PT88300B

PT88300B - Processo para a preparacao de derivados de 1,5-benzotiazepina

Info

Publication number: PT88300B
Application number: PT88300A
Authority: PT
Inventors: Hirozumi Inoue; Tsunehiro Harada; Masaaki Nagasawa
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1987-08-21
Filing date: 1988-08-18
Publication date: 1995-03-31
Also published as: NO883526D0; CA1312077C; GR880100516A; JPS6450872A; ES2007993A6; GR1000452B; FI883116A; KR890003723A; IL87026A0; NO883526L; RU1784041C; IE61169B1; FI93009C; ATA206388A; TW207536B; AT395424B; BG49047A3; FI93009B; PT88300A; NO170541C

Description

Os exemplos de compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem incluir compostos nos quais o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, o símbolo R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior, um dos grupos R^ ou R^ representa um grupo alquilo inferior ou um ãtomo de halogêneo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio e cada um dos símbolos R^e Rg representa um grupo alquilo inferior.

Nos exemplos mencionados atras dos derivados de 1,5-benzotiazepina de fórmula geral (I), o grupo alcoxi inferior, o grupo alquilo inferior e o grupo alcanoilo inferior incluem um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e o grupo alcanoilo com 2 a 6 átomos de carcono, respectivamente. Os exemplos preferidos destes grupos são um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e um grupo alcanoilo com 2 a 5 ãtomos de carbono.

De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser preparado fazendo reagir um composto de fór

-3mula geral

na qual os símbolos , R₂ , Rg e R^ possuem os mesmos si gnificados definidos atras, com um grupo aminoetanol de fõrmula geral:

5\

X

N-CH_o-CH_o-0Z (III) na qual os grupos Rg e Rg possuem os mesmos significados definidos atrás e os símbolo Z representa um átomo de hi_ drogénio, um grupo alquil-sulfonilo inferior, um grupo aril-sulfonilo ou um grupo sulfo, numa reacção de conden sação e , se necessário, convertê-lo num seu sal de acordo com um método convencional.

A reacção de condensação anterior, quando se utiliza o composto inicial de fõrmula geral III na qual Z representa um ãtomo de hidrogénio pode ser realizada de forma apropriada na presença de um agente de desidratação. Podem ser utilizados, de forma apropriada, como agentes de desidratação, por exemplo, uma mistura de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato, uma

mistura de sulfurildi-imidazol e hidreto de sodio. Esta reac ção de condensação pode ser realizada,de preferência, no seio de um dissolvente apropriado (por exemplo clorofórmio, dicloroetano, diclorometano, acetona, dietil-cetona, metil-etil-cetona, acetato de eti lo, acetato de metilo, propionato de etilo, proprionato de me tilo, dimetilformamida, formato de dietilo, dimetilacetamida, N-formilmorfolina, N-acetilmorfilina, dioxano, tetra-hidrofu rano, éter, dimetoxietano, diglima, tolueno,benzeno, xileno, etc.) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C.

Por outro lado, quando no composto de formula geral III o símbolo Z representa um grupo alquilsulfonilo inferior (por exemplo, um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo) um grupo arilsulfonilo (por exemplo um grupo benzenosulfonilo, um grupo tosilo) ou um grupo sulfo a reacção de condensação do composto referido com o composto de formula geral (II) po de ser realizada, de preferência, na presença de um reagente alcalino. Os exemplos de reagentes alcalinos podem incluir hi_ droxidos de metais alcalinos (por exemplo hidroxido de potãs. sio, etc.) carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbona to de potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de potássio, etc.) hidretos de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sodio, etc.) . Es. ta reacção de condensação deve ser realizada, de preferência, no seio de um dissolvente apropriado (por exemplo metil-etilcétona, dietil-cetona, acetona, dimetilsulfóxido, dimetilfor mamida, acetato de etilo, propionato de metilo, propionato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, éter, dimetoxietano, digli ma, tolueno, benzeno, xileno, acetonitrilo, dimetilacetamida, dietilformamida, N-formilmorfolina, Ν,-acetilmorfolina, êrfcc.)

a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C.

composto de formula geral (I) assim obtido pode ser facilmente convertido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se necessário por tratamento com um ácido. Exemplos desses sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem incluir sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodi drato, perclorato, sulfato, de fosfato, etc.; e sais de adição de ácidos orgânicos tais como oxalato, maleato, fumarato, tar tarato, metanossulfonato, etc.

Visto que a reacção da presente invenção, como se men cionou atrãs, pode processar-se sem ser acompanhada de qualquer tipo de racenização, utilizando um composto opticamente act^ vo de fórmula geral (II) como material inicial, pode-se obter o composto de formula geral I sob a forma de um composto opti camente activo.

Os derivados da 1,5-benzotiozepina de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção, possuem uma activida de hipotensora excelente, uma actividade de vasodilatação co ronãria ou cerebral e/ou uma actividade de inibição de agrega ção das plaquetas como se mencionou atrãs e pode ser utiliza da para a terapia e prevenção de doenças do cérebro tais como contracção cerebrovascular, isquêmia cerebral, enfarte cerebral, etc., ou doenças do coração, tais como estenocardia, en farte cardíaco, etc. Também, entre os compostos de fórmula ge ral (I), o composto no qual o símbolo R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ê também útil como um intermediário sintético, /

-6visto que este composto pode ser convertido por acilação num composto de formula geral I na qual Rg representa um grupo a_l canoílo inferior.

composto inicial de formula geral II utilizado na presente invenção pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas patentes de invenção japonesas publicadas N9 : 225174/1984, N? 202871/1985 e N° 122281/1986 ( que correspon de ãs patentes de invenção norte-americanas: N? 456175, N9 4590188 e N? 4665068, respectivamente).

composto de fórmula geral (I) da presente invenção e o composto de fórmula geral (II) incluem também dois tipos de estereoisómeros (isto ê) isõmeros cis e trans) ou quatro tipos de isõmeros õpticos (isto ê, isõmeros (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans, e (-)-trans) e as suas misturas baseadas em ãtomos de carbono assimétricos (2) na molécula.

EXEMPLO 1

A 80 ml de uma solução de 3 g de (+)-cis-2-(4-metoxi fenil)-3-acetoxi-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiozepin-4(5H)-ona e 2,3 g de trifenilfosfina em diclorometano adiciona ram-se 15 ml de uma solução de 779 g de 2-(dimetilamino)-etanol em diclorometano durante 20 minutos e 15 ml de uma so lução de 1,52 g de dietilazodicarboxilato em diclorometano ã temperatura ambiente durante 20 minutos. Agitou-se a mistura durante 20 horas ã temperatura ambiente, seguindo-se uma con densação a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em aceta to de etilo e eliminaram-se as porções insolúveis por filtra

-Ί-ι ção. Extraiu-se o filtrado com ãcido clorídrico a 10 % e al calinizou-se a camada aquosa com carbonato de potássio e extraiu-se com cloroformio. Lavou-se o extracto com ãgua, secou -se e evaporou-se a pressão reduzida. Converteu-se o resíduo em maleato e recristalizou-se no seio de etanol para se obter 3,55 g de maleato de (+)-cis-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-/”2- (dimetilamino)-etil J-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiaze pin-4(5H)-ona. Rendimento: 79,2 %; ponto de fusão=158° a 160°C.

EXEMPLO 2

Apos agitação de uma mistura de 354 mg de 2-(dimetila mino)-etanol e 159 mg de um hidreto de sodio a 60 % em 14 ml de dimetilformamida ã temperatura ambiente durante 20 minutos, adicionou-se ã mistura 737 mg de sulfurildi-imidazol a -40°C, agitando-se em seguida a mistura ã mesma temperatura durante uma hora. Subsequentemente adicionou-se uma solução de 1,0 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-8-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona em 5 ml de sulfoxido de dimetilo a -40°C e, apos aquecimento gradual, agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 20 horas. Apos se ter completado a reacção, adicionou-se metanol e cloroformio. Lavou-se a mistura com ãgua e secou-se, e em seguida eliminou -se o dissolvente e separou-se o resíduo por cromatografia de coluna. Apos eliminação da lactama inicial por elutriação com cloroformio/etanol (20:1), fez-se a eluição do produto oleoso que se converteu em maleato e se recristalizou no seio de etanol para se obter 777 mg de maleato de (+)-cis-2-(4-meto xifenil)-3-acetoxi-5-Z? 2-(dimetilamino)-etil /-8-cloro-2,3-di-8-

-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona..

ponto de fusão = 158° a 160°C.

EXEMPLO 3

Adicionou-se 2,4 g de carbonato de potássio em pó e 1,1 g de cloridrato de metanossulfonato de 2-(dimetilamino)-etilo a uma solução de 1,86 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-ona e submeteu-se a mistura a refluxo com agitação durante 10 ho ras. Após se ter completado a reacção, eliminaram-se os mate riais inorgânicos por filtração, adicionou-se ao resíduo ãci do clorídrico a 10 % e acetato de etilo e extraíu-se com ãci do clorídrico a 10 %. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e depois condensou-se a pressão reduzida. Converteu-se o resí_ duo em cloridrato e recristalizou-se no seio de uma mistura de acetona/etanol para se obter 2,10 g de cloridrato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-Z? 2-(dimetilamino)-etil 7-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona. Rendimento:

86,5 %.

ponto de fusão = 127° a 131°C (com decomposição).

EXEMPLO 4

A 50 ml de uma solução de 3,36 g de (+)-cis-2-(4-meto xifenil)-3-hidroxi-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona em dimetilformamida adicionou-se 1,35 g de hidróxido de potássio mantendo um arrefecimento com gelo e, após agitação â temperatura ambiente, adicionou-se 244 mg de cloridrato de

-9metanossulfonato de 2-(dimetilamino)-etilo, agitando-se a se guir a temperatura ambiente durante 16 horas. Apos se ter com pletado a reacção verteu-se a mistura em ãgua gelada e extraiu -se com uma mistura 1:1 de clorofórmio e etanol. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e depois evaporou-se a pressão re duzida. A recristalização de 3,48 g do resíduo no seio de ace tato de etilo e hexano proporcionou 3,06 g de (+)-cis-2-(4-me toxifenil)-3-hidroxi-5-ó 2-(dimetilamino)-etil /8-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

Rendimento = 75,2 % ponto de fusão = 122° a 124°C.

EXEMPLO 5

A uma solução de 30 ml de acetona, 0,5 ml de ãgua e 1,68 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-8-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona adicionou-se 2,40 g de car bonato de potãssio e 1,09 g de cloridrato de metanossulfonato de 2-(dimetilamino)-etilo, submetendo-se depois a refluxo du rante 20 horas. Após se ter completado a reacção, eliminaram -se os materiais inorgânicos por filtração, adicionou-se ao resíduo ãcido clorídrico a 10 % e acetato de etilo e extraiu -se a camada orgânica com ãcido clorídrico a 10 %. Combinar ram-se as camadas de ãdico clorídrico e alcalinizaram-se com carbonato de potãssio extraindo-se depois com acetato de eti.

lo. Lavou-se o extracto com agua, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. A recristalização do resíduo no seio de uma mistura de

-10acetato de etilo-n-hexano proporcionou 1,40 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-Z 2-dimetilamino)-etil17-8-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

Rendimento: 68,8 % ponto de fusão = 123° a 125°C.

EXEMPLO 6

No exemplo 3, utilizando cloridrato de benzenossulfo nato de 2-(dimetilamino)-etilo em vez de metanossulfonato de

2-(dimetilamino)-etilo obteve-se cloridrato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-Z~ 2-(dimetilamino)-etil _7-8-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

Este produto apresentou as mesmas características fí sicas que o produto do exemplo 3.

EXEMPLO 7

No exemplo 3 utilizando cloridrato de toluenossulfona to de 2-(dimetilamino)-etilo em vez de metanossulfonato de 2-(dimetilamino)-etilo, obteve-se cloridrato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-/’ 2-(dimetilamino)-etil _7-8-cloro2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

Este produto tinha as mesmas características que o produto do exemplo 3.

EXEMPLO 8

No exemplo 3, utilizando sulfato de 2-(dimetilamino)-etilo em vez de cloridrato de metanossulfonato de 2(dimetila

-11amino)-etilo obteve-se a (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-Z. 2- (dimetilamino)-etil_7-8-cloro-2,3-di-hidro-l, 5-benzotia zepin-4(5H)-ona.

Este produto apresentou as mesmas caracteristicas fi. sicas que o exemplo 3.

EXEMPLO 9 a 14

Fazendo o tratamento dos materiais iniciais correspondentes do mesmo modo que nos exemplos 1 a 5, obtiveram-se os seguintes compostos :

(9) 1/4 de hidrato de perclorato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidróxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil 2-9-cloro-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão = 190° a 192°C (10) Mono-hidrato de cloridrato de (+)-cis-2-(4-metoxife nil )-3- acet oxi-5-/*2- (dimetilamino)-etil .7-9-cloro-2 , 3-di-hidro-l, 5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão = 140°-143°C (11) ( +)-cis-2-(4-metil f e nil)-3-hidroxi-5-jr 2-(dimetil amino)-etil J7- 8-metil —2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão = 142° a 143°C (recristalizado no seio de ace tato de etilo).

-12(12) cloridrato de (+)-cis-2-(4-metilfenil)-3- acetoxi-5— Z 2-(dimetilamino)-etil_7-8-me til-2,3-di-hidro-l,5-benzotia zepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão = 184° a 186°C (recristalizado no seio de uma mistura constituída por isopropanol e éter.

Este produto quando recristalizado no seio de uma mistura dissolvente de acetona e isopropanol exibe um ponto de fusão compreendido entre 190° e 192°C.

Fumarato deste produto:

ponto de fusão: 196,5° a 198,5°C (recristalizado no seio de isopropanol).

Maleato deste produto:

ponto de fusão: 173,5°al75°C (recristalizado no seio de eta nol) ·.

Este produto, quando recristalizado no seio de meta nol exibe um ponto de fusão compreendido entre 172,5° e 174°C e, quando recristalizado no seio de ãgua, origina cristais que exibem um ponto de fusão de 191,9°C, possuindo assim as propriedades de polimorfismo de cristais.

Metanossulfonato deste produto:

ponto de fusão: 124° a 128°C (recristalizado no seio de isopropanol).

(13) maleato de (+)-cis-2-(4-metilfenil)-3-acetoxi-5-ZÍ2(dimetilamino)-etilJ7-8-metil-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão : 194° a 197°C (com decomposição) (recris talizado no seio de etanol).

/ oejp⁰ + 83,7° (c = 0,362 , metanol).

-13Oxalato deste produto:

ponto de fusão: 179° a 180°C (recristalizado no seio de etanol).

Z^C7q° + 88,2° (c = 0,288 metanol).

(14) oxalato de (-)-cis-2-(4-metilfenil-3-acetoxi-S-/~2-(dimetilamino)-etil_7-8-metil-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

ponto de fusão: 179,5 a 181°C (decomposto) (recristaliza do no seio de etanol).

ZXV?}⁰ - 83,8°C (c = 0,333 , metanol).

Maleato deste produto:

ponto de fusão: 195° a 197,5°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol) _ 83,6°C (c= 0,50, metanol).

Fumarato deste produto:

ponto de fusão: 210,5° a 212,5°C ( com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).

7^7^° - 91,3° (c = 0,32 3 , metanol).

L-(+)-tartarato deste produto: ponto de fusão: 140° a 143°C (recristalizado no seio de uma mistura dissolvente constituída por etanol e éter.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de derivados de 1,5-benzotiazepina de fórmula geral

- R,

CH-CH-N ^{2 2} \

R.

na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, o símbolo R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior, um dos símbolos R^ e representa um grupo alquilo inferior ou um ãtomo de halogéneo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio e cada um dos símbolos R^ e R^ representa um grupo alquilo inferior,

-15ζ ou de um seu* sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

II na qual R^, R^ , R^ e R^ possuem os significados definidos antes, com um aminoetanol de fórmula geral

R_r

N-CH--CH--OZ / ^{2 2}

III na qual os símbolos R^ e Rg possuem os significados definidos antes e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil-sulfonilo inferior, um grupo aril-sulfonilo ou grupo sulfo, de acordo com uma reacção de condensação e, se necessário, de se converter nos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar a reacção de condensação no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C.

-163, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se realizar a reacção de condensação na presença de um agente de desidratação quando no composto de fórmula geral (III) o símbolo Z representar um átomo de hidrogénio.
4, - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o agente de desidratação constituir uma mistura de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato, uma mistura de trifenilfosfina e dimetilazodicarboxilato ou uma mistura de sulfurildiim_i dazol e hidreto de sódio.
5, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se realizar a reacção de condensação na presença de um reagente alcalino quando no composto de fórmula geral III o símbolo Z representar um grupo alqui1(inferior)-sulfonilo, um grupo aril-sulfonilo ou um grupo sulfo.
6, - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o reagente alcalino ser um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou um hidreto de metal alcalino.
7, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se tratar o composto obtido com um ácido para o converter em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,