AT401649B - Verfahren zur reinigung von zwischenprodukten - Google Patents
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Description
AT 401 649 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Reinigungsverfahren für ein bei der Herstellung von Benzothiaze-pinen geeignetes Zwischenprodukt, und sie betrifft insbesondere ein Reinigungsverfahren durch Kristallisation von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxypbenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
d.h. einem bei der Synthese von Diltiazem geeigneten Zwischenprodukt.
Diltiazem, d.h. (+ )-(2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index. X. Aufl., Nr. 3189. Seite 466) ist ein bekanntes, in Gß-PS 1 236 467 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] beschriebenes Arzneimittel mit Aktivität als Calcium-Antagonist.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem beschrieben, wie z.B. in der oben genannten GB-PS 1 236 467, in EP-Anmeldung 59 335 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] und in JA-PS 71 8982 [Tanabe Seiyaku Co. Ltd.] (C.A. 75:3614u).
Die meisten dieser Verfahren sehen im wesentlichen das folgende Syntheseschema vor:
Schema 1
s threo 2
VAT 401 649 B
V
OCH.
x-CiS
Diltiazem worin R eine Amino- oder Nitrogruppe bedeutet, Ri Niederalkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome anzeigen.
Jedes dieser Verfahren umfaßt notwendigerweise eine Stufe der optischen Auftrennung, im allgemeinen bei einem der Zwischenprodukte der Synthese, um das (2S,3S)-Enantiomer von der (2R.3R)-Verbindung abzutrennen. Tatsächlich ist die Auftrennung des Zwischenproduktes der Formel V durch optisch aktive Basen, wie α-Phenylethylamin, [beschrieben in EPS 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.)] und L-Lysin [beschrieben in GB-Patentanmeldung 21 30 578 (Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.p.A)], bekannt.
Es sollte unterstrichen werden, daß diese Auftrennungen das gewünschte Produkt nicht in enantiomer reiner Form, sondern nur als eine Mischung lieferten, bei der das Enantiomer in dem Produkt angereichert ist.
Daher müssen mindestens zwei Auftrennungen durchgeführt werden, um das enantiomer reine Produkt zu erhalten.
Selbstverständlich ist es dem Fachmann klar, daß es vorteilhaft ist. nach der Auftrennung der racemischen Mischung eine Reinigung durchzuführen, die zu einer Erhöhung des Enantiomer-Überschus-ses (= E.Ü.) führt, um in einfacher und wirtschaftlicher Weise Enantiomer-reines Diltiazem mit den erforderlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften zu erhalten [The Pharmacopoeia of Japan, englische Version. XI. Aufl., (1986)]. ohne daß eine weitere Reinigung oder Auftrennung notwendig ist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von einer Mischung, die mit dem (2S.3S)-Enantiomer des Zwischenproduktes von Formel I angereichert ist. durch einfache Kristalliation das Enantiomer-reine Zwischenprodukt I in sehr guter Ausbeute erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Reinigungsverfahren von (2S.3S)-2.3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine mit dem (2S,3S)-Enantiomer der Verbindung der Formel I angereicherte Mischung in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus niedrigen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ketonen, gegebenenfalls in Mischung mit dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, kristallisiert. 3
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Besondere Beispiele organischer Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, oder Ketone, wie Aceton.
Besondere Beispiele dipolarer aprotischer Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid und Sulfolan.
Die Menge des gegebenenfalls in der Mischung vorliegenden aprotischen, dipolaren Lösungsmittels kann zwischen 10 und 40 Gew.-% variieren.
Die Filtriertemperatur des auskristallisierten Produktes kann im allgemeinen zwischen 0 und 65 *C variieren, was vom verwendeten Lösungsmittel abhängt; vorzugsweise liegt sie jedoch zwischen 20 und 25 *C.
Es ist von Bedeutung, daß man durch das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren ein Enantiomer-reines (2S,3S)-Enantiomer der Formel l in sehr guter Ausbeute erhält, indem man nur eine Kristallisation durchführt, wenn man von Mischungen ausgeht, die ein Enantiomer-Verhältnis von (2S,3S):(2R,3R) im allgemeinen über 75:25 aufweisen.
Soweit bekannt, existiert keinerlei Reinigungsverfahren des Zwischenproduktes I, das keine erneute Auftrennung umfaßt, selbst wenn man von einer Mischung mit einem Enantiomer-Verhältnis von 90:10 ausgeht.
Eine praktische Ausführungsform der Erfindung, die sich insbesondere für deren industrielle Anwendung eignet, ist die folgende:
Das Zwischenprodukt der Formel V-threo, z.B. erhalten durch Auftrennung gemäß einem der oben angegebenen Verfahren, wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Xylol, cyclisiert. Zur heißen Cyclisationsmischung wird eine geeignete Menge eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, zugefügt.
Die Mischung wird spontan auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, gegebenenfalls durch Animpfen zur Kristallisation, indem man eine geringe Menge der Enantiomer-reinen Verbindung der Formel I zufügt.
So wird das reine (2S.3S)-Enantiomer von Formel I in sehr guter Ausbeute erhalten, aus welchem Diltiazem dann durch Alkylieren und Acetylieren gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur industriellen Anwendung gut geeignet und erlaubt die Reinigung von Mischungen, die mit dem (2S.3S)-Enantiomer des Zwischenproduktes der Formel I angereichert, sind, durch einfache Kristallisation mit guter Ausbeute und hoher Produktivität. Ferner kann, wie bereits deutlich gemacht, die Kristallisation duchgeführt werden, indem man die Cyclisationsreäktionsmischung direkt ohne Abtrennung des Zwischenproduktes I behandelt.
Durch das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren kann man daher Diltiazem mit hoher Reinheit erhalten, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig ist.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. BEISPIEL 1
In einen mit Rückflußkühler, Thermometer und Rührer versehen Kolben wurde eine Mischung aus 2,3-Dinydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenylH .5-benzothiazepin-4(5H)-on im Verhältnis von (2S,3S):(2R,3R) = 90:10 (1 g. 3,3 mMol) und Methanol (50 ml) eingeführt. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde spontan auf 20 "C abkühlen gelassen, gegebenenfalls unter Animpfen zur Kristallisation, indem ein geringer Anteil optisch reines <2S.3S)-2.3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphe-nyl)-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on zugefügt wurde.
Der Niederschlag wurde, noch immer bei 20 *C, filtriert, mit Methanol gewaschen, und das Produkt wurde in einem Ofen unter Vakuum bei 65 *C getrocknet. (2S.3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphe-nyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (0,66 g) wurde in 73-%iger Ausbeute (berechnet auf die in der Ausgangsmischung vorliegende Menge des (2S,3S)-Enantiomers), erhalten. Gemäß polarimetrischer Analyse und NMR-Analyse hatte das erhaltene Produkt eine optische Reinheit über 99 %. BEISPIELE 2 bis 16
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1 wurden die in der Tabelle aufgeführten Tests durchgeführt. In der Tabelle bedeuten: DMF = Dimethylformamid DMSO = Dimethylsulfoxid 4
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Claims (4)
- AT 401 649 B BEISPIEL 17 In einen mit innerem Mantel, Rückflußkühler, Thermometer und Rührer versehenen Reaktor wurde eine Mischung des Methylesters von threo-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure “mit einem (2S.3S): (2R.3R)-Verhältnis von 90:10 (5 g, 0,015 Mol), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (80 mg) und Xylol (33,5 ml) eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt (etwa 138‘C). Während die Temperatur über 135*C gehalten wurde, wurde Dimethylformamid (2,3 ml) zugefügt. Die Mischung wurde spontan auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei bei 110’C mit optisch reinem (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on angeimpft wurde. Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit Xylol (3 ml) gewaschen und in einem Ofen unter Vakuum bei 65'C getrocknet. Das Enantiomer-reine (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzot-hiazepin-4(5H)-on (3,59 g) wurde in 88,2-%iger Ausbeute (berechnet auf die in der Ausgangsmischung vorliegende Menge an (2S,3S)-Enantiomer) erhalten. Patentansprüche 1. Reinigungsverfahren von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, dadurch gekennzeichnet, daß man eine mit dem (2S,3S)-Enantiomer von 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-<4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on angereicherte Mischung in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ketonen, gegebenenfalls in Mischung mit dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, kristallisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem (2S,3S)-Enantiomer von 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on angereicherte Mischung ein Enan-tiomer-Verhältnis von (2S,3S): (2R,3R) = 75:25 aufweist.
- 3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel von Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Xylol, Toluol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Aceton ausgewählt wird.
- 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische, dipolare Lösungsmittel von Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Sulfolan ausgewählt wird 6
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