FI93009B - Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93009B FI93009B FI883116A FI883116A FI93009B FI 93009 B FI93009 B FI 93009B FI 883116 A FI883116 A FI 883116A FI 883116 A FI883116 A FI 883116A FI 93009 B FI93009 B FI 93009B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- mixture
- benzothiazepine derivatives
- pharmaceutically acceptable
- benzothiazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93009
MENETELMÄ. 1,5-BENTSOTIATSEPI INI JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön kohteena on menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina yhdisteinä ja joita vastaa kaava: r4 /Or1 0 R5 CH2CH2N( , R6 jossa R1 on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, R2 on vety tai alempi alkanoyyliryhmä, toinen R3:sta tai R4:stä on alempi alkyyliryhmä tai halogeeniatomi ja toinen on vetyatomi, ja kumpikin R5 ja R6 on alempi alkyyliryhmä.
1,5-bentsotiatsepiinijohdannaiset (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia yhdisteitä, joilla on erinomainen hypotensirvinen vaikutus, aivoverisuoniin ja sepelvaltimoihin kohdistuva vasodilatoiva vaikutus ja/tai verihiutaleiden aggregoitumista inhiboiva vaikutus, ja, yhdisteistä (I), yhdiste, jossa R2 on vetyatomi, on myös käyttökelpoinen välituotteena lääkevalmistuksessa.
EP-hakemuksista 127882 ja 154838 tunnetaan menetelmä 8- tai 9-halogeeni- tai alempi-alkyyli-1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi. Näissä menetelmissä käytetään hydroksyyli-ryhmän sisältävää alkylointiainetta, joka ensin muutetaan halo-genidiksi sen saattamiseksi reaktiivisemmaksi.
Julkaisusta Merck Index, .10 (1983), ONR-61, ilmenee, että voidaan käyttää kaavan RzOH mukaisia alkoholeja alkylointiaineena happamille lähtöaineille, joilla on kaava HX. Reaktiossa 93009 2 käytetään dietyyliatsokarboksylaattia ja trifenyylifosfiinia . dehydratoivana aineena. Esimerkkeinä happamista lähtöaineista annetaan fosforimono- ja diesterit, karboksyylihapot, fenolit, imidit, oksiimit ja aktiiviset metyleeniyhdisteet.
Julkaisussa Journal of the American Chero. Soc. 94 (1972) nro 2, s. 679-80, esitetään myös reaktio, jossa vältetään alkoholin muuntaminen reaktiiviseksi ryhmäksi. Menetelmässä käytetään lähtöaineena ftaali-imidiä tai sukkini-imidiä, joilla kummallakin on syklisessä amiinissa hapan vety.
Voidaan sanoa, että on tarvetta kehittää menetelmiä, joissa al-kylointi voidaan suorittaa ilman, että alkylointiaine muutetaan halogenidiksi, jolloin vältetään halogenidin manipulaatioon ja varastointiin liittyvät ongelmat. Lisäksi saavutetaan se huomattava etu, että vältetään yksi reaktiovaihe.
Suoritettaessa N-alkylointi käyttämällä vähemmän reaktiivisia ryhmiä sisältäviä alkylointiaineita ongelmaksi muodostuu se seikka, ettei reaktio etene yhtä helposti kuin käytettäessä halogenoituja alkylointiaineita.
Tämän keksinnön tekijät ovat tutkimusten jälkeen onnistuneet kehittämään reaktiojärjestelmän, jossa lähtöaineena käytetään hyvin heikosti hapanta lähtöainetta eli 1,5-bentsotiatsepii-* niyhdistettä, ja jossa kuitenkin vältetään tekniikan tason menetelmien haitat, eli halogenoidun alkylointiaineen käyttäminen. Keksinnölle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimusten tunnusmerkkiosassa.
Valmistusmenetelmä
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukainen 1,5-bentsotiatse-piinijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistetaan antamalla yhdisteen, joka vastaa kaavaa:
Il : 93009 3 r4 J\ 'V^1 R vVS“\ 2
VoR (II) H ° jossa R1, R2, R3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida aminoetanolin, joka vastaa kaavaa: R5 ^n-ch2-ch2-oh (III) R6 jossa R5 ja R6 tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa kondensaa-tioreaktiossa ja, haluttaessa muutetaan yhdiste suolakseen tavanomaisin menetelmin.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa 1,5-bentso-tiatsepiinijohdannaisissa alempi alkyyli-, alempi alkoksi- ja alempi alkanoyyliryhmä sisältävät alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja al-kanoyyliryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, vastaavasti. Suositeltavia esimerkkejä näistä ryhmistä ovat 1-4 hiiliatomiset alkyyliryhmät, 1-4 hiiliatomiset alkoksiryhmät ja 2-5 hiiliatomiset alkanoyyliryhmät.
Yllämainittu kondensaatioreaktio, voidaan sopivasti suorittaa dehydratoivan aineen läsnäollessa. Dehydratoivana aineena voidaan käyttää esim. trifenyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarbok-sylaatin seosta, trifenyylifosfiinin ja dimetyyliatsodikarbok-sylaatin seosta tai sulfuryylidi-imidatsolin ja natriumhydridin seosta. Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan mieluiten sopivassa liuottimessa (esimerkkejä ovat kloroformi, dikloorietaani, dikloorimetaani, asetoni, dietyyliketoni, metyylietyyliketoni, etyyli-asetaatti, metyyliasetaatti, etyylipropionaatti, metyy-lipropionaatti, dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, dimetyy-; li-asetamidi, N-formyylimorfoliini, N-asetyylimorfOliini, diok-saani, tetrahydrofuraani, eetteri, dimetoksietaani, diglyymi, 93009 4 tolueeni, bentseeni, ksyleeni jne.) lämpötilan ollessa välillä 0 - 150° C.
Näin saatu yhdiste (I) voidaan tarvittaessa helposti muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen, esim. käsittelemällä hapolla. Esimerkkejä tällaisista farmaseuttisesti sopivista happoadditiosuoloista ovat epäorgaaniset happoadditio-suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, perklo-raatti, sulfaatti, fosfaatti jne. ja orgaaniset happoadditio-suolat, kuten Oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, tartraatti, metaanisulfonaatti jne.
Koska keksinnön mukainen reaktio voi tapahtua edellä mainitun mukaisesti ilman raseemisten seosten muodostumista, voidaan käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivista yhdistettä (II) saada yhdistettä (I) optisesti aktiivisena yhdisteenä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavilla 1,5-bentso-tiatsepiiniyhdisteillä tai niiden farmaseuttisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on erinomainen hypotensiivinen vaikutus, aivoverisuoniin ja sepelvaltimoihin kohdistuva vasodilatoiva vaikutus ja/tai verihiutaleiden aggregoitumista inhiboiva vaikutus kuten edellä on mainittu, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa ja ehkäistäessä aivosairauksia, kuten aivoverisuonten supistumista, aivoiskemiaa, aivoinfarkteja jne., tai sydänsairauksia, kuten sydänkouristuksia, sydäninfarkteja jne. Myöskin, yhdisteistä (I) sellainen yhdiste, jossa R2 on vety, on käyttökelpoinen myös synteettisenä välituotteena, koska yhdiste voidaan muuttaa asyloimalla yhdisteeksi (I), jossa R2 on alempi alkanoyyliryhmä.
Keksinnössä käytettävä lähtöaine (II) voidaan valmistaa menetelmillä joita on kuvattu JP-ennakkopatenttijulkaisuissa 225174/1984, 202871/1985 ja 122281/1986 (jotka vastaavat US-patentteja 4,567,175, 4,590,188 ja 4,665,068, vastaavasti).
Myöskin, keksinnön mukaisiin yhdisteisiin (I) ja (II) kuuluu kumpaankin kahdenlaisia stereoisomeerejä (so. cis- ja li 93009 5 trans- isomeerejä) tai neljänlaisia optisia isomeerejä (so. . (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- ja (-)-trans-isomeerejä) sekä näiden seoksia johtuen molekyylin asymmetrisistä hiiliatomeista (kaksi).
Esimerkki 1 80 ml saan dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 3 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5- bentso-tiatsepin-4(5H)-onia ja 2/3 g trifenyylifosfiinia, lisättiin 15 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 779 mg 2-(dimetyyliami-no)etanolia yli 20 min aikana ja sitten 15 ml dikloorimetaania, jossa oli 1/52 g dietyyliatsodikarboksylaattia huoneen lämpötilassa yli 20 min aikana. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h ajan, ja kondensoitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin 10%:11a suolahapolla ja vesifaasi tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös muutettiin maleaatiksi ja kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 3,55 g (+)-cis-2-(4-metoksif enyyli )-3-asetoksi-5-(2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloo-ri-2,3-dihydro-l,5-bentso- tiatsepin-4(5H)-oni.maleaattia. Saanto: 79,2%. s.p. 158 - 160° C.
ESIMERKKI 2
Seosta, jossa oli 354 mg 2-(dimetyyliamino)etanolia ja 159 mg kaliumhydridiä 14 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 min ajan ja siihen lisättiin 787 mg sulfu-ryylidi-imidatsolia -40° C:ssa ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 5 ml dimetyylisulfoksidiliuosta, jossa oli 1,0 g (+)-cis-2-(4-metok-sifenyyli)-3-asetoksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onia -40° C:ssa ja asteittain tapahtuneen lämmityksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 h ajan. Reaktion tapahduttua täysin seokseen lisättiin metanolia ja 93009 6 kloroformia. Seos pestiin vedellä, kuivattiin, liuotin tislattiin pois ja jäännös erotettiin pylväskromatografisesti. Kun lähtöainelaktaami oli erotettu eluoimalla kloroformi/etanolilla = 20/1), tämän jälkeen eluoitu öljymäinen tuote muutettiin ma-leaatikseen ja kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 777 mg (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyy-liamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni.maleaattia. s.p. 158 - 160°C.
ESIMERKIT 3-8 Käsittelemällä vastaavia lähtöaineita esimerkkien 1-2 mukaisesti saatiin seuraavia yhdisteitä (3) (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-9-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H) -oni.perkloraatti.1/4-hydraatti s.p. 190 - 192°C.
(4) (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-9-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)— oni.hydrokloridi.monohydraatti s.p. 140 - 143°C.
(5) (+)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia s.p. 142 - 143°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista).
(6) (+)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni.hydrokloridi s.p. 184 - 186°C (kiteytetty uudelleen isopropanolin ja eetterin seoksesta).
Tämän tuotteen sulamispiste kiteytettynä asetonin ja isopropyy-lieetterin seoksesta on 190 - 192° C.
93009 7 Tämän tuotteen fumaraatti: s.p. 196,5 - 198,5° C (kiteytetty uudelleen isopropanolista) Tämän tuotteen maleaatti: s.p. 173,5 - 175,5° C (kiteytetty uudelleen etanolista) Tämän tuotteen sulamispiste kiteytettynä metanolista on 172,5 - 174° C ja vedestä kiteytettynä 191,9° C johtuen kidepo-lymorfismistä.
Tämän tuotteen metaanisulfonaatti: s.p. 124 - 128° C (kiteytetty uudelleen isopropanolista) (7) (+)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H) -oni.maleaatti s.p. 194 - 197° C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etanolista) [a]20„ +83,7° (c=0,362, metanoli) Tämän tuotteen oksalaatti s.p. 179 - 180° C (kiteytetty uudelleen etanolista) [a]20„ +88,2° (c=0,288, metanoli) (8) (-)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)- : oni.oksalaatti s.p. 179,5 - 181°C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etanolista) [a]20„ -83,8° (c=0,333, metanoli) Tämän tuotteen maleaatti: s.p. 195 - 197,5°C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etanolista) [«]20d -83,6° (c=0,50, metanoli) Tämän tuotteen fumaraatti: s.p. 210,5 - 212,5° C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etanolista) [<*]20d -91,3° (c=0,323, metanoli)
Claims (5)
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisten 1,5-bentsotiatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi; R4 ^ | ^/~or2 (i) I ° R5 ch2ch2n( R6 jossa R1 on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, R2 on vety tai alempi alkanoyyliryhmä, toinen ryhmistä R3 ja R4 on alempi alkyyliryhmä tai halogeeniatomi ja toinen on vety, ja kumpikin ryhmistä R5 ja R6 on alempi alkyyliryhmä, tai niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: H 0 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida aminoetanolin, jolla on kaava: li . 93009 9 R5 ^Ν-ΟΗ-,-ΟΗ-,-ΟΗ (III) r6/ jossa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, kanssa konden-saatioreaktiossa, ja tarvittaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensaatioreaktio suoritetaan liuottimessa lämpötilassa 0°C - 150°C.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensaatioreaktio suoritetaan dehydratoivan aineen läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dehydratoiva aine on trifenyylifosfiinin ja dietyyliatso-dikarboksylaatin seos, trifenyylifosfiinin ja dimetyyliätsodi-karboksylaatin seos, tai sulfuryylidi-imidatsolin ja natriumhy-dridin seos.
• 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse- piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatu yhdiste käsitellään hapolla sen muuttamiseksi farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen. 93009 10
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI924177A FI924177A (fi) | 1988-06-29 | 1992-09-17 | Foerfarande foer framstaellning av 1,5-bensotiazepinderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62208482A JPS6450872A (en) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| JP20848287 | 1987-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883116A0 FI883116A0 (fi) | 1988-06-29 |
| FI883116A FI883116A (fi) | 1989-02-22 |
| FI93009B true FI93009B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93009C FI93009C (fi) | 1995-02-10 |
Family
ID=16556895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883116A FI93009C (fi) | 1987-08-21 | 1988-06-29 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6450872A (fi) |
| KR (1) | KR890003723A (fi) |
| CN (1) | CN1031374A (fi) |
| AT (1) | AT395424B (fi) |
| BG (1) | BG49047A3 (fi) |
| CA (1) | CA1312077C (fi) |
| ES (1) | ES2007993A6 (fi) |
| FI (1) | FI93009C (fi) |
| GR (1) | GR1000452B (fi) |
| IE (1) | IE61169B1 (fi) |
| IL (1) | IL87026A (fi) |
| NO (1) | NO170541C (fi) |
| PT (1) | PT88300B (fi) |
| RU (1) | RU1784041C (fi) |
| TW (1) | TW207536B (fi) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| GB8315364D0 (en) * | 1983-06-03 | 1983-07-06 | Tanabe Seiyaku Co | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB8406318D0 (en) * | 1984-03-10 | 1984-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| JPS61103877A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| JPS61225175A (ja) * | 1985-03-28 | 1986-10-06 | Sawai Seiyaku Kk | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| HU195795B (en) * | 1985-11-06 | 1988-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
-
1987
- 1987-08-21 JP JP62208482A patent/JPS6450872A/ja active Pending
-
1988
- 1988-06-27 IE IE195088A patent/IE61169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 FI FI883116A patent/FI93009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 IL IL8702688A patent/IL87026A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 CA CA000571434A patent/CA1312077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-16 CN CN88104429A patent/CN1031374A/zh active Pending
- 1988-08-02 BG BG85117A patent/BG49047A3/xx unknown
- 1988-08-04 GR GR880100516A patent/GR1000452B/el unknown
- 1988-08-09 NO NO883526A patent/NO170541C/no unknown
- 1988-08-12 ES ES8802539A patent/ES2007993A6/es not_active Expired
- 1988-08-18 PT PT88300A patent/PT88300B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 RU SU884356329A patent/RU1784041C/ru active
- 1988-08-19 AT AT0206388A patent/AT395424B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-20 KR KR1019880010577A patent/KR890003723A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-05-07 TW TW079103691A patent/TW207536B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO883526D0 (no) | 1988-08-09 |
| CA1312077C (en) | 1992-12-29 |
| GR880100516A (en) | 1989-05-25 |
| JPS6450872A (en) | 1989-02-27 |
| ES2007993A6 (es) | 1989-07-01 |
| GR1000452B (el) | 1992-07-30 |
| FI883116A (fi) | 1989-02-22 |
| PT88300B (pt) | 1995-03-31 |
| KR890003723A (ko) | 1989-04-17 |
| IL87026A0 (en) | 1988-12-30 |
| NO883526L (no) | 1989-02-22 |
| RU1784041C (ru) | 1992-12-23 |
| IE61169B1 (en) | 1994-10-05 |
| FI93009C (fi) | 1995-02-10 |
| ATA206388A (de) | 1992-05-15 |
| TW207536B (fi) | 1993-06-11 |
| AT395424B (de) | 1992-12-28 |
| BG49047A3 (en) | 1991-07-15 |
| PT88300A (pt) | 1989-06-30 |
| NO170541C (no) | 1992-10-28 |
| IL87026A (en) | 1995-01-24 |
| CN1031374A (zh) | 1989-03-01 |
| NO170541B (no) | 1992-07-20 |
| IE881950L (en) | 1989-02-21 |
| FI883116A0 (fi) | 1988-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1231097A (en) | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| US4931587A (en) | Process for the optical resolution of a racemic acid | |
| EP0154838A1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| FI95464C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi | |
| US4963671A (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
| FI93009B (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4039558A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
| GB2207427A (en) | Benzazepine derivatives | |
| FI82462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. | |
| US4808580A (en) | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering | |
| US5128469A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI85976B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. | |
| US5097059A (en) | Resolution process of intermediates useful for the preparation of diltiazem | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| US5315005A (en) | Process for the single crystallization of enatiomeric ratio's (2S,3S):(2R,3R) of substituted 1,5-benzothiazepinone | |
| IE61168B1 (en) | Process for preparing 1.5-benzothiazepine derivatives | |
| US5310904A (en) | Process for preparing optically active benzothiazepine compounds by asymmetric reduction | |
| FR2607134A1 (fr) | Nouveaux derives de l'octahydrobenzo(g)quinoleine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IL153085A (en) | Anentiomeric separation of the history of piperidine while simultaneously recombining the unwanted enantiomer | |
| GB2067555A (en) | Benzoxazocines | |
| IE913849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |