DE4217103C2 - Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazepins durch Cyclisierung mit Phosphonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazepins durch Cyclisierung mit PhosphonsäurenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-me
thoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
worin R1 C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen. Verbin
dung (I) ist ein geeignetes Zwischenprodukt zur Synthese von Diltiazem.
Diltiazem ist der internationale Nichtinhabername (INN) der Verbindung (2S, 3S)-5-(2-(Dimethylami
no)ethyl)-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid (Merck Index,
XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505), die ein bekanntes Arzneimittel mit Calciumantagonistenaktivität ist.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem bekannt. Die meisten sehen die
Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel
vor, worin R für C1-C3-Alkyl steht und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das
dann zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird. Diese letztere liefert Diltiazem durch Alkylierung und
Acetylierung (GB-Patentanmeldung 21 39 620 für Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha). Im allgemeinen wird der
Ester der Formel II vor der Cyclisierung zu Verbindung I zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert (JP-Pa
tentanmeldung 61/1 45 159 für Nippon Chemiphar K. K.; [C. A. 106: 4672a]).
Es wäre jedoch einfacher, ein Verfahren verfügbar zu haben, das die direkte Cyclisierung des Esters der
Formel II erlaubt. In dieser Weise wäre die Zahl der zur Herstellung von Diltiazem notwendigen Schritte
geringer, und das gesamte Verfahren wäre wirtschaftlicher.
Ein Verfahren, das zur direkten Cyclisierung des Esters der Formel II eine Sulfonsäure oder Phosphorsäure,
wie z. B. Methansulfonsäure, verwendet, ohne die entsprechende Säure zu isolieren, ist in der europäischen
Patentanmeldung 3 78 455 für Synthelabo beschrieben worden. Phosphorsäure scheint jedoch ungeeignet zu
sein, weil während der Reaktion keine homogene Phase vorliegt, während die Sulfonsäure ein Cyclisierungspro
dukt liefert, das nicht genügend rein und gefärbt ist und vor der Umsetzung zu Diltiazem gereinigt werden muß,
um die durch die Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erreichen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-
2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der Formel
worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer
katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel
R-PO3H2 (III)
worin R1 C1-C5-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindungen mit Calciumantagonistenak
tivität.
Die Verbindungen der Formel II werden gemäß den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt.
So wird z. B. in der europäischen Patentschrift 59 335 für Tanabe Seiyaku Co. Ltd. die Herstellung von
Verbindungen der Formel II durch Reaktion eines Esters der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidinsäure mit 2-Nitro
phenol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe beschrieben.
In der bevorzugten Verbindung der Formel II steht R für Methyl.
Beispiele von Phosphonsäuren der Formel III sind Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propen
ylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure.
Phosphonsäuren der Formel III sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich [z. B. C. A. 99: 53972u
(JP-Patentanmeldung 58/52 299 für Meiji Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, Nr. 5, 1150 (1980)]. Von
diesen wird cis-1-Propenylphosphonsäure bevorzugt. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Säure in einem
Mol-Verhältnis von 0,01 bis 0,5, bezogen auf die Verbindung II, und insbesondere in einem Mol-Verhältnis von
0,05 bis 0,1 zu verwenden.
Die Cyclisierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
insbesondere Xylol, Toluol, Chlorbenzol, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere 1,1,2,2-Tetra
chlorethan, und vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel
I durch konventionelles Aufarbeiten leicht als reines Produkt isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert das gewünschte Produkt mit guten Ausbeuten, die etwas höher sind
als die des in EP 3 78 455 beschriebenen Verfahrens, und zwar durch direkte Cyclisierung des Esters der Formel
II.
Es ist bemerkenswert, daß die bei der Cyclisierung angewendeten Verfahrensbedingungen die optisch aktive
Verbindung I mit hoher Enantiomerenreinheit direkt aus der optisch aktiven Verbindung II liefern, wodurch
weitere Auftrennungsschritte vermieden werden. Ferner ist das so erhaltene Produkt sehr rein und braucht nicht
gereinigt zu werden, um Diltiazem mit den von der Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erhalten.
Die begrenzte Anzahl der erforderlichen Schritte und die Möglichkeit der Produktisolierung durch einfache
und gängige Arbeitsweisen sowie die so erhaltenen guten Ausbeuten und die hohe Reinheit machen das
erfindungsgemäße Verfahren vom industriellen Standpunkt besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
(5 g, 15 mMol) ([α] 20|D = +99°; c = 1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,183 g; 1,5 mMol) in Xylol
(35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung von Xylol und Methanol
(etwa 3%) aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 15°C
abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2 × 5 ml) gewaschen und im
Ofen (65°C) getrocknet wurde.
Man erhielt (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g, HPLC-
Titer 98%; 89,6% Ausbeute).
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
(5 g, 15 mMol) ([α] 20|D = +99° c = 1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,091 g 0,75 mMol) in Xylol
(35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von
Xylol und Methanol abdestilliert. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen
Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2 × 5 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde.
(2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4 g; HPLC-Titer 99,5%;
88,45% Ausbeute) wurde erhalten.
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
(200 g, 600 mMol) ([α] 20|D = +99°, c = 1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (2,93 g, 24 mMol) in Xylol
(1340 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde destilliert, wobei in 11 h eine
Mischung aus Xylol und Methanol (etwa 50 ml) gesammelt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C
abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der filtriert, mit Xylol (100 ml + 50 ml) gewaschen und unter
Vakuum im Ofen (65°C) getrocknet wurde. (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothia
zepin-4(5H)-on (163 g, HLPC-Titer 100%; 90,3% Ausbeute) wurde erhalten. Nach HPLC-Analyse enthielten die
Mutterlaugen weiteres (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (2,35
g).
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
(50 g; 150 mMol) ([α] 20|D = 99°; c = 1% in CHCl3) und Isobutylphosphonsäure (0,415 g, 3 mMol) in Xylol (167 ml)
wurde unter Rühren 12 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde aus der Reaktionsmischung eine Mischung von
Xylol und Methanol abdestilliert. Anschließend wurde die Mischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen
Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2 × 20 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde.
41,77 g eines Rohmaterials wurden erhalten, das nach HPLC-Analyse (2S, 3S,)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-me
thoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (30,7 g) enthielt. Das Ausgangsprodukt (11 g) wurde ebenfalls gesam
melt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on der Formel
worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel
R1-PO3H2 (III)
worin R1 C1-C5-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl bedeutet in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel
R1-PO3H2 (III)
worin R1 C1-C5-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl bedeutet in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III aus
Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und
n-Pentylphosphonsäure ausgewählt wird.
3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphon
säure der Formel III cis-1-Propenylphosphonsäure ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion
bei der Rückflußtemperatur des inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
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