JPS62174019A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血小板凝集抑制剤に関する。

（従来技術） 血栓形成の主要原因は、血液成分、とりわけ血小板、血
液凝固因子等と血管壁との相互作用であるとされており
、血栓形成を抑制する目的で、従来アスピリン等が血小
板凝集抑制剤として用いられてきている。

（発明の目的、構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を有
効成分としてなる血小板凝集抑制剤に関する。

ｌ） （但し　ｎ＋は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基　Ｒ３は低級アルキル基を表し　Ｒ２及びＲ４は Ａ）　　Ｒ’が低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
ある場合は　Ｒ２が水素原子又は低級アルカノイル基、
Ｒ４が低級アルキル基、低級アルコキシ基。

フッ素原子又は水酸基であり。

Ｂ）　　Ｒ’が水酸基である場合は　Ｒ２が水素原子。

Ｒ４が低級アルキル基、フッ素原子又は水酸基であるこ
とを表す。） 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に
許容しろる酸付加塩は優れた血小板凝集抑制作用を有し
、従って同化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤は
、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血、心筋梗塞、冠動脈
血栓症、肺動脈血栓症、血栓脈管炎などの血栓症、塞栓
症等の疾患に対する治療、緩和及び予防に用いることが
できる。

更に９本発明の有効成分である化合物（’Ｔ）は毒性も
低く２例えば、　（±）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−メチル−２゜３−ジヒドロ−１，５
−へ二／ソ゛チアゼピン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩は
、３００■／ｋｇでラットに投与しても死亡例を認めな
かった。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離塩基として
も、またその薬理的に許容しうる酸付加塩としても使用
することができる。薬理的に許容しろる酸付加塩として
は２例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、フ
マル酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加
塩などが挙げられる。これら塩は１例えば、化合物（１
）を酸で処理することにより容易に取得することができ
る。

化合物（１）又はその薬理的に許容しろる酸付加塩を有
効成分とする血小板凝集抑制剤は経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口又は非経口投与に適した医
薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することもでき
る。このような賦形剤としては９例えばデン粉、ラクト
ース、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン
プン。

アラビアゴム、ステアリン酸、その他ａｔの医薬賦形剤
を好適に使用することができる。医薬製剤は錠剤、カプ
セル°゛、マイクロカプセル剤、座剤の如き固形剤であ
ってもよく、また溶液、乳液の如き液剤であってもよい
。更に、非経口的に投与する場合、この医薬製剤は注射
剤として使用することもできる。

本発明の血小板凝集抑制剤の投与量は、投与方法；患者
の年齢９体重、状態及び疾患の種類にもよるが、その有
効成分である化合物（１）又はその薬理的に許容しうる
酸付加塩の投与量が通常１日当たり約０．０５〜５０■
／ｋｇ、とりわけ経口投与では約０．５〜５０■／ｋｇ
、非経ロ投与（例えば、静脈内注射）では約０．０５〜
１０■／　ｋｇとなるような範囲で用いるのが好ましい
。

本発明の有効成分である化合物としては一般式（Ｊ）に
おいて、Ｉ？１がメチル基、エチル基２プロピル基、ブ
チル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基。

ブトキシ基の如き炭素数１〜４の低級アルコキシ基又は
水酸基、Ｒ３がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基であり　Ｒ２
及びＲ４が Ａ）　　Ｒ’が低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
ある場合は　ＲＺが水素原子又はアセチル基、プロヒオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基の如
き炭素数２〜５の低級アルカノイル基；Ｒ４がメチル法
、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４
の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基の如き炭素数１〜４の低級アルコキシ
基；フッ素原子又は水酸基であり。

Ｂ）　　Ｒ１が水酸基である場合は　Ｒ２が水素原子。

Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如
き炭素数１〜４の低級アルキル基；フッ素原子又は水酸
基であるものをあげることができる。

本発明の有効成分である化合物（１）は１，５−ベンゾ
チアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を
有するため、２種の立体異性体（即ち、シス及びトラン
ス異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち、（＋）−
シス、（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−ト
ランス異性体〕が存在するが２本発明においてはこれら
異性体及びこれらの混合物をいずれも血小板凝集抑制側
の有効成分として用いることができる。しかしながら、
これら化合物のうちシス異性体、とりわけ（−）−シス
異性体を有効成分として用いるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は１例えば一般式 （但し、Ｒ目は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
Ｒ４′　は低級アルキル基、低級アルコキシ基。

フッ素原子又はベンジルオキシ基を表す。）で示される
化合物と一般式 （但し、Ｑは保護基、Ｘはハロゲン原子を表し。

Ｒ３は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させて （但し＋　Ｒ”１Ｒ３１Ｒ”及びＱは前記と同一意味を
有する。） で示される化合物を製し、必要であれば該化合物の３位
水酸基を低級アルカノイル化し、中間生成物の置換基Ｒ
４１が低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフッ素原
子である場合には、保護基Ｑの除去反応に付し、一方置
換基Ｒ４１がベンジルオキシ基である場合には、脱ベン
ジル化反応及び保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）
　　（Ｒ’＝低級アルキル基、低級アルコキシ基；Ｒ２
＝水素原子、低級アルカノイル基；Ｒ３＝低級アルキル
基；Ｒ４−低級アルキル基、低級アルコキシ基、フッ素
原子。

水酸基）を製し、更に必要であれば化合物（Ｉ）におい
てＲ′が低級アルコキシ基　ＲＺが水素原子。

Ｒ４が低級アルキル基、フッ素原子又は水酸基である化
合物を脱アルキル化反応に付すことにより製することが
できる。

原料化合物（ＩＩ）又はその塩（例えば、ナトリウム塩
）とアミノエチルハライド化合物（Ｉ［）又はその塩（
例えば、塩酸塩）との縮合反応は適当な溶媒中、アルカ
リ試薬（例えば、水酸化カワラム）の存在下で実施する
ことができる。生成物（■）又はその塩（例えば、塩酸
塩）の３位水酸基の低級アルカノイル化反応は化合物（
ＩＶ）と低級飽和脂肪酸の反応性誘導体（例えば、酸無
水物）とを必要であれば、適当な溶媒中で反応させるこ
とにより実施することができる。中間生成物からの保護
基Ｑ（例えば、ヘンシルオキシカルボニルＬ　　ｔｅｒ
ｔ、−ブトキシカルボニル基、ベンジル基）の除去はそ
れ自体公知の方法で行うことができる。また中間生成物
（Ｒ４１−ベンジルオキシ基）の脱ベンジル化反応は適
当な溶媒中、酸処理などの慣用の方法により実施するこ
とができ、保護基Ｑがベンジルオキシカルボニル基であ
る場合には。

該保護基も同時に除去できる。

化合物（１）においてｉｌｌが低級アルコキシ基。

Ｒ２が水素原子　Ｒ４が低級アルキル基、フッ素原子又
は水酸基である化合物の脱アルキル化反応は適当な溶媒
中、三ハロゲン化ホウ素（例えば、三フッ化ホウ素）で
処理することにより実施することができる。

上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため、原
料化合物に光学活性体を用いれば、目的物を光学活性体
として得ることができる。

尚１本明細書において、“スレオ”とはプロピオン酸の
２位及び３位に置換している水酸基と置換フェニルチオ
基とがスレオ型配置（即ち、フィッシャー投影図おいて
前記２置換基が主鎖の反対側に位置する。）を有するこ
とを意味する。

実験例　１ （ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるラット及びヒト血小板凝集
抑制作用） ラットまたはヒトより採取した血液９容を３．８％（Ｗ
／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混
合物を遠心分離により血小板けん濁血脩（ＰＲＰ）を調
製した。残存血液を更に遠心分離して血小板凝集能１（
ＰＰＰ）を調製した。ラットのＰＲＰの血小板数はＰＰ
Ｐを加えて０．８〜１×１０６／ｆｉ３に希釈し、一方
、ヒトのＰＰＰの血小板数はＰＰＰを加えて４ｘ１０５
／ｎ３に希釈した。

稀釈ＰＲＰ２００μｌと検体溶液２５μｌとの混合物を
３７℃で２分間攪拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミカ・
工・ビオフィジ力・アクタ９．第１８６巻、第２５４頁
（１９６９年）〕２５μｌを加えて血小板凝集を起こさ
せた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー、第１
９４巻、第９２７頁（１，９６２年）〕により測定し、
検体の血小板凝集抑制作用を求めた。検体化合物の血小
板凝集抑制作用はＩＣ５ｏ（コラーゲンで誘起される血
小板の凝集を５０％抑制するのに要する濃度）で表した
。結果は下記第１表及び第２表に示す通第１表 第２表 実験例　２ （ｅｘ　ｖｉｖｏにおけるラット血小板凝集抑制作用）
約２０時間絶食させたＳＤ系雌雄性ラット、検体水溶液
（検体投与量：１０■／ｋｇ）を経口投与し、３時間後
腹部大動脈より採血する。この血液９容と３．８％（Ｗ
／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し、該
混合物を遠心分離することにより血小板けん濁血漿（Ｐ
ＲＰ）を調製した。

残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）
を調製した。ＰＰＰの血小板数をＰＰＰを加えて０．８
〜Ｉ　ＸＩＯ’／ｗ３に希釈した。稀釈ＰＲＰ２２５μ
ｌにコラーゲン溶液（実験例１記載の方法で調製）２５
μβを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能は
ボーンの方法により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。下記第３表に示す化合物はいずれも血小板凝
集抑制率が５０％以上であった。

第３表 製造例　１ （１）（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オン２Ｌ粉末水酸
化カリウム０．４２　ｇ及びジメチルスルホキシド１５
艷の混合物を５０℃に７３０分間攪拌する。反応後、該
混合物に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルクロリド２．６４ｇのジメチルスル
ホキシド５−溶液を加え、該混合物を５０℃にて３日間
攪拌する。該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留
去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（１０：１）］で精製
することにより、　（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニ ルー ー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン２．９５．９を油状物として得る。

（２）上記（１）の生成物２．４９Ｌ無水酢酸１５譜及
びピリジン５硬の混合物を１００℃にて２時間攪拌する
。冷液，該混合物より，無水酢酸及びピリジンを減圧留
去する。さらに残香にトルエンを加え，溶媒を減圧留去
する操作を２度くり返すことにより，　（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
　Ｃ２−　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕ー８ーメチルー２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−Ｔ）−オン３．
０８ｇを油状物として得る。

（３）　　上記（２）の生成物３．０８ｇ．酢酸１０−
及び２５％臭化水素−酢酸５礒の混合物を室温にて２時
間攪拌する。反応後，混合物より溶媒を減圧留去する。

残香にエーテルを加え，析出晶をろ取し，エーテルで洗
浄する。該結晶（臭化水素酸塩）を遊離塩基とし，さら
に塩酸塩とした後．工タノールから再結晶することによ
り、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−メチルアミン）エチ
ルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩・１／２水和物
・１／２エタノール１．２ｇを得る。

Ｍ、９．　１５４〜１５６℃ 製造例　２〜２２ 対応原料化合物を製造例１〔同製造例（１）及び（３）
又は同製造例（１）、（２）及び（３）〕と同様に処理
することにより下記化合物を得る。

第４表 注：上記目的物はすべてシス異性体であり、各目的物の
物性値は下記の通りである。

第５表 製造例　２３ （１）（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−ベンジルオキシ−２゜３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オン５ｉ
　　１−　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチルクロリド３．８Ｊ、水酸化カリウム１
．１１１及びジメチルスルホキシド７０−の混合物を製
造例１−（１１と同様に処理することにより、　（±）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルツー８−ベンジルオキシ−２，３
−ジヒドロー１．５−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−
オン３．７５　、！９を油状物として得る。

（２）上記（１）の生成物３．７５．９．無水酢酸２３
−及びピリジン８−の混合物を製造例１（２１と同様に
処理することにより、　（±）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツ
ー８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オン４．１８　ｇを油状
物として得る。

（３）上記（２）の生成物２．３１．９．２５％臭化水
素−酢酸３，５艷及び酢酸７−の混合物を室温にて１時
間攪拌する。該混合物にエーテルを加え。

析出晶をろ取する。該結晶をエーテルで洗浄後。

水に懸濁し、炭酸水素すトリウム水溶液を加える。

該懸濁液をクロロボルムで抽出し、水層に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去する。残香を
塩酸塩とし、エタノールから再結晶することにより、　
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩・１／２水和物０
．２２３を得る。

Ｍ、ｐ、　　２４２〜２４５℃（分解）製造例　２４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（３Ｈ）−オンを製造例２
３−（１）及び（３）と同様に処理し、ジメチルホルム
アミド及びエタノールの混液から再結晶することにより
、　（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
，８−ジヒドロキシ−３−（２−（Ｎ−メチルアミン）
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、　　２３５〜２３８℃（分解）製造例　２５ 三臭化ホウ素６．３４ｇのメチレンクロリド５０一溶液
を一５０℃に冷却する。同温にて該溶液に（−）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−メチル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピ：／−４（
３１−Ｉ）−オフ１．８９　ｇのメチレンクロリド５０
−溶液を３０分間要して滴下し、該混合物を室温にて３
０分間攪拌する。

反応後、溶媒を減圧留去し、残香にクロロホルムを加え
、該混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてアルカリ性とし、クロロホルム層を分取する。該
クロロポルム層を水洗乾燥後溶媒を減圧留去し、残香を
２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩とし、ア
セトン及びエーテルの混液から再結晶することにより、
（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツ
ー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（３Ｈ）−オン・２−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）安息香酸塩・１水和物１．７７３を得る。

Ｍ、９．　１７０〜１７４°Ｃ（分解）〔α）　　−７
３，１４°　（Ｃ＝０．３５．メタノール）参考例　１ （１）２−アミノ−５−メチル−チオフェノール２９．
１．　　（±）−トランス−５−（４−メトキシルフェ
ニル）グリジッド酸メチルエステル４７゜８ｇ及びトル
エン３００Ｉ１１２の混合物を６０〜６５°Ｃに３日間
９次いで７０〜８０℃に２日間加熱する。該混合物より
溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加えて塩酸（Ｓ塩
酸を水で１：１に希釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリ
ウムで中和し、さらにベンゼンで抽出する。該抽出液を
水洗乾燥後。

ベンゼンを減圧留去し残香をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶媒；ヘンゼンー酢酸エチル（１０：１）〕で精
製し、エタノール及びイソプロピルエーテルの混液から
再結晶することにより、（±）−スレオ−２−ヒＦ″ロ
キシー３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル１５．８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃ （２）　上記（１）の生成物５ＩＩ、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０−及びメタノール５０譜の混合物を室温
にて２時間攪拌する。反応後、混合物を水冷下１０％塩
酸でｐＨ３〜５に調整する。析出晶をろ取し、水洗乾燥
後メタノールから再結晶することにより、　（±）−ス
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチル
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸４゜３ｇを得る。

門、ｐ、１９０〜１９３℃ （３）Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエス
テル・塩酸塩４５．３ｇをメタノール１０００−に溶解
する。該溶液に水冷下、水酸化カリうム１１．’ｌのメ
タノール１００話溶液を加え。

沈澱（塩化カリウム）をろ去する。ろ液に上記（２）の
生成物３７．８ｇを加える。該混合物を５０℃に加温し
、メタノール９００−を加えて溶液とする。

該溶液より５０°Ｃ以下で溶媒を減圧留去し、残香にエ
タノール２００Ｔｆ！を加えて一夜冷蔵する。析出品を
ろ取しくろ液を母液■と称する）、エタノールから再結
晶しく母液を母液■と称する）、さらに粗生成物をエタ
ノールから再結晶することにより、（＋）−スレオ−２
−ヒドロキシ−５−（２−アミノ−５−メチルフェニル
チオ）−１（４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｌ
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル塩〔
門、ｐ、　１６４〜１６７℃。

〔α）　　　＋２５５．８°（Ｃ＝０．６６、メタノー
ル）〕２０、ｌを得る。

上記で得られる塩１’５．３．９をメタノール２４０ｄ
及び水２００−の混液に懸濁し、陽イオン交換樹脂２７
−を加えて室温にて一夜攪拌した後。

樹脂をろ去し、メタノールで洗浄する。ろ液及び洗液を
合わせ、溶媒を減圧留去する。残香に水を加え、析出晶
をろ取し、エタノールから再結晶することにより、（十
）−スレオ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノ−５−
メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸７３を得る。

Ｍ、ｐ、　　　１５８〜１６０℃ 〔α）　　＋２９６．０°（Ｃ＝０．２９．メタノール
）（４）上記（３）の生成物９ｓ及びキシレン３５０−
の混合物を生成する水を除去しながら２４時間還流する
。反応後、該混合物よりキシレンを減圧留去し、残香を
酢酸エチルから再結晶することにより、（＋）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン７．８３を得る。

門、ｐ、２２３〜２２６℃（分解） 〔α〕　　＋１２３．８°　（Ｃ＝０．７１．　　ジメ
チルホルムアミド） 参考例２〜１３ 対応原料化合物を下記反応式に従い、参考例１〔同参考
例（１）、　　（２）、　　（３）及び（４）又は同参
考例（１）、　　（２）及び（４）〕と同様に処理する
ことにより、下記化合物を得る。

〔■〕

（但し　Ｒ１＋及びＲ４１は前記と同一意味を有する。

）第　　　６　　　表 （但し、参考例２〜７においてはＲ１＋−メトキシ基；
参考例８〜１３においてはＲ１′　−メチル基）注：上
記化合物はすべてシス異性体である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルコキシ基又
   は水酸基、Ｒ＾３は低級アルキル基を表し、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾４は Ａ）Ｒ＾１が低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
   る場合は、Ｒ＾２が水素原子又は低級アルカノイル基、
   Ｒ＾４が低級アルキル基、低級アルコキシ基、フッ素原
   子又は水酸基であり、 Ｂ）Ｒ＾１が水酸基である場合は、Ｒ＾２が水素原子、
   Ｒ＾４が低級アルキル基、フッ素原子又は水酸基である
   ことを表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩を有効成分としてなる血小板
   凝集抑制剤。