DE4021999C2

DE4021999C2 - Reinigungsverfahren

Info

Publication number: DE4021999C2
Application number: DE4021999A
Authority: DE
Inventors: Claudio Giordano; Dario Tentorio; Laura Russo
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-11
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: CH680219A5; ES2020722A6; SE9002410D0; NL194274B; CA2020158A1; US5315005A; IT8921166A0; NL9001515A; FR2649706A1; DE4021999A1; FR2649706B1; SE509636C2; BE1003313A3; SE9002410L; GB9014799D0; NL194274C; IT1234387B; AT401649B; JP2979240B2; ATA147690A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem
(2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- on der Formel

d. h. einem bei der Synthese von Diltiazem geeigneten Zwischenprodukt.

Diltiazem, d. h. (+)-(2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, X. Aufl., Nr. 3189, Seite 466) ist ein bekanntes, in GB-PS 1 236 467 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] beschriebenes Arzneimittel mit Aktivität als Calcium- Antagonist.

In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Dil tiazem beschrieben, wie z. B. in der oben genannten GB-PS 1 236 467, in EP- Anmeldung 59 335 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] und in JA-PS 71/8982 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] (C.A. 75: 3614u).

Die meisten dieser Verfahren sehen im wesentlichen das folgende Syntheseschema vor:

Schema 1

worin R eine Amino- oder Nitrogruppe bedeutet, R₁ Niederalkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome anzeigen.

Jedes dieser Verfahren umfaßt notwendigerweise eine Stufe der optischen Auftrennung, im allgemeinen bei einem der Zwischenprodukte der Synthese, um das (2S,3S)-Enantiomer von der (2R,3R)-Verbindung abzutrennen. Tatsächlich ist die Auftrennung des Zwischenproduktes der Formel V durch optisch aktive Basen, wie α-Phenylethylamin, [beschrieben in EPS 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.)] und L-Lysin [beschrieben in GB-Patentanmeldung 21 30 578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia S. p. A)], bekannt.

Es sollte unterstrichen werden, daß diese Auftrennungen das gewünschte Produkt nicht in enantiomer reiner Form, sondern nur als eine Mischung lie ferten, bei der das Enantiomer in dem Produkt angereichert ist.

Daher müssen mindestens zwei Auftrennungen durchgeführt werden, um das enantiomer reine Produkt zu erhalten.

Aus den Druckschriften GB 21 39 620 A, US 45 67 175 und US 45 90 188 ist die Racemattrennung eines Zwischenprodukts bei der Diltiazemherstellung durch Aufspaltung mit optischen Isomeren und die anschließende Cyclisierung mit Umkristallisierung des erhaltenen Zwischenprodukts der Formel I bekannt.

Selbstverständlich ist es dem Fachmann klar, daß es vorteilhaft ist, nach der Auftrennung der racemischen Mischung eine Reinigung durchzuführen, die zu einer Erhöhung des Enantiomer-Überschusses (= E. Ü.) führt, um in ein facher und wirtschaftlicher Weise Enantiomer-reines Diltiazem mit den erfor derlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften zu erhalten [The Pharmaco poeia of Japan, englische Version, XI. Aufl., (1986)], ohne daß eine weitere Reinigung oder Auftrennung notwendig ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von einer Mischung, die mit dem (2S,3S)-Enantiomer des Zwischenproduktes von Formel V angereichert ist, durch Cyclisierung und einfache Kristallisation das Enantiomer reine Zwischenprodukt I in sehr guter Ausbeute erhält.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, wobei man
ein Enantiomeren-Gemisch von threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4- methoxyphenyl)-propionsäure oder den Methylester hiervon mit einem Enantiomeren-Verhältnis von (2S,3S) : (2R,3R) von 90 : 10 in Anwesenheit von p- Toluolsulfonsäure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol cyclisiert,
zur heißen Cyclisationsmischung eine geeignete Menge eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels hinzufügt,
die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen läßt, nach Zugabe von Impfkristallen des reinen (2S,3S)-Enantiomeren das Produkt auskristallisiert,
und das optisch reine Produkt in Form von Kristallen abfiltriert.

Besondere Beispiele für aromatische Kohlenwasserstoffe sind Xylol oder Toluol.

Besondere Beispiele dipolarer aprotischer Lösungsmittel sind Dimethyl sulfoxid, Dimethylformamid und Sulfolan.

Die Menge des gegebenenfalls in der Mischung vorliegenden aprotischen, dipolaren Lösungsmittels kann zwischen 10 und 40 Gew.-% variieren.

Die Filtriertemperatur des auskristallisierten Produktes kann im allge meinen zwischen 0 und 65°C variieren, was vom verwendeten Lösungsmittel abhängt; vorzugsweise liegt sie jedoch zwischen 20 und 25°C.

Es ist von Bedeutung, daß man durch das erfindungsgemäße Ver fahren ein Enantiomer-reines (2S,3S)-Enantiomer der Formel I in sehr guter Ausbeute erhält, indem man nur eine Kristallisation durchführt, wenn man von Mischungen ausgeht, die ein Enantiomer-Verhältnis von (2S,3S) : (2R,3R) von 90 : 10 aufweisen.

Soweit bekannt, existiert keinerlei Reinigungsverfahren des Zwischen produktes I, das keine erneute Auftrennung umfaßt, selbst wenn man von einer Mischung mit einem Enantiomer-Verhältnis von 90 : 10 ausgeht.

Eine praktische Ausführungsform der Erfindung, die sich insbesondere für deren industrielle Anwendung eignet, ist die folgende:
Das Zwischenprodukt der Formel V-threo, z. B. erhalten durch Auftrennung gemäß einem der oben angegebenen Verfahren, wird in einem aromatischen Koh lenwasserstoff, wie Xylol, cyclisiert. Zur heißen Cyclisationsmischung wird eine geeignete Menge eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie Di methylformamid oder Dimethylsulfoxid, zugefügt.

Die Mischung wird spontan durch Animpfen zur Kristallisation auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, indem man eine geringe Menge der Enantiomer-reinen Verbindung der Formel I zufügt.

So wird das reine (2S,3S)-Enantiomer von Formel I in sehr guter Ausbeute erhalten, aus welchem Diltiazem dann durch Alkylieren und Acetylieren gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden kann.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann man daher Diltiazem mit hoher Reinheit erhalten, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig ist.

Das folgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

In einen mit Rückflußkühler, Thermometer und Rührer versehen Kolben wurde eine Mischung aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo thiazepin-4(5H)-on im Verhältnis von (2S,3S) : (2R,3R) = 90 : 10 (1 g, 3,3 mMol) und Methanol (50 ml) eingeführt. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde spontan auf 20°C abkühlen gelas sen, gegebenenfalls unter Animpfen zur Kristallisation, indem ein geringer Anteil optisch reines (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on zugefügt wurde.

Der Niederschlag wurde, noch immer bei 20°C, filtriert, mit Methanol ge waschen, und das Produkt wurde in einem Ofen unter Vakuum bei 65°C getrock net. (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (0,66 g) wurde in 73-%iger Ausbeute (berechnet auf die in der Ausgangsmischung vorliegende Menge des (2S,3S)-Enantiomers) erhalten. Gemäß po larimetrischer Analyse und NMR-Analyse hatte das erhaltene Produkt eine op tische Reinheit über 99%.

BEISPIELE 2 bis 16

Durch Arbeiten wie in Beispiel 1 wurden die in der Tabelle aufgeführten Tests durchgeführt. In der Tabelle bedeuten:
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid

Tabelle

BEISPIEL

In einen mit innerem Mantel, Rückflußkühler, Thermometer und Rührer versehenen Reaktor wurde eine Mischung des Methylesters von threo-2-Hydroxy- 3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure mit einem (2S,3S) : (2R,3R)-Verhältnis von 90 : 10 (5 g, 0,015 Mol), p-Toluolsulfonsäure-mono hydrat (80 mg) und Xylol (33,5 ml) eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt (etwa 138°C). Während die Temperatur über 135°C ge halten wurde, wurde Dimethylformamid (2,3 ml) zugefügt. Die Mischung wurde spontan auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei bei 110°C mit optisch reinem (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on angeimpft wurde.

Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit Xylol (3 ml) gewaschen und in einem Ofen unter Vakuum bei 65°C getrocknet. Das Enantiomer-reine (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- on (3,59 g) wurde in 88,2-%iger Ausbeute (berechnet auf die in der Ausgangs mischung vorliegende Menge an (2S,3S)-Enantiomer) erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on, wobei man
ein Enantiomeren-Gemisch von threo-2-Hydroxy-3-(2-ami nophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure oder den Methylester hiervon mit einem Enantiomeren-Verhältnis von (2S,3S) : (2R,3R) von 90 : 10 in Anwesenheit von p-To luolsulfonsäure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol cyclisiert,
zur heißen Cyclisationsmischung eine geeignete Menge eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels hinzufügt, die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen läßt, nach Zu gabe von Impfkristallen des reinen (2S,3S)-Enantiomeren das Produkt auskristallisiert, und
das optisch reine Produkt in Form von Kristallen abfil triert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Kohlenwasserstoff Xylol oder Toluol ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß das aprotische, dipolare Lösungsmittel Dime thylsulfoxid, Dimethylformamid oder Sulfolan ist.