie das Produkt gemäß Beispiel 3.
Beispiel 7:
UnterVerwendungvon2-(Dimethylamino)ethyl-toluolsulfonathydrochloridanstellevon2-(Dimethylamino)ethyl-methansulfonat wurde gemäß der Methode nach Beispiel 3 (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid erhalten.
Dieses Produkt hatte die gleichen physikalischen Daten wie das Produkt gemäß Beispiel 3.
Beispiel 8;
Unter Verwendung von 2-(Dimethylamino)ethyl-sulfat anstelle von 2-(Dimethylamino)ethyl-methansulfonat-hydrochloridwurde(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid halten.
Dieses Produkt hatte die gleichen physikalischen Daten wie das Produkt gemäß Beispiel 3.
Beispiele 9 bis 14:
Durch Behandlung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in der in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen erhalten. (9) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-perchlorat. 1/4 Hydrat
Fp. 190 bis 192 °C. (10) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Monohydrat
Fp. 140 bis 143 °C. (11) (+)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-rnethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Fp. 142 bis 143 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat). (12) (±)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid
Fp. 184 bis 186 °C (umkristallisiert aus einer Lösungsmittelmischung aus Isopropanol und Ether).
Dieses Produkt zeigt, wenn es aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Isopropanol umkristallisiert wird, einen Fließpunkt von 190 bis 192 °C.
Fumarat dieses Produktes:
Fp. 196,5 bis 198,5 °C (umkristallisiert aus Isopropanol).
Maleat dieses Produktes:
Fp. 173,5 bis 175,5 °C (umkristallisiert aus Ethanol).
Dieses Produkt zeigt, wenn es aus Methanol umkristallisiert wird, einen Fließpunkt von 172,5 bis 174 °C und liefert, wenn es aus Wasser umkristallisiert wird, Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191,9 °C, er hat daher die Eigenschaften des Kristallpolymorphie.
Methansulfonat dieses Produktes:
Fp. 124 bis 128 °C (umkristallisiert aus Isopropanol). -5- 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 395 424 B (13) (+)-cis-(2-(4-Methylphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-ma!eat
Fp. 194 bis 197 °C (zersetzt) (umkristallisiert aus Ethanol).
[oc]20d+83,7° (c = 0,362, Methanol).
Oxalat dieses Produktes:
Fp. 179 bis 180 °C (umkristallisiert aus Ethanol).
[a]20D + 88,2° (c = 0,288, Methanol). (14) (-)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat
Fp. 179,5 bis 181 °C (zersetzt) (umkristallisiert aus Ethanol).
[a]20D + 83,8° (c = 0,333, Methanol).
Maleat dieses Produktes:
Fp. 195 bis 197,5 °C (zersetzt) (umkristallisiert aus Ethanol).
[a]20D - 83,6 0 (c = 0,50, Methanol).
Fumarat dieses Produktes:
Fp. 210,5 bis 212,5 °C (zersetzt) (umkristallisiert aus Ethanol).
[a]20D - 91,3 ° (c = 0323, Methanol). L-(+)-Tartrat dieses Produktes:
Fp. 140 bis 143 °C (umkristallisiert aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Ether).
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die ausgezeichnete hypotensive und Thrombozytenaggregation verhindernde Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommenden bekannten Verbindungen.
Die folgenden Verbindungen wurden bei den Vergleichsversuchen verwendet: (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 1, erfindungsgemäß) (±)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 2, erfindungsgemäß) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 3, erfindungsgemäß) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 4, erfindungsgemäß) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 5, erfindungsgemäß) (-)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 6, erfindungsgemäß) (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 7, bekannt unter dem Namen „Diltiazem“) (±)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 8, bekannt) 55
AT 395 424 B (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 9, bekannt) und (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Verbindung Nr. 10, bekannt)
Versuch 1: Hvootensive Wirksamkeit
Die zu prüfende in Wasser gelöste oder suspendierte Verbindung wurde oral in einer Dosis von 30 mg/kg an Ratten hohen Blutdrucks, welche über Nacht ohne Nahrung waren, verabreicht. Nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurde der systolische Blutdruck der Ratten mittels der plethysmographischen Methode (The Journal of Laboratory and Chimical Medicine, Vol. 78 (1971), Seite 957) gemessen. Die hypotensive Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen wurde als „Abnahme des Blutdrucks (Δ mm Hg)“ ausgedruckt, welche durch folgende Formel berechnet wurde:
Blutdruck, gemessen unmittelbar vor Verabreichung der zu prüfenden Verbindung [Blutdruck, gemessen nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Verbindung Nr. Ratte Nr. Blutdruck (mm Hg) Abnahme des Blutdruckes (Δ mm Hg) (Mittel ±S.E.) Zeit nach Verabreichung 0h 4h 1 202 137 2 210 121 1. 3 202 136 71,6 + 5,3 4 201 141 5 209 131 1 175 101 2 186 140 3 208 88 2. 4 199 153 61,8 ±13,0 5 212 158 6 197 166 1 203 149 3. 2 200 143 51,7 + 3,9 3 202 158 -7-
AT 395 424 B
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Ratte Nr. Blutdruck (mm Hg) Abnahme des Blutdruckes (Δ mm Hg) (Mittel ±S.E.) Zeit nach Verabreichung Oh 4h 1 194 157 2 210 161 4. 3 217 159 45,2 ±4,4 4 199 168 5 208 152 6 200 160 1 201 156 2 199 189 5. 3 196 198 31,2 + 7,1 4 221 172 5 211 187 7. 1 2 3 4 5 205 209 203 215 209 187 200 193 202 198 12,2 ±1,6 1 197 204 8. 2 203 191 6,7 ±6,9 3 215 200 9. 1 2 3 4 210 204 214 211 189 196 207 190 14,3 ±3,9 1 204 198 10. 2 216 189 16,0 ±6,1 3 215 200 -8-
AT 395 424 B
Tabelle 2
Verbindung Nr. Anzahl der verwendeten Ratten Abnahme des Blutdruckes (Δ mm Hg) lh Zeit nach Verabreichung 2h 4h 1. 5 85,2 ±5,8 77,0 ±2,9 71,6 ±5,3 4. 6 64,0 ±2,1 55,7 ±4,5 45,2 + 4,4 5. 5 44,4 ±3,4 43,2 ±5,8 31,2±7,1 7. 5 38,2 ±2,1 24,8 ±2,5 12,2+1,6 9. 4 29,3 ±4,1 25,0 ±2,9 14,3 ±3,9 Kontrolle 4 6,4 ±4,1 6,8 ±1,8 13,2 ±4,0
Wie aus den Tabellen 1 und 2 zu entnehmen ist, zeigen die Verbindungen 1 bis 5 der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hypotensive Wirkung im Gegensatz zu den Verbindungen 7 bis 10, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbare Verbindungen sind. Beispielsweise liegen die Werte für dieBlutdrucksenkung der Verbindungen 1 bis 5 im Bereich von 71,6 mmHg bis 31,2 mmHg, wogegen jene der bekannten Verbindungen 7 bis 10 im Bereich von 6,7 bis 16,0 mmHg liegen. Dies bedeutet, daß die hypotensive Wirkung der Verbindungen 1 bis 5 etwa die 2- bis 10-fache jener der Verbindungen 7 bis 10 ist.
Aus den in Tabelle 2 angeführten Ergebnissen ist auch ersichtlich, daß bei den Verbindungen 1,4 und 5 der vorliegenden Erfindung die hypotensive Wirkung länger anhält als bei den bekannten Verbindungen 7 und 9.
Versuch 2;
Thrombozytenaggregation verhindernde Wirksamkeit ex vivo
Eine Lösung der zu prüfenden Verbindung wurde oral Sprague-Dawley-Ratten, welche etwa 20 Stunden ohne Nahrung waren, verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung wurde Blut aus der Bauchaorta der Ratten entnommen. Neun Volumenteile des Blutes wurden mit einem Volumenteil wässeriger 3,8 %iger (Gew./Vol%) Trinatriumcitrat-Lösung gemischt und die Mischung wurde zentrifugiert, wobei ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) als überstehende Flüssigkeit erhalten wurde. Die Bodenschicht wurde weiter zentrifugiert, wobei ein thrombozytenarmes Plasma (PPP) als überstehende Flüssigkeit erhalten wurde. PRP wurde mitPPP verdünnt, sodaß die Thrombozytenzahl 0,8 -1 x lofymm^ war. 25 μΐ einer Collagenlösung (Biochim. Biophys. Acta., 186,254 (1069) wurden zu225 μΐ des verdünnten PRP gegeben, um eine Thrombozytenaggregation hervorzurufen. Das Ausmaß der Thrombozytenaggragation wurde nach der Methode von Born (Nature., 194, 927 (1962) festgestellt, und der Prozentsatz der Thrombozytenaggragation wurde daraus berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. -9-
Claims (7)
- AT 395 424 B Tabelle 3 Thrombozyten verhindernde Wirksamkeit ex vivo Verbindung Nr. Grad der Thrombozytenaggregation (%) Prozentsatz der Verhinderung der Thrombozytenaggragation (%) medikamentös nicht behandelte Gruppe (Kontrolle) Dosis (mg/kg) medikamentös behandelte Gruppe 6. 40±7 10 29 + 9 29 (N=6)a) (N=6)a) 7. 47 + 2 50 53 ±7 -11 (N=4)a) (N=3)a) Bemerkung: a): Anzahl der verwendeten Ratten Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zur bekannten Verbindung 7 eine ausgezeichnete Wirkung gegen Thrombozytenaggragation besitzen. So zeigt die Verbindung 6 bei einer Dosis von 10 mg/kg eine Thrombozytenaggregation verhindernde Wirkung von 29 %, wogegen die bekannte Verbindung 7 auch bei einer Dosis von 50 mg/kg keine solche Wirkung zeigt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Benzothiazepinderivaten der Formel-10- AT 395 424 B worinR^eine niedere Alkvlgrappe odereineniedere Alkoxygruppe,R^ Wasserstoff oder eineniedere Alkanoylgruppe, einer der Reste R^ undR7 eine niedere Alkylgruppe oderein Halogenatom und der andere Wasserstoff bedeutet und R^ und r6 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel(Π), worin Rl, R^, r3 und R^ obige Bedeutung haben, mit einem Aminomethanol der Formel R N-CH2-CH2-OZ worinR^ undR^obigeBedeutunghabenundZWasserstoff,eine niedere Alkylsulfonylgruppe,eine Aiylsulfonylgruppe oder Sulfogruppe bedeutet, in einer Kondensationsreaktion umgesetzt wird und, falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel bei 0 °C bis 150 °C durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgefiihrt wird, wenn Z in der Verbindung der Formel (ΙΠ) Wasserstoff ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel eine Mischung aus Triphenylphosphin undDiethylazodicarboxylat, eine MischungausTriphenylphosphinundDimethylazodicarboxylat oder eine Mischung aus Sulfuryldiimidazol und Natriumhydrid eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Alkalireagens durchgeführt wird, wenn Z in der Verbindung der Formel (ΠΙ) eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Sulfogruppe ist
- 6. Verfahren nach Anspnich5,dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalireagensein Alkalihydroxid,ein Alkalikarbonat, ein Alkalihydrogenkarbonat oder ein Alkalihydrid eingesetzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung mit einer Säure zu ihrer Überführung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz behandelt wird. -11-
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