DD239202A5 - Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest und sowohl R2 als auch R3 einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer pharmakologisch vertraeglichen Salze mit Saeuren. Die erfindungsgemaess hergestellten Derivate I und ihre Salze sind als blutdrucksenkende Mittel und/oder zur Gefaesserweiterung im Gehirn und in den Herzkranzgefaessen einsetzbar.
Description
,A-
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 9-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten
15
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem 'Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, -Gefäßverengung im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen und zur Verhinderung von Thrombozyten-Aggregation.
25
US-PS 3 562 257 beschreibt verschiedene Benzothiazepin-Derivate, darunter 7-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivate, beispielsweise 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy(oder acetoxy)-5- £2-(dimethylamino)äthylj-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, und deren Verwendung als Antidepressiva und Tranquilizer und/oder zur Erweiterung der Herzkranzgefäße.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Benzothiazepin-Derivate zur
Behandlung von Bluthochdruck und Gefäßverengung im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen und zur Verhinderung von Thrombozyten-Aggregation bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Bluthochdruck und Gefäßverengung im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen und zur Verhinderung von Thrombozyten-Aggregation bereitzustellen, die durch erhöhte und längere Wirksamkeit und eine niedrige Toxizität gekennzeichnet sind.
Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung von 9-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten. Insbesondere betrifft sie die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
« /CH°H3
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkanoylrest
2 3
ist und sowohl R als auch R einen Niederalkylrest bedeuten, oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz mit Säuren. Aus verschiedenen Untersuchungen ergab sich, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz mit Säuren als blutdrucksenkendes Mittel und/oder zur Gefäßerweiterung im Gehirn oder in den Herzkranzgefäßen eingesetzt werden kann. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I zeichnet sich besonders durch ihre starke blutdrucksenkende Wirksamkeit aus. Wenn beispielsweise (+)-cis-2-(4-Meth-
oxyphenyl) -S-acetoxy-S- £2- (dimethylamine») äthylf] -9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid spontan hypertensiven Ratten -(SHR) oral in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht wird, beobachtet man 1 oder 4 Stunden nach Gabe der Testverbindung ein Sinken des Blutdrucks dieser Ratten um etwa 74 mm Hg oder 54 mm Hg.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I zeigt auch eine starke gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn oder in den Herzkranzgefäßen. Wenn beispielsweise (+.)-cis-2-( 4-Methoxyphenyl )-3-acetoxy-5- [[2-(dimethylamine )äthylj 9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid und ( + )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-£2-(dimethylamine)äthylf-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze- pin-4(5H)-on-perchlorat intraarteriell narkotisierten Hunden verabreicht wird, beobachtet man einen eindeutigen Anstieg der Durchblutung der Wirbelartrie. Die erwähnte gefäßerweiternde Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Gehirn ist etwa 15-bis 22mal höher als die von Papaverin und mehr als 3mal höher als die von ( + )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [l-(dimethylamino)-äthyl]-7-chlor-2, 3-dihydro-1 , 5-benzothiazepin-4 (5H)-onhydrochlorid. Wenn andererseits die gefäßerweiternde Wirkung in Herzkranzgefäßen an isolierten Meerschweinchenherzen nach der Langendorff-Methode untersucht wird, ist die Wirksamkeit von (-!-) -cis-2-( 4-Methoxyphenyl) -3-acstoxy-5-[2-(dimethylamine)äthylj -9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid etwa 1Omal höher als die von Papaverin.
Darüberhinaus zeichnet sich die erfindungsgemäß hergestelle Verbindung I durch ihre länger anhaltende therapeutische Wirkung (d.h. langer anhaltende blutdrucksenkende Wirkung und langer anhaltende gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen) im Vergleich mit (+)-
-A-
cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-S- [2-(dimethylamino)-äthyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on aus .
•φ'
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I besitzt auch eine starke thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, sie zeigt keine wesentlichen Nebenwirkungen (z.B. Wirkung auf das zentrale Nervensystem) und sie besitzt gleichzeitig eine niedrige Toxizität. Z.B. besitzt (+) cis-2-(4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-S- [2- (dimethylamino) äthylj] -9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid eine akute Toxizität (LD50) von etwa 1000 mg/kg, wenn die Verbindung Mäusen oral verabreicht wird.
Typische Beispiele von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen solche der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkanoylrest von 2 bis 5 C-Atomen, beispielsweise Acetyl, Propionyl,
2 Butyryl, oder Valeryl, ist und in denen sowohl R als auch R einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, bedeutet. Eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-2 3 gruppe ist und R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
Aufgrund der zwei asymmetrischen C-Atome kann die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I in Form von zwei Stereoisomeren (d.h. eis- und trans-Isomere) oder in der Form von vier optischen Isomeren (d.h. (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans-und (-)-trans-Isomeren) vorliegen. Alle diese optischen Isomeren und deren Gemisch= fallen in den Bereich der Erfindung. Von diesen Isomeren ist jedoch das cis-Isomer, besonders das (+)-cis-Isomer der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung I für die arzneiliche Verwendung bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung I durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Cl
OCH.
(ID
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder ihres Salzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Jl
X-CH CH N:
(III)
2 3
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, oder ihrem Salz hergestellt werden.
in einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung I, in der R ein Niederalkanoylrest ist, durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a
Cl
(I-a)
2 3
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder ihres Salzes mit einer Niederalkansäure der all gemeinen Formel IV
R4COOH (IV)
in der R ein Niederalkylrest ist, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, hergestellt werden.
Die Kondensation der Verbindung II oder ihres Salzes mit der Verbindung III oder deren Salz kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden- Geeignete Salze der Verbindung II sind z.B. Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze. Wenn die Verbindung II in ihrer freien Form eingesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer alkalischen Verbindung durchgeführt. Alkalische Verbindungen sind z.B. Alkalimetallhydroxxde (beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) und Alkalimetallhydride (beispielsweise Natriumhydrid). Beispiele für Salze der Verbindung III sind z.B. ihre Salze mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Als Lösungsmittel geeignet sind Aceton, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, wäßriges Aceton und wäßriges Äthylacetat. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, insbesondere zwischen 20 und 700C durchgeführt.
' '
Die Acylierung der Verbindung I-a oder ihres Salzes mit dem reaktionsfähigen Derivat der Niederalkansäure IV kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors erfolgen. Beispiele für die Salze der Verbindung I-a sind ihre Salze mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Zu den reaktionsfähigen Derivaten der Niederalkansäure IV gehören z.B. Niederalkansäureanhydrid (beispielsweise Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid) und Niederalkanoylhalogenide (beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder Valerylchlorid). Als Säureakzeptor dienen z.B. Pyridin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin und N-Äthyl-N,N-diisopropylamin. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Wenn ein Überschuß von Essigsäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der
Niederalkansäure IV verwendet wird, muß man nicht immer ein Lösungsmittel benutzen, da das Essigsäureanhydrid auch als Lösungsmittel dienen, kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -10 bis 1400C durchgeführt, z.B. bei einer Temperatur von 20 bis 1400C, wenn als reaktionsfähiges Derivat der Niederalkansäure IV ein Nxederalkansaureanhydrxd verwendet wird, oder bei einer Temperatur von -10 bis 1000C, wenn als reaktionsfähiges Derivat ein Niederalkansäurehalogenid verwendet wird.
Die Acylierung der Verbindung I-a oder ihres Salzes mit der Niederalkansäure IV kann auch in einem Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Kondensationsmittel sind z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Methyl-2-halopyridinjodid (beispielsweise 1-Methyl-2-brompyridinjodid), Methoxyacetylen und (C6H1-)-P-CCl .. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 500C (besonders bevorzugt bei 0 bis 250C) durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung II der vorliegenden Erfindung umfaßt aufgrund der zwei asymmetrischen C-Atome in der 2- und 3-SteJ^lung des Benzothiazepingerüsts vier optische Isomere. Da alle vorstehend erwähnten erfindungsgemäßen Umsetzungen ohne Racemisierung durchgeführt werden können, kann die
Verbindung I der vorliegenden Erfindung in ihrer optisch QQ aktiven Form leicht aus den entsprechenden optisch aktiven Isomeren der Verbindung II oder I-a erhalten werden.
Die AusgangsVerbindung II ist neu und kann durch folgende Schritte erhalten werden:
(A)-a) Umsetzung von 2-Amino-6-chlorthiophenol (V) mit
einem Glycidester der allgemeinen Formel VI
0 CH 0-(/ V-CH—CH-COOR5
(VI)
in der R ein Niederalkylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II-a
(II-a)
oder
b) intramolekulare Cyclisierung einer Propionsäureverbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
COOR^ in der R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, zu der Verbindung II-a, und
(B) gegebenenfalls weitere Acylierung der Verbindung II-a mit einer Niedqralkansäure der allgemeinen Formel IV
R4COOH (IV)
4 in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II-b
(II-b)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung von 2-Amino-6-chlorthiophenol (V) mit dem
/ 1 Glycidester (VI) kann durch Erhitzen eines Gemisches dieser Verbindungen bei einer Temperatur von 130 bis 1800C erfolgen- Die Umsetzung kann entweder in einem Lösungsmittel (beispielsweise Xylol, Diphenyläther oder p-Cymol) oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn das so erhaltene Reaktionsprodukt ein Gemisch aus der Verbindung II-a und der Propionsäureverbindung VII (wobei R ein Niederalkylrest ist) oder ein Gemisch aus zwei Stereoisomeren (d.h. eis- und trans-Isomeren) der Verbindung II-a ist, können diese durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Niederalkanol (beispielsweise Äthanol) und/oder durch Säulenchromat.ographie getrennt werden.
Die intramolekulare Cyclisierung der Propionsäureverbindung (VII) kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Xylol, Toluol, Diphenyläther, p-Cymol und Essigsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 110 bis 1600C, besonders bevorzugt unter Rückfluß, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die intramolekulare Cyclisierung der Propionsäureverbindung (VII) (wobei R ein Niederalkylrest ist) bei 0 bis 30°C in Gegenwart des Methylsulfinylcarbanions (CH3SOCH2"),
das aus Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid hergestellt wurde, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulf oxid, durchgeführt werden. Die intramolekulare Cyclisierung der Propionsäureverbindung (VII) (wobei R ein Wasserstoffatom ist) kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgen. Als Kondensationsmittel wird Dicyclohexylcarbodiimid allein oder zusammen mit 1 Hydroxybenzotriazol, 4-Dimethylaminopyridin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, Trichlorphenol, p-Nitrophenol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-i,2,3-benzotriazin verwendet. Als Kondensationsmittel können ebenso Carbonyldiimidazol, Äthoxyacetylen und 1-Methyl-2-halopyridinhalo-
-ΙΟΙ genid (beispielsweise 1-Methyl-2-chlorpyridinjodid oder 1-Methyl-2-brompyridinjodid) verwendet werden. Wenn ein 1-Methyl-2-halopyridinhalogenid als Kondensationsmittel verwendet wird, kann es zusammen mit einer Base, beispielsweise Triäthylamin oder Tributylamin, eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Äthylacetat und Dioxan. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 700C durchgeführt.
Gegebenenfalls kann die racemische Modifikation der so erhaltenen Verbindung II-a in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden, indem ein optisch aktives 1-(2-Naphthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid als Trennmittel verwendet wird, beispielsweise indem die Verbindung II-a mit (S)-1-(2-Naphthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid umgesetzt wird, wobei ein Paar von Diastereoisomeren erhalten wird, und dann die erhaltenen Diastereoisomeren durch selektive Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander getrennt werden. Die Hydrolyse jeder dieser Diastereoisomeren ergibt dann die optisch aktive Verbindung II-a. Wenn ein Gemisch der optisch aktiven Verbindung II-a und der optisch aktiven Verbindung VII (wobei R ein Wasserstoffatom ist) durch die Hydrolyse der Diastereoisomeren erhalten wird, können diese aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit voneinander getrennt werden.
Die gegebenenfalls folgende Acylierung der Verbindung II-a mit der Niederalkansäure (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann unter den gleichen Bedingungen, wie sie bei der Acylierung der Verbindung I-a vorlagen, durchgeführt werden.
Die in der vorstehend beschriebenen Umsetzung eingesetzte Ausgangsverbindung (VII) kann beispielsweise gemäß den in den
j 1 geprüften japanischen Patentveröffentlichungen Nr.
9383/1970, 8982/1971, 36221/1974 oder 24954/1975 oder den ungeprüften japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 142963/1982, 176951/1982 oder 193449/1982 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I kann für \ die pharmazeutische Verwendung entweder als freie Base oder als ihr pharmakologisch verträgliches Salz mit Säuren eingesetzt werden. Pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren der Verbindung I sind z.B. Salze mit anorganischen Säuren , wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Perchlorat, Sulfat oder Phosphat, oder Salze mit organischen Säuren, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat oder Methansulfonat. Diese Salze können z.B.
durch Neutralisation der Verbindung I mit einer Säure hergestellt werden. Die Verbindung I oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz mit Säuren kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Darüberhinaus kann die Verbindung I oder ihr Salz in der Form einer Arzneizubereitung verwendet werden, die die gleiche Verbindung in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthält, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Geeignete Träger sind z.B. Stärke, Lactose, Glucose, Kaliumphosphat, Maisstärke, Gummiarabicum, Stearinsäure und andere bekannte arzneiliche Träger. Die Arzneizubereitungen können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suppositorien, vorliegen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn die Arzneizubereitungen parenteral verabreicht werden, können sie auch in der Form von Injektionen verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, wirkt die erfindungsgemäß hergeoc stellte Verbindung I stark blutdurcksenkend, stark gefäßerweiternd im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen und
zeigt eine deutliche thrombozytenaggregationshemmende Wirkung- Daher eignet sich die Verbindung I für die Behandlung, Verbesserung oder Prophylaxe von Bluthochdruck, Erkrankungen des Gehirns, wie z.B. Gefäßkrampf oder Infarkt und Herzerkrankungen, wie z.B. Angina pectoris, Arrhythmie oder Koronar- oder Herzinfarkt in Warmblütern einschließlich des Menschen.
Da die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I eine stärkere und länger anhaltende therapeutische Wirkung (d.h. blutdrucksenkende und gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn und in den Herzkranzgefäßen) entfaltet, verglichen mit dem 7-Chlor-Derivat (z.B. (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)äthyl[] -7-chlor-2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on) der US-PS 3 562 257, ist die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I als blutdrucksenkendes Mittel oder zur Gefäßerweiterung im Gehirn oder in den Herzkranzgefäßen viel wertvoller als das vorstehend erwähnte 7-Chlor-Derivat. Die therapeutische Dosis der Verbindung I oder ihres Salzes hängt ab von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von den einzelnen Krankheiten, die behandelt werden. Im allgemeinen kann die Verbindung jedoch in einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag, insbesondere in einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg/Tag im Falle der oralen Verabreichung, oder in einer Dosis von 0.05 bis 2 mg/kg/ Tag im Falle der parenteralen Verabreichung (z.B. intravenöse Injektion) verwendet werden.
gQ Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind im folgenden erläutert. Die Ausdrücke "Niederalkylrest", "Niederalkanoylrest" und "Niederalkansäure" bedeuten in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
gg unverzweigte oder verzweigte Alkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bzw. unverzweigte oder verzweigte Alkan-
säurereste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "threo" bedeutet in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch, daß die Hydroxylgruppe und die 2-Amino-6-chlorphenylthio- oder die 2-Chlor-6-nitrophenylthiogruppe, die sich in der 2- und 3-Stellung der Propionsäure befinden, die threo-Konfiguration aufweisen, d.h. die beiden Gruppen befinden sich auf den gegenüberliegenden Seiten der zentralen Bindung in der Fischer-Projektionsformel.
Versuch 1
Blutdrucksenkende Wirkung
Eine Testverbindung wird in Wasser gelöst oder suspendiert und spontan hypertensiven Ratten (SHR) in einer Dosis von 30 mg/kg oral verabreicht. Eine Gruppe umfaßt dabei drei über Nacht ohne Nahrung gehaltene Ratten. Der systolische Blutdruck der Ratten wird nach der plethysmographischen Methose am Schwanz gemessen (The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Bd. 78 (1971), S. 957). Die blutdrucksenkende Wirkung der Testverbindung wird 1 oder 4 Stunden nach der Gabe gemessen und mit "-" bezeichnet, wenn die Abnahme des Blutdrucks weniger als 10 mm Hg beträgt, mit "+", wenn die Abnahme mindestens 10 mm Hg, aber weniger als 20 mm Hg beträgt, mit "++", wenn die Abnahme mindestens 20 mm Hg, aber weniger als 40 mm Hg beträgt, mit "+++", wenn die Abnahme mindestens 40 mm Hg, aber weniger als 60 mm Hg beträgt, oder mit "++++", wenn die Abnahme mindestens 60 mm Hg beträgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
-14-Tabelle I
Testverbindungen
Blutdrucksenkende Wirkung Zeit nach Verabreichung
1 h
4 h
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-S- £2-(dimethylamino)äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(j2-(dimethy1-amino) äthyl]] -9-chlor-2 , 3-dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on-perchlorat
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- \j2- (dimethylamino) äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(bekannte Verbindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-p2-(dimethylamino)-äthyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
Versuch 2
Gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn
Männliche Hunde mit einem Gewicht von 10 bis 20 kg werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) narkotisiert. Die Durchblutung der Wirbelarterie wird unter künstlicher Beatmung fortlaufend mit einem elektromagnetischen Durch-
flußmesser gemessen. Eine in wäßriger 5prozentiger GIucoselösung gelöste Testverbindung wird in die Wirbelarterie injiziert- Die gefäßerweiternde Wirkung der Testverbindung im Gehirn wird bestimmt, indem der aus den Dosisreaktionskurven berechnete Verstärkungseffekt dieser Verbindung gegenüber Papaverin gemessen wird- Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Testverbindungen
Gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn (Verstärkungseffekt)
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-£2-(dimethylamine)-äthylj -9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onperchlorat
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2-(dimethylamine)-äthylj-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(bekannte Verbindung)
( +)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamine)-äthylj-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(Positivkontrolle) Papaverin
Versuch 3
Gefäßerweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße
Die Langendorff'sehe Methode wird zur Untersuchung der Wirkung auf die Durchblutung der Herzkranzgefäße des isolierten Herzens des Meerschweinchens (etwa 280 g) verwendet. Das isolierte Herz wird mit Locke-Ringer-Lösung perfundiert. Sie enthält 2 % defibriniertes Kaninchenblut, das mit einem Gemisch aus 95 % O_ und 5 % CO- (300C) gesättigt ist. Der Perfusionsdruck wird bei 40 cm H-O gehalten. Eine Lösung der Testverbindung in wäßriger 5prozentiger Glucoselösung wird mit einem Volumen von 0,1 ml pro Herz in die Perfusionslösung injiziert. Der Abfluß der Perfusionslösung wird mit einem Tropfenzähler gemessen.
Die gefäßerweiternde Wirkung der Testverbindung auf die Herzkranzgefäße wird als "+" angegeben, wenn der Anstieg der Durchblutung der Herzkranzgefäße bei einer Dosis von 100 ug pro Herz weniger als 0,5 ml pro Minute beträgt, als "+", wenn der Anstieg bei einer Dosis von 100 ug pro Herz mindestens 0,5 ml pro Minute beträgt, als "++", wenn der Anstieg bei einer Dosis von 30 ug pro Herz mindestens 0,5 ml pro Minute beträgt und als "+++", wenn der Anstieg bei einer Dosis von höchstens 10 ug pro Herz mindestens 0,5 ml pro Minute beträgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
-17-Tabelle III
_ , . , Gefäßerweiternde Wirkung
Testverbindungen - ±n den Herzkranzgefäßen
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- \_2- (dimethylamino) - +++ äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid ι
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-
acetoxy-5- [j2- (dimethylamino ) - +++
äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on- hydrochlorid
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[^2-(dimethylamino)- +++
äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onperchlorat
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-äthyl] -9-ChIOr^, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(Positivkontrolle) Papaverin
Versuch.. 4
Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung
Aus der Bauchschlagader von mit Äther narkotisierten männlichen Sprague-Dawley-Ratten wird Blut gewonnen. Neun Volumina Rattenblut werden mit einem Volumen wäßriger Trinatriumcitratlosung gemischt und das Gemisch dann zentrifugiert, wobei thrombozytenangereichertes Plasma (PRP)
als Überstand erhalten wird. Die Bodenschicht wird nocheinmal zentrifugiert, wobei thrombozytenarmes Plasma (PPP) als überstand erhalten wird. Die Zahl der Thrombozyten im PRP wird durch Verdünnung mit PPP auf 0,8 bis 1x10 pro mm3 eingestellt. Ein Gemisch aus 200 μΐ verdünnter PRP-Lösung und 25 μΐ Testverbindung (Endkonzentration 100 \ig/ ml) wird 2 Minuten bei 3 7°C gerührt und dann mit 25 μΐ einer Köllagenlösung versetzt (Biochim. Biophys. Acta, Bd. 186, S. 254 (1969)). Das Ausmaß der Thrombozytenaggregation wird nach der Born'sehen Methode bestimmt (Nature, Bd. 194, S. 927 (1962)) und die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Prozent wird daraus berechnet. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der Testverbindung wird als "-" bezeichnet, wenn die Testverbindung weniger als 10/6 Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirkt, als "+", wenn die TestVerbindung mindestens 10 % Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirkt, aber die Prozenthemmung niedriger ist als die von Acetylsalicylsäure (100 ug/ml), oder als "++", wenn die Testverbindung eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung zeigt , die mindestens genauso stark ist wie die von Acetylsalicylsäure (100 ug/ml).
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. Tabelle IV
Testverbindungen Thrombozytenaggregations-
hemmende Wirkung
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-
hydroxy-5-[2-(dimethylamino)- ++
äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-opacetoxy-5- [2- (dimethylamino) -
äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro- ++
1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-
hydrochlorid
-19-Ausführungsbeispiele:
Ein Gemisch aus 2,01 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,95 g 2-(Dimethylamine)J-äthylchloridhydrochlorid, 2,49 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 60 ml Aceton und 0,6 ml Wasser wird unter Rückfluß 23 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das FiItrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther digeriert und die erhaltenen Kristalle abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1,84 g (+)-cis-2-( 4-Methoxyphenyl )-3-hydroxy-5- \_2- (dimethylamine) äthylj 9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on mit einer Ausbeute von 75,4 % und einem F. von 143 - 144°C erhalten.
Hydrochloridhydrat: F. 228 - 230eC (Zers.) (trübe Schmelze bei 143°C), Umkristallisation aus Methanol.
Ein Gemisch aus 0,95 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- [_2- (dimethylamino) äthylQ -9-chlor-2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridhydrat, 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure wird 6,5 Stunden bei 1100C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und das Gemisch dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 0,93 g(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl )-3-acetoxy-S-[2-(dimethylamino)äthylj -9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridhydrat mit einer Ausbeute, von 89,4 % und einem F. von 185 - 1890C erhalten (trübe Schmelze bei etwa 1500C).
Ein Gemisch aus 4,00 g optisch aktivem cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3^dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Lactam A, das in Herstellungsbeispiel 3 (2-a) erhalten wird), 1,80 g 2-(Dimethylamino)äthylchloridhydrochlorid, 5,7 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Beendigung der Umsetzung werden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungs-
mittels eingedampft. Der Rückstand wird in sein Perchlorat überführt und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 4,63 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- [2-(dimethylamino )-äthyl~] 9-chlor-2, 3-dihydro-1 , 5-benzothiazepin-4(5H)-on-perchlorat χ 1/4 Hydrat mit einer Ausbeute von
76,0 % und einem F. von 190 - 1920C erhalten.
J +10,2° (C = 0,334, Dimethylformamid).
Ein Gemisch aus 2,84 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-
hydroxy-5 [2-(dimethylamino)äthyl] -9-chlor-2,3-dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 Tropfen Pyridin wird 4 Stunden bei 1000C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Ent-
fernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und das Gemisch zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in sein Hydrochlorid überführt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 3,02 g ( + )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- |j2- (dimethylamino ) äthyl]-9-chlor-2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridhydrat mit einer Ausbeute von 85,9 % und einem F. von 140 - 1430C erhalten.
20
C0U +13,0° (C = 0,347, Methanol).
Ein Gemisch aus 2,0 g optisch aktivem cis-2-(4-Methoxyphenyl) -3-hydroxy-9-chlor-2 , 3-*-dihydro-1 , 5-benzothiazepin-4(5H)-on (Lactam B, das im Herstellungsbeispiel 3 (2-b) erhalten wird), 0,9 g 2-(Dimethylamino)äthylchloridhydrochlorid, 2,89 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt- Es werden 2,68 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-perchlorat χ 1/4 Hydrat mit einer Ausbeute von 87,9 % und einem F. von 190 - 1920C erhalten.
-10,3° (C = 0,321, Dimethylformamid).
Ein Gemisch aus 1,27 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)äthylj-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 15 ml Essigsäureanhydrid und 15 Tropfen Pyridin wird in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 1,40 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl )-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamine)äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridhydrat mit einer Ausbeute von 88,9 % und einem F. von 139 - 1420C 5 erhalten.
_ -20
[CVJ D -13,0° (C = 0,348, Methanol).
Ein Gemisch aus 200 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 84 mg 2-(Dimethylamino)äthylchloridhydrochlorid, 220 mg gepulvertem Kaliumcarbonat und 10 ml Aceton wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der
Rückstand wird in sein Hydrochlorid überführt und dann aus Methanol umkristallisiert. Es werden 226 mg (-t-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)^-acetoxy-S-[2-(dimethylamine)äthyl] 9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydro- chloridhydrat mit einer Ausbeute von 85 % erhalten. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des Produkts, das in Beispiel 2 erhalten wurde.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Herstellungsbeispiel 1
(1) Ein Gemisch aus 40,58 g 2-Chlor-6-nitrothiophenol, 60,15 g Methyl-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 1 g Zinkacetatdihydrat und 410 ml Toluol wird bei Raumtemperatur 3 Stunden in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Toluols unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther versetzt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert (das Filtrat wird nachfolgend mit "Mutterlauge I" bezeichnet). Es werden 62,3 7 g threo-2-Hydroxy-3-(2-chlor-6-nitrophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester mit einem F.
von 110 bis 111,5"C erhalten.
Die Mutterlauge I wird an Silikagel chromatographiert, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Benzol-Äthylacetat im Verhältnis 20 : 1 verwendet wird. Es werden 2,93 g threo-2-Hydroxy-3-(2-chlor-6-nitrophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl )propionsäuremethylester mit einem F. von 109,5 1110C erhalten.
(2) Ein Gemisch aus 62 g threo-2-Hydroxy-3-(2-chlor-6-nitrophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethyl ester, 7 g 1OprozentigerPalladium-Aktivkohle, 500 ml Es-
( -23-
sigsäure und 500 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 11 Stunden lang unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkri-., stallisiert. Es werden 51,74 g threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester mit einem F. von 114 - 1160C erhalten.
10
(3) 2 ml Dimethylsulfoxid werden mit 84 mg Natriumhydrid (öOprozentige Öldispersion) versetzt und das Gemisch bei 70° 40 Minuten unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird eine Lösung von 0,368 g threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester in 1 ml Dimethylsulf oxid hinzugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Essigsäure gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,163 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mit einem
F. von 249 - 252°C (Zers.) erhalten.
Herstellungsbeispiel 2
(1) Ein Gemisch aus 18,39 g threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäuremethyl- ester, 90 ml 1Oprozentiger Natronlauge, 200 ml Methanol und 90 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von etwa 2 gebracht und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 16,77 g threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenyl-
thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäurehemihydrat mit einem F. von 108 - 1100C erhalten (ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
(2) Ein Gemisch aus 15,77 g threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäurehemihydrat und 630 ml Xylol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das entstandene Wasser durch eine Dehydratisierungsvorrichtung entfernt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Es werden 10,44 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mit einem F. von 249 - 2510C (Zers.) erhalten.
Wenn das Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Isopropyläther umkristallisiert wird, weist das erhaltene Produkt einen F. von 247 - 2500C (Zers.) auf.
Herstellungsbeispiel 3
(1) Ein Gemisch aus 22,39 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 60 ml Pyridin wird mit Eiswasser gekühlt und mit 28,4 g (S)-1-(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonylchlorid (hergestellt aus (S)-1 -(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure und Oxalylchlorid in wasserfreiem Benzol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1 : 1) versetzt. Die dabei erhaltene organische Schicht wird nacheinander mit 1Oprozentiger Salzsäure, Wasser, einer wäßrigen 5prozentigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Benzol-Äthylacetat im Ver-
hältnis von 9 : 1 verwendet wird. Es werden 18,22 g des Produkts "A" (Öl, (Of] 2° -113,2° (C = 0,326, Chloroform))
und 17,01 g des Produkts"B" (kristallin, F. 106 - 1230C, [°0ο Ο+22'8° (c = 0,324, Chloroform)) erhalten.
(2-a) Ein Gemisch aus 17,46 g des nach Abschnitt 1) erhaltenen Produkts A, 41 g Kaliumcarbonat, 100 ml Wasser und 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt- Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgefallenen Kristalle (Nadeln) abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 7,85 g des optisch aktiven cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons (Lactam A) mit einer Ausbeute von 83,4 % und einem F. von 188 - 189°C erhalten.
!5 \CQq° 0° (C = 0,275, Dimethylformamid).
(2-b) Ein Gemisch aus 12,75 g des nach Abschnitt 1) erhaltenen Produkts B, 30 g Kaliumcarbonat, 75 ml Wasser und 150 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgefallenen Kristalle (Nadeln) abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 6,01 g des optisch aktiven cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons (Lactam B) mit einer Ausbeute von 91,3 % und einem F. von 188 - 189°C erhalten .
20
Ö*]D 0° (C = 0,4 77, Dimethylformamid).
Herstellungsbeispiel 4 Ein Gemisch aus 2,2 7 g des in Herstellungsbeispiel 3-(1) erhaltenen Produkts B, 40 ml wäßriger 5prozentiger Natronlauge und 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; es werden 287 mg des^optisch aktiven cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo- thiazepin-4(5H)-ons (Lactam B) erhalten.
Die bei der Extraktion erhaltene wäßrige Schicht wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der ölige Rückstand (1,7g) wird in Benzol-Äther gelöst und dann mit konzentrierter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es werden 640 mg (-)-threo-27Hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure als Öl erhalten.
Μ° -158° (c = °.520> Chloroform).
Herstellungsbeispiel 5 600 mg (-)-threo^-Hydroxy-S-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure werden in einem Gemi-sch aus 2 ml Dimethylformamid und 5 ml Dichlormethan gelöst. Daraufhin wird die Lösung mit 150 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 550 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff (2 70 mg) abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen 5prozentigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und zur Entfernung des Äthylacetats eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkri-
stallisiert. Es werden 414 mg des optisch aktiven cis-2-(4-Methoxyphenyl) ^-hydroxy^-chlor^,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons (Lactam B) mit einer Ausbeute von 72,6 % und einem F. von 188 - 189°C erhalten. 5
Herstellungsbeispiel 6
220 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 1,5 ml Pyridin gelöst und mit 61 mg Acetylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung dann nacheinander mit 1Oprozentiger Salzsäure, Wasser, einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die gewaschen= Lösung wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 206 mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mit einer Ausbeute von 83,4 % und einem F. von 217 - 2190C erhalten.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung eines 1,5-Benzothiazepin-Derivats der allgemeinen Formel I
Cl
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkanoylrest
2 3
bis 5 Kohlenstoffatomen ist und sowohl R als auch R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit
2 3
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ihr SaIz1 mit einer Niederalkansäure der allgemeinen Formel IV
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ihr SaIz1 mit einer Niederalkansäure der allgemeinen Formel IV
R4COOH (IV)
2 3
in der R und R jeweils einen Niederalkylrest bedeuten
in der R und R jeweils einen Niederalkylrest bedeuten
und R ein Niederalkylrest ist, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes mit Säuren, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a
Cl
(I-a)
2 3
ist und sowohl R als auch R einen Niederalkylrest bedeuten, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes mit Säuren , gekennzeichnet dadurch , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Cl
(ID
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihr Salz, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-CH CH N
(III)
in der R und RJ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, oder mit ihrem Salz, kondensiert und das Produkt gegebenenfalls weiter in sein phar-
-.23-
makologisch verträgliches Salz mit Säuren überführt,
oder daß man zur Herstellung eines 1,5-Benzothiazepin-Derivats der allgemeinen Formel I-b
oder daß man zur Herstellung eines 1,5-Benzothiazepin-Derivats der allgemeinen Formel I-b
10
20 25
Cl
(I-b)
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe ist
^O und R und R Methylgruppen bedeuten.
4. Verfahren nach den Punkten 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Derivat ein cis-Isomer ist.
4
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert und das Produkt gegebenenfalls weiter in sein pharmakologisch
verträgliches Salz mit Säuren überführt.
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert und das Produkt gegebenenfalls weiter in sein pharmakologisch
verträgliches Salz mit Säuren überführt.
30 35
5. Verfahren nach den Punkten 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Derivat ein (+)-cis-Isomer ist.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Derivat (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-Q>-( dimethylamine )äthyl] -9-chlor-2 , 3-dihydro-1 ,5-benzothia-zepin-4(5H)-on oder sein pharmakologisch verträgliches Salz mit Säuren ist.
7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Derivat (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamine)äthyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on oder sein pharmkologisch veirträgliches Salz mit Säuren ist.
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