JPS61225175A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法Info
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- JPS61225175A JPS61225175A JP6519785A JP6519785A JPS61225175A JP S61225175 A JPS61225175 A JP S61225175A JP 6519785 A JP6519785 A JP 6519785A JP 6519785 A JP6519785 A JP 6519785A JP S61225175 A JPS61225175 A JP S61225175A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
（式中、Ａは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリル基を、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ″はそれぞれ低級アルキル基を示す）で表わされる
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）及びその塩の新
規製造方法に関する。
アリル基を、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ″はそれぞれ低級アルキル基を示す）で表わされる
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）及びその塩の新
規製造方法に関する。
１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）及びその塩は冠
血管拡張作用を有し冠血管拡張剤として有用な化合物で
ある。
血管拡張作用を有し冠血管拡張剤として有用な化合物で
ある。
従来、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）は（式中
、ＡおよびＲ１は前記と同意義である）で示される化合
物（Ｉ）にジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウム
を作用させて、５−位窒素部分におけるナトリウム塩と
した後、これを２−ジメチルアミノエチルクロライドと
反応させることにより製造されてきた（特公昭４６−４
３７８５）。ところが、この方法では収率が約２３％と
低く、工業的に充分満足できるものではない。
、ＡおよびＲ１は前記と同意義である）で示される化合
物（Ｉ）にジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウム
を作用させて、５−位窒素部分におけるナトリウム塩と
した後、これを２−ジメチルアミノエチルクロライドと
反応させることにより製造されてきた（特公昭４６−４
３７８５）。ところが、この方法では収率が約２３％と
低く、工業的に充分満足できるものではない。
そのため、収率のよい工業的方法の開発が望まれ、多く
の研究がなされている。たとえば、化合物（ＩＩＩ）を
非プロトン性溶媒中シリカゲルまたはアルミナ存在下、
アルカリ金属塩とした後、これに２−ジメチルアミノク
ロライドを反応させる方法（特開昭５７−１３６５８１
号）、化合物（Ｉ）を相間移動触媒、塩基の存在下２−
ジメチルアミノエチルクロライドと反応させる方法（特
開昭５８−２９７７９号）、化合物（ＩＩりをアセトン
中水酸化カリウムの存在下、あるいはアセトン、アセ１
−ンー水混液、酢酸低級アルキルエステル、酢酸低級ア
ルキルエステル−水温液中炭酸カリウムの存在下、２−
ジメチルアミノエチルクロライドと反応させる方法（特
開昭５８−９９４７１号）が提案されている。
の研究がなされている。たとえば、化合物（ＩＩＩ）を
非プロトン性溶媒中シリカゲルまたはアルミナ存在下、
アルカリ金属塩とした後、これに２−ジメチルアミノク
ロライドを反応させる方法（特開昭５７−１３６５８１
号）、化合物（Ｉ）を相間移動触媒、塩基の存在下２−
ジメチルアミノエチルクロライドと反応させる方法（特
開昭５８−２９７７９号）、化合物（ＩＩりをアセトン
中水酸化カリウムの存在下、あるいはアセトン、アセ１
−ンー水混液、酢酸低級アルキルエステル、酢酸低級ア
ルキルエステル−水温液中炭酸カリウムの存在下、２−
ジメチルアミノエチルクロライドと反応させる方法（特
開昭５８−９９４７１号）が提案されている。
しかしながら、かかる方法はいずれも塩基性化合物の存
在下ないしは塩基性条件下に実施されるものであり、化
合物（ＩＩＩ）におけるエステル結合が一部加水分解さ
れるという懸念があり、また、収率や、反応時間の点に
おいても必ずしも充分ではなく、工業的でない。
在下ないしは塩基性条件下に実施されるものであり、化
合物（ＩＩＩ）におけるエステル結合が一部加水分解さ
れるという懸念があり、また、収率や、反応時間の点に
おいても必ずしも充分ではなく、工業的でない。
また、化合物（Ｉｌｌ）の製造方法としては、一般式
（式中、Ａ及びＲ１は前記と同意義である）で表わされ
る化合物（ＩＴ）を１−置換−２−ハロピリジウム塩と
第三級アミンとの存在下閉環させる方法が知られている
（特開昭５８−２９７７９号）。ところが、この方法も
収率、反応時間の点で十分とはいえない。
る化合物（ＩＴ）を１−置換−２−ハロピリジウム塩と
第三級アミンとの存在下閉環させる方法が知られている
（特開昭５８−２９７７９号）。ところが、この方法も
収率、反応時間の点で十分とはいえない。
従って、中性の緩和な条件下で反応を進行させ、エステ
ル基の加水分解を伴うことなく、高純度、高収率で１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｔ）を工業的により有利
に製造する方法が待望されている。
ル基の加水分解を伴うことなく、高純度、高収率で１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｔ）を工業的により有利
に製造する方法が待望されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は、中性の条件下でも反応が容易に進行し
、かつ従来にない高純度、高収率で１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体Ｅ体（１）を得る方法を提供することであ
る。
、かつ従来にない高純度、高収率で１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体Ｅ体（１）を得る方法を提供することであ
る。
本発明者らはかかる問題点を解決すべく種々検討を重ね
た結果、■化合物（■）と式 （式中、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ２及びＲ３はそれ
ぞれ低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（ＩＶ）とを反応させることによっ
て、中性の緩和な条件下に、高収率で１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体（１）が得られること、■化合物（ＩＩ
）の閉環反応が、Ｎ、 Ｎ’−ジ置換カルボジイミドま
たはＮ、Ｎ’−ジ置換カルボニルジイミダゾール、ジメ
チルホルムアミド−チオニルクロライドを使用する中性
条件下で極めて容易に進行し、高収率で化合物（ＩＩＴ
）が得られることを見出して本発明を完成した。
た結果、■化合物（■）と式 （式中、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ２及びＲ３はそれ
ぞれ低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（ＩＶ）とを反応させることによっ
て、中性の緩和な条件下に、高収率で１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体（１）が得られること、■化合物（ＩＩ
）の閉環反応が、Ｎ、 Ｎ’−ジ置換カルボジイミドま
たはＮ、Ｎ’−ジ置換カルボニルジイミダゾール、ジメ
チルホルムアミド−チオニルクロライドを使用する中性
条件下で極めて容易に進行し、高収率で化合物（ＩＩＴ
）が得られることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを
反応させることによる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体
（Ｉ）の製造方法である。また、本発明は化合物（Ｕ）
を、ジメチルホルムアミド−チオニルクロライド、Ｎ、
Ｎ’−ジ置換カルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−ジ置換カ
ルボニルジイミダゾールの存在下、閉環反応に付して化
合物（１１［）を得、かくして得られた化合物（ＩＩＩ
）を化合物（ＩＶ）と反応させることによる１、５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体（１）の製造方法である。
反応させることによる１、５−ベンゾチアゼピン誘導体
（Ｉ）の製造方法である。また、本発明は化合物（Ｕ）
を、ジメチルホルムアミド−チオニルクロライド、Ｎ、
Ｎ’−ジ置換カルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−ジ置換カ
ルボニルジイミダゾールの存在下、閉環反応に付して化
合物（１１［）を得、かくして得られた化合物（ＩＩＩ
）を化合物（ＩＶ）と反応させることによる１、５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体（１）の製造方法である。
本明細書において低級とは、一般に炭素数１〜４個のも
のをいう。低級アルキル基としては、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−ブチル等が例示され、低級アルコキシ基としては
、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓ
ｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が例示
され、低級アルキレン基としては、たとえばメチレン、
エチレン、トリメチレン等が例示され、アリル基として
は、フェニルが例示される。
のをいう。低級アルキル基としては、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−ブチル等が例示され、低級アルコキシ基としては
、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓ
ｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が例示
され、低級アルキレン基としては、たとえばメチレン、
エチレン、トリメチレン等が例示され、アリル基として
は、フェニルが例示される。
化合物（Ｉ［Ｉ）と化合物（ＩＶ）との反応は、通常室
温程度〜１２０℃であり、５分〜３０分程度で十分であ
る。
温程度〜１２０℃であり、５分〜３０分程度で十分であ
る。
本反応は、通常中性の脱水剤の存在下に実施される。中
性の脱水剤としては、たとえばトリ置換ホスフィンおよ
び低級ジアルキルアゾジカルポキンレートの組み合わせ
が例示される。ここにトリ置換ホスフィンにおける置換
基としては、好ましくは低級アルキル、低級アルキル等
で置換されていてもよいフェニル、低級アルコキシ等が
例示され、好ましいトリ置換ホスフィンとしては、トリ
ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ
トリールホスフィン等が挙げられる。ジ低級アルキルア
ゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボ
キシレートが例示される。
性の脱水剤としては、たとえばトリ置換ホスフィンおよ
び低級ジアルキルアゾジカルポキンレートの組み合わせ
が例示される。ここにトリ置換ホスフィンにおける置換
基としては、好ましくは低級アルキル、低級アルキル等
で置換されていてもよいフェニル、低級アルコキシ等が
例示され、好ましいトリ置換ホスフィンとしては、トリ
ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ
トリールホスフィン等が挙げられる。ジ低級アルキルア
ゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボ
キシレートが例示される。
上記の中性の脱水剤は、通常化合物（ＩＩＩ）に対して
１〜２倍モル程度使用される。また、トリ置換ホスフィ
ンと低級ジアルキルアゾジカルボキシレートとの割合は
等モルである。
１〜２倍モル程度使用される。また、トリ置換ホスフィ
ンと低級ジアルキルアゾジカルボキシレートとの割合は
等モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、たとえばジオキサン
、テトラヒドロフランなどの存在下に実施される。
、テトラヒドロフランなどの存在下に実施される。
かくして得られた１、５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ
）は自体既知の分離精製方法によって任意の純度のもの
として単離精製することが出来る。
）は自体既知の分離精製方法によって任意の純度のもの
として単離精製することが出来る。
また、化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）の閉環によっ
て製造される。当該閉環反応は自体既知の方法で実施し
てもよいが、好ましくはジメチルホルムアミド−チオニ
ルクロライド、Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミドまたは
Ｎ、Ｎ“−ジ置換カルボニルジイミダゾールあるいはこ
れらの２以上の混合物の存在下に行われる。かかる試薬
の存在下に反応が容易に進行し、化合物（ＩＩＩ）が高
収率で得られることは本発明者によって初めて見出され
たものである。当該試薬を使用する閉環反応においては
、反応促進剤として、４−ジメチルアミノピリジンの触
媒量の存在下に行うことが好ましい。また、反応温度は
Ｑ ’ｃ〜室温程度が好ましく、反応時間は３０分程度
である。
て製造される。当該閉環反応は自体既知の方法で実施し
てもよいが、好ましくはジメチルホルムアミド−チオニ
ルクロライド、Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミドまたは
Ｎ、Ｎ“−ジ置換カルボニルジイミダゾールあるいはこ
れらの２以上の混合物の存在下に行われる。かかる試薬
の存在下に反応が容易に進行し、化合物（ＩＩＩ）が高
収率で得られることは本発明者によって初めて見出され
たものである。当該試薬を使用する閉環反応においては
、反応促進剤として、４−ジメチルアミノピリジンの触
媒量の存在下に行うことが好ましい。また、反応温度は
Ｑ ’ｃ〜室温程度が好ましく、反応時間は３０分程度
である。
また、１，５−ベンゾチアゼピン誘−ｉ体ｕ）は、特に
光学分割しない限りｄｎ体として得られるが、化合物（
ＩＩ）ないしは化合物（ＩＩ）に至る任意の化合物にて
光学分割をして当該化合物の６体またはβ体を得、これ
を用いて所望の光学活性体を得ることができる。また、
６４体の１，５−ヘンゾチアゼビン誘導体（１）を光学
分割することによっても所望の光学活性体を得ることが
できる。
光学分割しない限りｄｎ体として得られるが、化合物（
ＩＩ）ないしは化合物（ＩＩ）に至る任意の化合物にて
光学分割をして当該化合物の６体またはβ体を得、これ
を用いて所望の光学活性体を得ることができる。また、
６４体の１，５−ヘンゾチアゼビン誘導体（１）を光学
分割することによっても所望の光学活性体を得ることが
できる。
本発明の１，５−ヘンヅチアゼピン誘導体（１）、その
光学活性異性体またはジアステレオマーは、所望により
、その塩の形にすることができる。塩としては、薬理学
的に許容される塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が
例示される。
光学活性異性体またはジアステレオマーは、所望により
、その塩の形にすることができる。塩としては、薬理学
的に許容される塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が
例示される。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。
、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、実施例にて使用したカラム用シリカゲルは特に断
らない限りメルク社製のアート（Ａｒｔ ）７７３４を
使用した。
らない限りメルク社製のアート（Ａｒｔ ）７７３４を
使用した。
実施例１
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミンエチル）−シス−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オンの
合成 （１）トリフェニルホスフィンを用いる場合アルゴン気
流下、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−シス−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン［以下、化合物（３）と略す］ ５
００ｍｇ （１，４６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフ
ィン（以下、ｐｈ３ｐと略す） ７６５．９ｍｇ （２
，９２ｍｍｏｌ）をドライジオキサン７．５ｍｌに溶解
。室温下、この溶液に２−ジメチルアミノエタノール〔
以下、化合物（４）と略す３０．２９３ｍ１ （２，９
２ｍｍｏｌ）、次いでジエチルアゾジカルボキシレート
（以下、ＤＥＡＤと略す） ０．４６０ ｍｌ （２，
９２ｍｍｏｌ）のドライジオキサン（１ｍｌ）溶液をそ
れぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混合物から、
溶媒留去後、残渣にエーテル（２５ｍｌ）を加え、不溶
物を吸引濾取。濾液について溶媒留去を行い、得られた
油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム（展
開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９５：５）により
精製を実施する。溶媒留去後、白色固体の２＝（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−シス−２，３−ジヒドロー１，５−
ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オン〔以下、化合物
（１）と略す） ５５２ ｍｇ （収率９１．２％）ヲ
得た。ｍｐ １３５〜１３６℃（イソプロピルエーテル
）ＩＲ（γＴｇ：ｒ、 Ｃ「Ｉ） 。
（２−ジメチルアミンエチル）−シス−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オンの
合成 （１）トリフェニルホスフィンを用いる場合アルゴン気
流下、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−シス−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン［以下、化合物（３）と略す］ ５
００ｍｇ （１，４６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフ
ィン（以下、ｐｈ３ｐと略す） ７６５．９ｍｇ （２
，９２ｍｍｏｌ）をドライジオキサン７．５ｍｌに溶解
。室温下、この溶液に２−ジメチルアミノエタノール〔
以下、化合物（４）と略す３０．２９３ｍ１ （２，９
２ｍｍｏｌ）、次いでジエチルアゾジカルボキシレート
（以下、ＤＥＡＤと略す） ０．４６０ ｍｌ （２，
９２ｍｍｏｌ）のドライジオキサン（１ｍｌ）溶液をそ
れぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混合物から、
溶媒留去後、残渣にエーテル（２５ｍｌ）を加え、不溶
物を吸引濾取。濾液について溶媒留去を行い、得られた
油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム（展
開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９５：５）により
精製を実施する。溶媒留去後、白色固体の２＝（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−シス−２，３−ジヒドロー１，５−
ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オン〔以下、化合物
（１）と略す） ５５２ ｍｇ （収率９１．２％）ヲ
得た。ｍｐ １３５〜１３６℃（イソプロピルエーテル
）ＩＲ（γＴｇ：ｒ、 Ｃ「Ｉ） 。
１７４５、１６Ｂ０．１６１０．１５８０．１５１０Ｈ
’−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ）： １．８８ （Ｓ、 ３１Ｌ −０ＣＯＣ川。）２．２５
（Ｓ、 ６８．−Ｎ（Ｃ其３）２）３．７８ （Ｓ、
３Ｈ，−ＱＣＣ１０４，９８（ｄ、 ＩＨ，−ＣＨ−
Ｃ旦−、Ｊ＝７１（ｚ）５．１５ （ｄ、 ＩＨ，−Ｃ
旦−ＣＩ！−、Ｊ＝７Ｈｚ）６．７５〜７．７５ （ｍ
、 ８８） （２）トリーｎ−ブチルホスフィンを用いる場合アルゴ
ン気流下、化合物（３１２００ｍｇ （０，５８ｍｍｏ
ｌ）をドライジオキサン３ｍｌに溶解。この溶液に室温
下、トリーｎ−ブチルホスフィン０．２８９ｍ１ （１
，１６ｍｍｏｌ） 、化合物（４） ０．１１７ｍ１
（１，１６ｍｍｏｌ） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．
１８３ｍ１ （１，１６ｍｍｏｌ）のドライジオキサン
（０，５ｍ１）溶液を滴下した後、還流下、２時間反応
。反応混合物から、溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム：
メタノール−９５：５）により精製を実施する。溶媒留
去後、白色固体の化合物（１）２０８ ｍｇ （収率８
６％）を得た。
’−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ）： １．８８ （Ｓ、 ３１Ｌ −０ＣＯＣ川。）２．２５
（Ｓ、 ６８．−Ｎ（Ｃ其３）２）３．７８ （Ｓ、
３Ｈ，−ＱＣＣ１０４，９８（ｄ、 ＩＨ，−ＣＨ−
Ｃ旦−、Ｊ＝７１（ｚ）５．１５ （ｄ、 ＩＨ，−Ｃ
旦−ＣＩ！−、Ｊ＝７Ｈｚ）６．７５〜７．７５ （ｍ
、 ８８） （２）トリーｎ−ブチルホスフィンを用いる場合アルゴ
ン気流下、化合物（３１２００ｍｇ （０，５８ｍｍｏ
ｌ）をドライジオキサン３ｍｌに溶解。この溶液に室温
下、トリーｎ−ブチルホスフィン０．２８９ｍ１ （１
，１６ｍｍｏｌ） 、化合物（４） ０．１１７ｍ１
（１，１６ｍｍｏｌ） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．
１８３ｍ１ （１，１６ｍｍｏｌ）のドライジオキサン
（０，５ｍ１）溶液を滴下した後、還流下、２時間反応
。反応混合物から、溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム：
メタノール−９５：５）により精製を実施する。溶媒留
去後、白色固体の化合物（１）２０８ ｍｇ （収率８
６％）を得た。
実施例２
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−シス−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ヘンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オン・塩
酸塩の合成 （１）化合物（１）から化合物（１）・ＨＣ７！を得る
方法化合物ｆｌ） ３００ｍｇ （０，７２ｍｍｏｌ）
をイソプロピルエーテル８０ｍ１に溶解。この溶液に、
室温下、４０％−エタノール−塩酸０．１５ ｍｌを加
え、析出固体を吸引濾取。乾燥後、白色固体の化合物（
１）・ＨＣＩ。
（２−ジメチルアミノエチル）−シス−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ヘンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オン・塩
酸塩の合成 （１）化合物（１）から化合物（１）・ＨＣ７！を得る
方法化合物ｆｌ） ３００ｍｇ （０，７２ｍｍｏｌ）
をイソプロピルエーテル８０ｍ１に溶解。この溶液に、
室温下、４０％−エタノール−塩酸０．１５ ｍｌを加
え、析出固体を吸引濾取。乾燥後、白色固体の化合物（
１）・ＨＣＩ。
２９４．３ｍｇ （収率９０．４％）を得た。ｍｐ １
８７．５〜］−８８，５（エタノール−イソプロピルエ
ーテル）Ｔ Ｒ（ｒ！ｉＨ；、 ｃｍ−’） ：２９
２０、２６００．２４００．１７４０．１６８０．１６
１０Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｆｆ、δ）：１．８７
（Ｓ、 ３）１．−０ＣＯＣＨ３）２．８７ （Ｓ、
６１Ｌ −Ｎ（ＣＨ３） ２）３．８０ （Ｓ、
３１Ｌ −ＱＣＣ１０４，９７（ｄ、 ＬＨ，−
ＣＩ−Ｃｌｌ−、Ｊ＝７Ｈｚ）５．１３ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，−Ｃ１ｌ−ＣＨ−、Ｊ＝７Ｈｚ）６．７０〜７．８
７ （ｍ、９Ｈ） （２）化合物（３）から化合物（１）・ＨＣＡを得る方
法ｆａｌカラム精製を用いる場合 アルゴン気流下、化合物（３） ５００ｍｇ （１，４
６ｍｍｏｌ）とＰｈ５Ｐ ７６５．９ｍｇ （２，９２
ｍｍｏｌ）をドライジオキサン７．５〜］に溶解。この
溶液に室温下、化合物（４１０，２９３ｍ１ （２，９
２ｍｍｏｌ） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．４６ｍ１
（２，９２ｍｍ０１）のドライジオキサン（１〜］）
ｉ４液をそれぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混
合物から、溶媒留去後、残渣にエーテル（２５〜］）を
加え、不溶物を吸引濾取。濾液について、溶媒留去を行
い、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラム（展開溶媒：クロロホルム：メタノール−９５
：５）により精製を実施する。溶媒留去後、残渣（６２
７ｍｇ）にイソプロピルエーテル６０ｍ１とエーテル４
０「ｌを加えて溶解。この溶液に、室温下、４０％−エ
タノール−塩酸０．３０ｍ１を加えた後、析出固体を吸
引濾取。乾燥後、白色固体の化合物ｆｌ） ・ＨＣ７！
５７４．８ｍｇ （収率８７．３％）を得た。
８７．５〜］−８８，５（エタノール−イソプロピルエ
ーテル）Ｔ Ｒ（ｒ！ｉＨ；、 ｃｍ−’） ：２９
２０、２６００．２４００．１７４０．１６８０．１６
１０Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｆｆ、δ）：１．８７
（Ｓ、 ３）１．−０ＣＯＣＨ３）２．８７ （Ｓ、
６１Ｌ −Ｎ（ＣＨ３） ２）３．８０ （Ｓ、
３１Ｌ −ＱＣＣ１０４，９７（ｄ、 ＬＨ，−
ＣＩ−Ｃｌｌ−、Ｊ＝７Ｈｚ）５．１３ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，−Ｃ１ｌ−ＣＨ−、Ｊ＝７Ｈｚ）６．７０〜７．８
７ （ｍ、９Ｈ） （２）化合物（３）から化合物（１）・ＨＣＡを得る方
法ｆａｌカラム精製を用いる場合 アルゴン気流下、化合物（３） ５００ｍｇ （１，４
６ｍｍｏｌ）とＰｈ５Ｐ ７６５．９ｍｇ （２，９２
ｍｍｏｌ）をドライジオキサン７．５〜］に溶解。この
溶液に室温下、化合物（４１０，２９３ｍ１ （２，９
２ｍｍｏｌ） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．４６ｍ１
（２，９２ｍｍ０１）のドライジオキサン（１〜］）
ｉ４液をそれぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混
合物から、溶媒留去後、残渣にエーテル（２５〜］）を
加え、不溶物を吸引濾取。濾液について、溶媒留去を行
い、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラム（展開溶媒：クロロホルム：メタノール−９５
：５）により精製を実施する。溶媒留去後、残渣（６２
７ｍｇ）にイソプロピルエーテル６０ｍ１とエーテル４
０「ｌを加えて溶解。この溶液に、室温下、４０％−エ
タノール−塩酸０．３０ｍ１を加えた後、析出固体を吸
引濾取。乾燥後、白色固体の化合物ｆｌ） ・ＨＣ７！
５７４．８ｍｇ （収率８７．３％）を得た。
ｍｐ １８７．５〜１８８．５℃ （エタノール−イソ
プロピルエーテル） （ｂ）カラム精製を用いない場合 アルゴン気流下、化合物ｆ３１５００ｍｇ （１，４６
ｍｍｏｌ）とＰｔ＋＋Ｐ ７６５．９ｍｇ （２，９２
ｍｍｏｌ）をドライジオキサン８ｍｌに溶解。この溶液
に室温下、化合物（４１０，２９３ｍ１ （２，９２ｍ
ｍｏ＋） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．４６ｍ１ （
２，９２ｍｍｏｌ）のドライジオキサン（１ｍｌ）溶液
をそれぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混合物か
ら溶媒留去後、残渣にエーテル（２５〜］）を加え、不
溶物を吸引濾取。濾液を５％−ＨＣｌで洗浄。水層をエ
ーテルにより洗浄を行い、水冷下、炭酸カリウムにより
、弱アルカリ性（ｐＨ約８）にした後、エーテル抽出。
プロピルエーテル） （ｂ）カラム精製を用いない場合 アルゴン気流下、化合物ｆ３１５００ｍｇ （１，４６
ｍｍｏｌ）とＰｔ＋＋Ｐ ７６５．９ｍｇ （２，９２
ｍｍｏｌ）をドライジオキサン８ｍｌに溶解。この溶液
に室温下、化合物（４１０，２９３ｍ１ （２，９２ｍ
ｍｏ＋） 、次いでＤ Ｅ Ａ Ｄ ０．４６ｍ１ （
２，９２ｍｍｏｌ）のドライジオキサン（１ｍｌ）溶液
をそれぞれ滴下後、還流下、５分間反応。反応混合物か
ら溶媒留去後、残渣にエーテル（２５〜］）を加え、不
溶物を吸引濾取。濾液を５％−ＨＣｌで洗浄。水層をエ
ーテルにより洗浄を行い、水冷下、炭酸カリウムにより
、弱アルカリ性（ｐＨ約８）にした後、エーテル抽出。
水洗後乾燥を行い、溶媒留去。残渣をイソプロピルエー
テル４０ｍ１に溶解。この溶液に、室温下４０％−エタ
ノールー塩酸０．２〜］を加え、析出固体を吸引濾取。
テル４０ｍ１に溶解。この溶液に、室温下４０％−エタ
ノールー塩酸０．２〜］を加え、析出固体を吸引濾取。
乾燥後、淡黄色固体の化合物（１１−ＨＣ１５２６ｍｇ
（粗服率８０％）を得た。
（粗服率８０％）を得た。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−シス
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンの合成 （１１Ｄ ＣＣを用いる方法 ２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェニル）３−（
２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸〔以下、化合
物（２）と略す１５００ｍｇ （１，３８ｍｍｏｌ）と
４−ジメチルアミノピリジン３４．６ｍｇ （０，２８
ｍｍｏｌ）をドライ塩化メチレン７０ｍ１に溶解。この
溶液に、水冷下、ジシクロヘキシカルボジイミド３４２
．５ｍｇ（１，６６ｍｍｏｌ）のドライ塩化メチレン（
２〜］）溶液を滴下し、室温にもどした後３０分間攪拌
。反応混合物から析出固体を吸引濾取。濾液から溶媒留
去する。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ム（展開溶媒：ヘンゼン：酢酸エチル−７：３）により
精製を実施する。溶媒留去後、白色固体の化合物（３）
４３７．７ｍｇ （収率９２．４％）を得た。ｍｐ２
００〜２０１℃ （エタノール） Ｔ Ｒ（ｒ！！Ｂ＋ Ｃｍ−’） ：３２００．
１７５０． １６９０ Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ） ： １．８８ （Ｓ、 ３Ｈ，−０ＣＯＣ旦３）３．７３
（Ｓ、 ３Ｈ，−ＱＣＣ１０５，０８（ｄ、 １１（
、−Ｃ１ｌ−Ｃｌ−、Ｊ＝７．５１１２）５．３０ （
ｄ、 ＬＨ，−ＣＨ−１１４＋−、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
６．６３〜７．７３ （ｍ、 ８Ｈ）８．６７ （
ｂｒｓ、、 ＬＨ，−ＣＯＮ川）（２）チオニルクロ
ライド−ジメチルホルムアミドを用いる方法 ドライベンゼン１ｍｌに、ドライＮ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド０．１６１ｍ１ （２，０７ｍ１） 、次い
でチオニルクロライド０．１５１ｍ１ （２，０７１０
１）を室温下情下し、同条件下、１０分間攪拌。２層に
分離した反応混合物の下層を取り、水冷下、化合物＋２
１５００ｍｇ （１，３８ｍｍｏｌ）のドライ塩化メチ
レン（５０ｍｌ）溶液に滴下後１０分間攪拌。同条件下
、トリエチルアミン０．５７７ｍ１ （４，１４ｍｍｏ
ｌ）のドライ塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下した後
、室温にもどし、１０分間反応。反応混合物を飽和食塩
水で洗浄後、乾燥。溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、シリカゲルカラム（展開溶媒：ベンゼン：酢酸
エチル−７：３）により精製を実施する。溶媒留去後、
白色固体の化合物（３） ３３１ｍｇ （収率７０％）
を得た。
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンの合成 （１１Ｄ ＣＣを用いる方法 ２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェニル）３−（
２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸〔以下、化合
物（２）と略す１５００ｍｇ （１，３８ｍｍｏｌ）と
４−ジメチルアミノピリジン３４．６ｍｇ （０，２８
ｍｍｏｌ）をドライ塩化メチレン７０ｍ１に溶解。この
溶液に、水冷下、ジシクロヘキシカルボジイミド３４２
．５ｍｇ（１，６６ｍｍｏｌ）のドライ塩化メチレン（
２〜］）溶液を滴下し、室温にもどした後３０分間攪拌
。反応混合物から析出固体を吸引濾取。濾液から溶媒留
去する。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ム（展開溶媒：ヘンゼン：酢酸エチル−７：３）により
精製を実施する。溶媒留去後、白色固体の化合物（３）
４３７．７ｍｇ （収率９２．４％）を得た。ｍｐ２
００〜２０１℃ （エタノール） Ｔ Ｒ（ｒ！！Ｂ＋ Ｃｍ−’） ：３２００．
１７５０． １６９０ Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ） ： １．８８ （Ｓ、 ３Ｈ，−０ＣＯＣ旦３）３．７３
（Ｓ、 ３Ｈ，−ＱＣＣ１０５，０８（ｄ、 １１（
、−Ｃ１ｌ−Ｃｌ−、Ｊ＝７．５１１２）５．３０ （
ｄ、 ＬＨ，−ＣＨ−１１４＋−、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
６．６３〜７．７３ （ｍ、 ８Ｈ）８．６７ （
ｂｒｓ、、 ＬＨ，−ＣＯＮ川）（２）チオニルクロ
ライド−ジメチルホルムアミドを用いる方法 ドライベンゼン１ｍｌに、ドライＮ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド０．１６１ｍ１ （２，０７ｍ１） 、次い
でチオニルクロライド０．１５１ｍ１ （２，０７１０
１）を室温下情下し、同条件下、１０分間攪拌。２層に
分離した反応混合物の下層を取り、水冷下、化合物＋２
１５００ｍｇ （１，３８ｍｍｏｌ）のドライ塩化メチ
レン（５０ｍｌ）溶液に滴下後１０分間攪拌。同条件下
、トリエチルアミン０．５７７ｍ１ （４，１４ｍｍｏ
ｌ）のドライ塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下した後
、室温にもどし、１０分間反応。反応混合物を飽和食塩
水で洗浄後、乾燥。溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、シリカゲルカラム（展開溶媒：ベンゼン：酢酸
エチル−７：３）により精製を実施する。溶媒留去後、
白色固体の化合物（３） ３３１ｍｇ （収率７０％）
を得た。
参考例１
２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸の合成 ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸１、０ ｇ
（２，８６ｍｍｏ＋）をドライピリジン６ｍｌに溶
解。
（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸の合成 ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸１、０ ｇ
（２，８６ｍｍｏ＋）をドライピリジン６ｍｌに溶
解。
この溶液に、水冷下、無水酢酸０．３５２ｍ１ （３，
７２ｍｍ０１）を滴下し、０°Ｃにて３分間反応。反応
液を室温下、ＩＮ−塩酸６０ｍ１に徐々に滴下し、次い
で濃塩酸を加え、ｐＨ約２とした。析出固体を吸引濾取
し、水洗後乾燥。黄色固体の２−アセトキシ−３−（４
−メトキシフェニル’）−３−（２−ニトロフェニルチ
オ）−プロピオン酸〔以下、化合物（６）と略す） １
．０８ｇ （粗収率９６％）を得た。この固体をメタ
ノール−水から再結晶を行い、黄色結晶の化合物（６１
８４２ｍｇ （収率７５％）を得た。次に、化合物（６
１１，Ｏｇ （２，５６ｍｍｏｌ）をとり、ドライメタ
ノール３０ｍ１に溶解。この溶液に、パラジウム−炭素
（１０％） ５００ｍｇを加え、室温で水素添加。５時
間後、吸引濾過、ドライ塩化メチレン洗浄、濾液から溶
媒留去。乾燥後、淡かっ色泡状結晶の化合物（２１７９
２ｍｇ （収率８５％）を得た。
７２ｍｍ０１）を滴下し、０°Ｃにて３分間反応。反応
液を室温下、ＩＮ−塩酸６０ｍ１に徐々に滴下し、次い
で濃塩酸を加え、ｐＨ約２とした。析出固体を吸引濾取
し、水洗後乾燥。黄色固体の２−アセトキシ−３−（４
−メトキシフェニル’）−３−（２−ニトロフェニルチ
オ）−プロピオン酸〔以下、化合物（６）と略す） １
．０８ｇ （粗収率９６％）を得た。この固体をメタ
ノール−水から再結晶を行い、黄色結晶の化合物（６１
８４２ｍｇ （収率７５％）を得た。次に、化合物（６
１１，Ｏｇ （２，５６ｍｍｏｌ）をとり、ドライメタ
ノール３０ｍ１に溶解。この溶液に、パラジウム−炭素
（１０％） ５００ｍｇを加え、室温で水素添加。５時
間後、吸引濾過、ドライ塩化メチレン洗浄、濾液から溶
媒留去。乾燥後、淡かっ色泡状結晶の化合物（２１７９
２ｍｇ （収率８５％）を得た。
ｒＲ（γＷＨＣ，ｃｌｌｌ−１） 。
３４５０、３３５０．３１００−２２５０．１７４０．
１６１０Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤｆｌｉ、δ）： ２．１ （Ｓ、 ３８．−０ＣＯＣ旦、）３．７ （Ｓ
、 ３８．−ＱＣＣ１０ ４，５５（ｄ、 ＩＨ，−ＣＩ−ＣＨ−、Ｊ＝４Ｈ２）
５．４ （ｄ、 ＬＨ，−ＣＨ−Ｃｌ−、Ｊ＝４Ｈｚ）
６．１〜７．４ （ｍ、 １１８） 〔発明の効果〕 本発明により提供される、化合物（ＩＩ）の閉環反応と
得られた化合物（ＩＩＩ）のアルキル化反応を経て目的
物（Ｉ）を得る新規な方法による一連の工程は、従来に
は知られていなかった中性条件で行うことができ、目的
物を高収率で与えることを特徴とする反応であり、工業
的にも非常に有効な方法である。
１６１０Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤｆｌｉ、δ）： ２．１ （Ｓ、 ３８．−０ＣＯＣ旦、）３．７ （Ｓ
、 ３８．−ＱＣＣ１０ ４，５５（ｄ、 ＩＨ，−ＣＩ−ＣＨ−、Ｊ＝４Ｈ２）
５．４ （ｄ、 ＬＨ，−ＣＨ−Ｃｌ−、Ｊ＝４Ｈｚ）
６．１〜７．４ （ｍ、 １１８） 〔発明の効果〕 本発明により提供される、化合物（ＩＩ）の閉環反応と
得られた化合物（ＩＩＩ）のアルキル化反応を経て目的
物（Ｉ）を得る新規な方法による一連の工程は、従来に
は知られていなかった中性条件で行うことができ、目的
物を高収率で与えることを特徴とする反応であり、工業
的にも非常に有効な方法である。
Claims (6)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリル基を、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す）で表わさ
れる化合物（III）と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ＾２およびＲ＾３
はそれぞれ低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（IV）とを反応させることを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意
義である） で表わされる１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその
塩の製造方法。 - （２）中性の脱水剤の存在下に反応を行うことを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載の１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその塩の製造方法。 - （３）中性の脱水剤がトリ置換ホスフィンおよびジ低級
アルキルアゾジカルボキシレートの組み合わせである特
許請求の範囲第（２）項記載の１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体及びその塩の製造方法。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリル基を、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す）で表わさ
れる化合物（II）を閉環反応に付して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＡおよびＲ＾１は前記と同意義である）で表わ
される化合物を得、かくして得られた化合物（III）を
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘは低級アルキレン基を、Ｒ＾２およびＲ＾３
はそれぞれ低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（IV）と反応させることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と
同意義である） で表わされる１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその
塩の製造方法。 - （５）化合物（II）の閉環反応を、ジメチルホルムアミ
ド−チオニルクロライド、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイ
ミドまたはＮ，Ｎ′−ジ置換カルボニルジイミダゾール
あるいはこれらの２以上の混合物の存在下に行うことを
特徴とする特許請求の範囲第（４）項記載の１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体及びその塩の製造方法。 - （６）化合物（III）と化合物（IV）との反応を中性の
脱水剤の存在下に行うことを特徴とする特許請求の範囲
第（４）項または第（５）項記載の１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体及びその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6519785A JPS61225175A (ja) | 1985-03-28 | 1985-03-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6519785A JPS61225175A (ja) | 1985-03-28 | 1985-03-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61225175A true JPS61225175A (ja) | 1986-10-06 |
Family
ID=13279949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519785A Pending JPS61225175A (ja) | 1985-03-28 | 1985-03-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61225175A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
-
1985
- 1985-03-28 JP JP6519785A patent/JPS61225175A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
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