JPS61103877A - ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた医薬化合物の合成中間体として有用な新
規８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びそ
の製法に関する。

（従来技術） 米国特許第３．５６２．２５７号にば２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又にアセトキシ）−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が開
示されている。

（発明の目的］ 不発明は、既知化合物と比較してもより優れた降圧作用
及び／又は脳・冠血管拡張作用ｆ有する化合物の合成中
間体として有用な新規８−クロロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体及びその製法を提供しようとするものであ
る。

（発明の構成及び効果１ 本発明の新規８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体は次の一般式（ＩＪで示される。

（但し　Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基を表わす。〕不
発明の化合物としては、一般式（Ｉ）に２いて、例えば
Ｒ１及びＲ２がそ几ぞれメチ／’／基、エチル基、グロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基の如き炭素数】〜５の低
級アルキ）Ｖ基である化合物が挙げられる。これらのう
ち、好ましい化合物としては。

一般式（Ｉ）にかいて　Ｒ１及びＲ２がそれぞれ炭素数
１〜３のアルキ／Ｌ／基である化合物が挙げられる。

より好ましい化合物としては、一般式（ｒ）において　
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基又はエチル基である化
合物が挙げられる。さらにより好ましい化合物としては
、一般式ＣＩ）において　Ｒ１がメチル基であり　Ｒ２
がメチル基又はエチｌし基である化合物が挙げられる。

またと９わけ好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）に
２いて　Ｒ１及び♂がメチル基である化合物が挙げられ
る。

不発明の化合物ＣＩ）は分子内に２　ｉｔ！ｉｌの不斉
炭素原子？有する之め、２種の立体異性体（すｉわち。

シス及びトランス異性体ンもしくは４種の光学異性体（
すなわち、（＋）−シス、（−〕−シス、（＋）−トラ
ンス及び（−λ−トランス異性体ンが存在するが、不発
明においてはこれら異性体もしくはそＪれらの混合物を
も包含するものである。

不発明によれば、化合物（１）は式 で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその塩と一
般式 （但し、Ｘはハロゲン原子　Ｒ１及び妃は前記と同一意
味を有する。〕 で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させ、に
と（・てより製することができる。

化合物（ｎ）もしくはその塩と化合物（ｌ［［）もしく
ぼその塩との鴫イイ合反応は適当な溶媒中実施すること
ができる。化合物（ＩＩ）の塩としては１例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金１．ｇ　塩が好適
に挙げらｉｔ、る。化合物（ＩＩ）を遊点の形で使用す
る場合、当該縮合反応はアルカリ試薬の存在下に実施す
るのが好ましい。アルカリ試薬とじてに。

伊１えば水酸化アルカリ金４（例えば、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウムフ、炭酸アｌレカリ金属（例えば、
炭酸カリ・クム、炭ｇナトリウムフ、水素化アＶカリ金
属（例えば、水素化ナトリウム）などが挙げられる。化
合物（Ｉ［［）の塩としては、伊えば塩酸塩、臭化水素
酸塩などの暇寸加塩が好適に挙げられる。溶媒としてハ
、伊えばアセトン、酢酸エチＡ／、ジメチＩレホμムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどを用いるのが好ましい。本反応）１０℃〜１００
℃、とくに２０℃〜７０℃で実施す・るのが好ましい。

本発明の原料化合物ＣＩ［）はペンゾチアゼピス骨格の
２及び３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異
性体（即ち、（＋］−シス、（−］−シシス（十ンート
ランス及び（−）−）ランス異性体フカ存在するが、上
記の反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物（ＩＩ）の光学活性体？用いれば１本発
明の化合物（Ｉ）　ｋ光学活性体として容易に取得する
ことができる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）　Ｈ新規化合物であり。

ｖｌえば下記反応式に従って製することができる。

（但し、上２式中　Ｒ３は低級アルキル基金表わ゛ら）
すなわち、化合物（ＩＩ）は、＋１１２−ニトロ−５−
クロロチオフェノ−Ｉｖ（ＩＶ）！＝３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリジッド酸エステ／Ｉ／（ｖＪとを反応
させてプロピオン酸エステル化会物（ＶＩ）とし、ｔｊ
ｌ該化合！）２７１（ＶＤｔｌ−加水分解シテ化合物（
ＶＤ　、！：　ｌ、　、　＜１該化合吻（■）を還元し
て化合物（１■）とし６次いで＋■１該化合物（■）を
分子内閉環させることにより製することができる。

上記の如くして碍らする４−発明化合物ＣＩ）は優れた
降圧作用及び／又は脳・冠面・３拡張作用を有するベン
ゾチアゼピン誘導体の合成中間体として有用な化合物で
あり、＠えば化合物ＣＩ）を一般式％式％ （但し　Ｈ４は低；及アルキＭ基を表わす。）で示され
る化合物もしくはその反応性誘導体と妬合させて得られ
る一般式 （但し　Ｒ１、Ｂ２及びＲ４；を前記と同一意味を有す
る。］で示さする８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体に米国特許井３，５６２，２５７号に記載の対
応する７−クロα−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体に
較べてより強力かつ持続性のある降圧作用及び／又Ｘ２
脳・冠血管拡張作用を有”する。

ナ）、不讐ａに２いて、′ヌＶオ”　とぼプロ　　　ｆ
ピオン３にの２位と；３位にｄ２丈しているとドロキシ
　　　　□基と２−アミノ−５−クロロフエニ／Ｌ／ｆ
オ（又ハ２−ニトロー５−クロロフェニルチオ）ムとが
スレオ型配置全亘する（即ち、フィッシャー投影図にお
いて前記２つの基が反応側に位置している）ことを意味
する。

実施例　１ （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ／Ｌ’　）　
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．８２゜
２−（ジメチルアミノ）エチＭクロリド・塩酸塩３．０
２Ｆ、炭酸カリウム６．１１及びアセトン１５０−の混
合物を２０時間加熱還流する。反応終了後、不溶物をろ
別しエタノールで洗浄する。ろ液と洗浄液を合せ、該溶
液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査を酢酸エチ
ルに溶解し、該溶液を水洗、乾燥後ｌ８媒を留去すり。

残査を酢酸エチｌしとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶
することにより、（＋）−シス−２−〔４−メトキシフ
ェニルＪ−３−ヒドロキシ−５−（：２−（ジメチルア
ミノ）エチルシー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１゜
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン７．１３２を
無色針状晶とＬ７て得る。

Ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃　（分解） 〔０式　＋１４４．６°　（（：＝０．８５．メタノ−
ｌし〕不易のシュウ酸塩： Ｍ、ｐ、　　２０１〜２０３℃　（分解）（クロロホＭ
ム、エタノール及びエーテμの混液から再結晶） （ｙ）’　　＋７８．４°　（Ｃ＝０．７４．ジメｆ　
／Ｌ／　ホＶムアミド） 実施例　２〜７ 上記実施例１に準拠して下記第１表記載の化合物ＣＩ）
を得る。

〔原料化合物（ＩＩ）の１１製〕 （１）２−ニトロ−５−クロロチオフェノ−Ａ／１９．
７５り及び（±）−トランス−３−（４−メトキＶ７：
：＝ｌＶ）／７’リシド酸メチルエステ／ｌ／２７．６
５’をトルエン２００ｆｎｌにけん澗し、該けん濁液に
酢酸亜鉛・２水和物５００■を加える。混合物を室温で
３時間かく拌後減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残有
にイソプロピルエーテＡ／ヲ加え、析出晶をろ取する。

結晶を水及びイソプロピｐエーテ＃テ洗浄後、ベンゼン
とイソプロピルニーテルトの混液から再結晶することに
エリ、（±）−スレオ−３−（２−ニトロ−５−クロロ
フェニルチオ）−２−ヒドロキン−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステ／Ｌ／２７−６６
Ｆ’に針状晶として得る。

Ｍ、ｐ、１４１〜１４３℃ −クロロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メ）キシフエニ／Ｌ／）プロピオン酸メチルエステ／Ｌ
／２２．０ｙ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１２〇−
及びメタノール４００ｒｎｌの混合物を室温で５時間か
く拌する。反応混合物の液性’ｒ！塩酸で＾ν性とし、
析出晶をろ取する。結晶を水洗、乾燥後シタノーＩｖか
ら再結晶することにより、Ｃ＋）−スレオ−３−（２−
二トロー５−クロロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニＩＶ　）プロピオン０１７：
＋９ｙ２板状晶として得る。

Ｍ、ｐ、１７９〜１８２℃ （２−ｂｌ　　（＋）−スレオ−３−（２−ニトロ−５
−クロロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニＩし）プロピオン＆！２８．０４！Ｆ全
メタノ−／Ｌ’１ｌＯ−に溶解し、該溶液にＬ−リジン
・塩酸塩３，８５グを加える。混合物ｖｃＩＮ水ｎ化カ
リウムーメタノール溶液２１ｍ１ｋ水冷下に加え、混合
物を室温で放ａ丁石。析出晶をろ取する（母液を母液（
Ｉ）と称するン。結晶をジメチルホルムアミドと水との
混液から再結晶（母液を母液（ＩＩ）と称する）するこ
とにより、（＋）−ヌレオー３−（２−ニトロ−５−ク
ロロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸・Ｌ−リジン塩４．２９１
を得る。

醒、ｐ、　　２４４−２４６℃　（分解）上Ｃで得られ
た塩４．２９５’ｖｉ−水にけん澗し、咳けん濁液の液
性を希塩酸で酸性とする。混合物をクロロホルムで抽比
する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残有をイソプロパノ−μから再結晶することにより、（
＋ツースレオ−３−（２−ニトロ−５−１０ロフエニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニ／
Ｌ’　Ｊ　７”ロピオン酸・イソ７°ロバノール付加物
３．３６５’ｅ得る。

Ｍ、ｐ、　　９３〜９７℃ 〔α）”Ｄ　＋１３８．７°　（Ｃ＝０．６２３．クロ
ロホルム　） 上記で得た母液（Ｉ）及びＣ■）を合せ、該溶液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。析出晶全ろ取し、エタノ
−μと水との・ｄｉ（１：１）Ｍ、ら再結晶することに
より、（−］−］スレオー３−２−二トロー５−クロロ
フェニルチオ）−２−ヒドロキシー　３−　（４−メト
キシフエニ！し〕プロピオン酸・Ｌ−リジン塩３．６１
９を潟Ｏ０ Ｍ、ｐ、２２９〜２３１℃　〔分解〕 上記で得られた３３．６１２？・ｉ＃４＃′を用いて遊
離暇とし、ｒツブロバノーｙから：Ｅ４店品することに
より、（−）−スレオー：（−（２−ニトロ−５−クロ
ロクエニルチオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフエニ７し）プロピオン酸・イソグロパノー７し付加
物２．８０２をＩ尋も。

：遥Ｐ、９？〜９７℃ ［Ｊ）％’　−１２０，２°　１ｃ＝０．３２３．クロ
ロホ７レムノ （３−ａｌ　　（±）−スンオー３−（２−ニトロ−５
−クロロフェニル壬オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニｌし〕プロピオンＭ　３５０　ｒＮｉを
ニゲノー／ｌ１５−及び酢訝５−との混液に溶解し、咳
溶液、（１０％パラジウム−炭素４０〜を加える。混合
効を水準ガス気流中室温虜圧下に６時聞振とうする。反
応終了後、不溶物でろ刑し、ろ１ｆｆｌを減圧下１；濃
藁して溶媒を留去すゐ。残有をジメチルホｉレム゛１ミ
ドとエタノールとのｌ昆液から再結晶することにより、
（±〕−スレオー３−（２−アミノ−５−クロロフェニ
ルナオ）−２−ヒトセキシー３−　（４−メトヤシフエ
ニｌし〕プロピオン′汲２６９　’＝１９　ｆ尋７ｂ０ ｖ、ｐ−１８９−１９１℃　（分解］ （３−ｂ）　　（＋）−−スレオ−３−（２−ニトロ−
５−クロロフェニルチオクー２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン６２３６２■を上記（
３−ａ）と同様に処理する。得ら几る徂製吻をメクノー
ルから再結晶することにより　、　（＋Ｊ−ヌレオー３
−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフエニｌし）プロピオン酸
３０１”Ｓ”ｉ得る。

Ｌｐ、１７３〜１７５℃（分解） 〔α〕♂＋３２５．０°　（Ｃ＝０゜７３．ＩＮ水酸化
ナトリウムノ ！ （３−１（−フースＶオー３−（２−ニトロ−５′−ク
ロロフェニルチオ）−２−ヒトｏ％Ｖ−３−（４−メト
キンフエニＩＶ）プロピオンｇ２３５（１″／９金上記
（→−ａ）と同４羨；Ｃ処理する。１辱られる粗製物上
メタノ−・レフク）ら再結晶することｉＣヨｔ）　、　
（−）　−スＶ：＋−３−Ｃ２−アミノー５−クロロフ
ェニルチオ）−２−ヒト・スキシー３−（４−メトキゾ
フ工二ルンブロビオンＭ２６０ηｋ　ｒ％　６　。

ｉＪ、ｐ、１７２〜１７４”Ｃ（分解）〔α）％−３２
３，４°　（Ｃ＝０．９３．ＩＮＮ水化化ナトリウム （４−ａ）　　（±］−スレオー２−ヒドロキシー３−
（２−アミノ−５−クロロフエニＭチオ）−３−（４−
メトキシフエニＩｖ）プロピオン（９）２　ｙ及ヒキン
レン１５０．−の混合物を脱水装置で水を除去しながら
２５時１５加：Ａ還流する。冷麦、析出晶゛とろ取し、
ジメナ／Ｌ／１りｌレムアミドがら再、名品ｔ　；ｂこ
とにヨり、（±）−ンスー２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキン−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ＨＪ−オン１，６７
ケ得る。

！シ、ｐ、２３０〜２：３２℃ ＜４−ｂ）　　Ｃ＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−；３
−（２−アミノ−５−りａロフエニｌレチナ少−１３−
（４−メトキシフェニル］デロヒオン酸１０５’及びキ
ンレン６００　ｎｌｌの混合物全２０時間加熱還流する
。冷浸、′ｆｒ出晶七ろ改することにより、（＋）−ン
スー２−（４−メトキシフエニ、’Ｌ’　）　−３−ヒ
ドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｆ！　）−オン６−９　Ｐ　’
ｒ　ｉ辱る。

％１．ｐ、２：（６〜２３９℃（分解）〔０式　＋９２
．１°　（Ｃ＝１．０２．ジメチＩレホｌレム１ミド） （４−Ｃ）（−１−スレオ−２−ヒドロキシー：う−（
２−アミノ−５−クロロフＬ：Ｓ／Ｌ／ナオ）　−３−
（４−メトキンフェニル）プロピオン履９ノ及ヒキンレ
ン５００　ｙｊの混合物を上記（４−ｂＪと同様に処理
すること（てよジ、（−〕−〕シスー２−４−メトキシ
フエニＡ／）−３−ヒドロキン−８−りＪ：ｒ、ロー２
，３−ジヒドブー１．５−ペングチアゼピン−４（５［
）−オン６．５７金得る。

Ｍ、ｐ、２３５〜２：（７’Ｃ（分解）〔α〕唱　−９
２，０°　（Ｃ＝１．０６．ジメチルホルムアミド 参考凋１ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロ゛Ｘーンー５−Ｃ２−ｔ　ジメｐＩＶアミツノエチ
ル〕−８−クロロ−２．３−ジヒドロ−１．５−ベンゾ
チアゼピン−４Ｃ５Ｆ１）−オンｏ−　４　９　＋無水
酢０６５−及びピリジン０．　７−の混合物？１１０℃
で３時聞かく拌する。反応終了後．反応混合物を減圧下
にＺａ縮して溶媒を留去する。残有を塩−塩とし．アセ
トンとエフノールとの混液刀１ら再請晶すること′Ｃよ
り．（＋）−ンヌー２−（４−メトキシフェニル゛ノー
３ーアセトキン−５−　（２　−　（ジメチ・°レマミ
ノ）、−、チル〕ー８ークロロー２．３ージヒドロ−１
．５−ベンゾチアゼピン−４　ＬＳＩ　Ｊ−オン・項靜
塩・１／２水相物４．７１を得る。

Ｍ．ｐ．１２７〜１３１“Ｃ　（分解）（Ｑｌ，ｌ　”
　　＋　　９　　２．　　２°　　　ＣＧ＝Ｃ１．７９
６．　　エ　タ　）　ー　ル　Ｊ不易のマレイン藪塩： 針状晶（エフノールから再結晶） Ｍ，ｏ，１５８　　〜　１　６　０　℃〔０式　＋７５
．４°　（Ｃ＝１．０．メ．タノー／Ｉ／）参考例　２
〜５ 上記参考例ＩＶｃ準拠して下記第２表記載の化合物を得
る。

実験例　１ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：：３０ＴＮｉ
／に９）を１夜壱食させた自然発症高面圧ラント（ＳＦ
ＴＲ）（１群＝３匹）に経口投与し之。ラットの収縮期
血圧をプレチスモグラフ法（ザ・ジャーナル・オプ・ラ
ボラトリ−・アンド・クリ二カｌし・メデイシン．．第
７８巻．第９５７頁（１９７１年３）Ｉｃより測定した
。検体の降圧作用は投与後１時間目及び４時間目に求め
．下記指標に基いて判定した。

（−Ｊ：１０朋曳未満の血圧低下 （　＋　）　：　１　０ｍｍＨｇ以上２０項Ｈｇ未ｌ萬
の血圧低下（刊畳二２０咽虎以上４０眉Ｈｇ未満の血圧
低ド（−）−＋−＋）　：　４　０眉Ｈｇ以上６０訓Ｈ
ｇ未満の血圧低下（什什）二６０フ詔以上の血圧低下 その結果は下記第３表の曲りである。

＠３表 実験例　２ （脳血管拡張作用） 雄性式（本市：１０〜２０ゆ）乞ベンドパ！レビタール
・す）　ＩＪウム塩（静脈内投与、投与量：３脈内に注
射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用曲線から算出
したババベリンに対する効力比として求めた。その結果
は下記第４表の通りである。

第４表 実験例　３ （冠面管拡張作用） 七ルモ・１ト（体重：約２８０））摘出心臓の冠血流母
に対する効果全ヲンゲンド！レフ法を用いて調べた。摘
出各様？線維素を除去したウサギ血液２％を含むロック
リンガ−溶液（Ｉ￥２素９５％と二〇化災素５％からな
る混合ガスで飽和）で潅流しｊｙ−０湛流圧は４０ｃｍ
水柱に保った。検体は５％グルコーヌ・溶液に溶解し、
心臓当り０．１４の容遣で潅流液に注入した。流出海流
液全点滴計数器に用いて測定し、冠血流はとした。

検体の冠面管拡張作用は下記指標に基いて判定した。

（±）二冠１［ｎ流看の増加が投与は１００μり／心臓
で０．５ｉ／分未満 （＋）：冠ＴＩＩＩ流量の増加が投与量１００μグ／心
ル１で０．５ｍ／／分思上 Ｃ＋＋−）：冠皿流虚の増加が投与量３０μノ／心宛で
０．５Ｊ／分以上 （ト１、＋）二冠血流士の増加が投与量ｌＯμグ／心哄
以下でＱ、５ｉ／分以上 その紡混Ｇ′ｊ：下肥笥５表の■１りである。

第　５　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基を表わす。 ）で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
   導体もしくはその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその塩と一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、Ｘはハロ
   ゲン原子を表わす。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させ、要
   すれば生成物をその塩に変換することを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同一意味を有する。 ）で示される８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
   導体もしくはその塩の製法。