AT393836B - Neue octahydrobenzo(g)chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue octahydrobenzo(g)chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Download PDF

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Description

AT393 836 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Octahydrobenzo[g]chinoline der Formel I
worin
Rj für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyl oder 2-Propinyl einer der Reste R2undRß für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere dieser Reste für eineGruppe der Formel
-(CH2)n-N^ *7
Rgund Κη unabhängig voneinander für CHß oder n für2,3oder4 R^und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzoyloxy, wobei beide jedoch nicht zu gleicher Zeit Wasserstoff sein können, stehen, sowie die Säuieadditionssalze dieser Verbindungen, wobei die Verbindungen die (3R,4aR,10aR)- oder (3S,4aS,10aS)-Konfiguration haben octer als Gemisch dieser optischen Isomere vorliegen.
In der obigen Formel sowie in der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Octahydro-benzo[g]chinoline nur durch die Formel eines einzigen Stereoisomers wiedergegeben; die Erfindung umfaßt jedoch sowohl die Verbindungen mit der Struktur der Formel I als auch ihre optischen Antipoden und die Gemische, besonders die Racemate, dies»1 Enantiomeren. Als optisch aktive Enantiomeren sind die (3R,4aR,10aR)-Benzo-chinolinderivate bevorzugt
Dieerfindungsgemäßen Verbindungen der Formellkönnenin Form derfreien Basen oderihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt So können die «findungsgemäßen Verbindungen der Formel I z. B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditonssalze bilden. hi den Verbindungen der Formel I sind die nachfolgenden Bedeutungen sowie deren Kombinationen bevorzugt R i ist n-Propyl oder Allyl
R2ist-(CH2)n-N \ .besonders
ch3 R3 ist Alkyl, besonders Aethyl R^ist OH oder OCH3 R$ ist Wasserstoff -2-
AT393 836B
Zu den erfmdungsgemäßen Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen gelangt man beispielsweise, indem man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methoxy stehen, beide jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel Π
H Π worin R'4 und/oder R'g für Methoxy stehen, in Stellung 1 N-alkyliert, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel I, worin R4 und/oder Rg für Methoxy stehen, einer Aetherspaltung unterwirft, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C- Atomen oder Benzoyloxy stehen, jedoch beide nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel I, worin R4 und/oder Rg für Hydroxy stehen, mit einer Alkansäure mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit Benzoesäure oder mit einem reaktiven Derivat einer solchen Säure umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formell in ihre Säureadditionssalze überführt
Das Verfahren a) ist eine klassische Alkylierung und kann z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel RjZ, worin Z für einen reaktionsfähigen Rest steht erfolgen. Z bedeutet vorzugsweise CI, Br, J oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonyloxy oder p-Tosyloxy. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Na^Og oder einer organischen Base, durchgeführt
Die Aetherspaltung nach Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels HBr oder BBrg erfolgen.
Die Acylierung nach Verfahren c) erfolgt ebenfalls auf üblichem Wege, z. B. mit reaktiven Derivaten der oben erwähnten Säuren, vorzugsweise mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Π können beispielsweise hergestellt werden, indem man 1) eine Verbindung der Formel ΙΠ in einem basischen Milieu in eine Verbindung der Formel IV umlagert unter gleichzeitiger Hydrolyse der Ester- zu einer Carboxylgruppe:
R
>H OCH 3 OCH, m
IV 3- 3
V 5
AT 393 836 B
2) eine Verbindung der Formel IV mit einem Carbodiimid der Formel V
R8-N=C = N-(CH2)n-N / % \
Ri 10
worin Rg für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, zu einer Verbindung der Formel VI 15 20
25 30 umsetzt. Dieses Verfahren kann nach an sich für die Herstellung von Uieiden aus Carbonsäuren und Carbodiimiden allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise läßt man die Verbindungen der Formeln IV und V während mehreren Stunden in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, unter Rückfluß miteinander reagieren. Gegebenenfalls kann eine organische Base, wie N-Aethyldiisopropylamin, zugegeben werden. / Bei dieser Reaktion entstehen sowohl Verbindungen der Formel VI worin R? für -(Ο^,,-Ν und R3% \ 35 / für Alkyl stehen, als auch solche, worin R2 für Alkyl und R3 für -(CH2)n-N^ stehen, 40
Diese beiden Verbindungen könnenauf üblichem Wege.z.B.durch selektive Kristallisation oder durch Chro· matographie, voneinander getrennt werden. 3) aus einer Verbindung der Formel VI die OC^-Gruppe in Stellung 1 abspaltet zur Herstellung einer Verbindung der Formel Π. 45
Die Abspaltung kann vorzugsweise durch Reduktion, z. B. mit Zink und Essigsäure, vorgenommen werden. Die Verbindungen der Formel ΙΠ sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln Π und VI sind neu und sind ein Teil der Erfindung. 50
Die optisch aktiven Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf üblichem Wege, z. B. ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, beispielsweise einer optisch aktiven Verbindung der Formel ΠΙ, her-gestellt werden.
Racemate können z. B. durch Chromatographie über optisch aktive Verbindungen enthaltendende Träg»'in ihre optischen Enantiomere getrennt werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigierL
In den Beispielen werden dieRacemate mit demNamen einer der beiden Enantiomeren (z.B.3ß,4aa,10aß)gefolgt durch (Racemat) gekennzeichnet -4- 55
AT 393 836 B
Beispiel V, l-Aethvl-3-(3-dimethvlaminooropvlV3-n-allvl-6-inethoxv-1.2.3.4.4aa.5.10.10aß-octahvdrobenzorglchinolin-3ß-carbonvlVhamstoff (Racemat! 900mgl-Aethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-3-(6-methoxy-l,2,3,4,4aot5,10,10aß-octahydrobenzo[g]chinolin-3ß-carbonyl)-hamstoff (Racemat) werden in 9 ml Dimethylformamid gelöst, mit 340 mg Na^O^ und 0,18 ml Allylbromid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Hiernach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert
Nach Trocknen undEindampfen erhält man die Titelverbindung als braunes Harz. Dieses wird in wenig CH^C^ gelöst und über basischem Kieselgel mit C^Clj + 0,5 % CH^OH + 5 % Ammoniaklösung (25-%ig) flash-chromatographiert. Das Dihydrochlorid der erhaltenen Titelverbindung schmilzt bei 185° unter Aufschäumen.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: ύ l-Methoxv-3ß-carboxv-6-methoxv-1.2.3.4.4a«.5.10.10aß-octahvdrobenzorglchinolin (Racemat) 2,0 g l-Methoxy-3a-methoxycarbonyl-6-methoxy-l,23,4,4act5,10,10aß-octahydrobenzo[g]chinolin (Racemat), 40 ml Aethanol, 5 ml Wasser und 2,0 g KOH werden zusammengegeben und über Nacht unter Rückfluß gehalten. Am Morgen wird eingeengt auf 2N HG gegossen und die ausgefallenen weißen Festkörper abgenutscht.
Smp. der Titelverbindung. ca. 215°. 1Ü Aethvl-3-f3-dimethvlaminopronvl')-3-fl-methoxv-6-methoxv-1.2.3.4.4aa.5.10.10aß-octahvdrobenzorgl-chinolin-3ß-carbonvl)hamstoff (Racemat) 500mg des Endproduktes der Stufe a), 323 mg N-Aethyl-N,-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, 0,36 ml N-Aethyldiisopropylamin und 10 ml Tetrahydrofuran werden zusammengegeben und über Nacht unter Argon gekocht. Am Morgen wird eingedampft Der farblose harzige Rückstand wird in CH2G2 gelöst und 2 mal mit 2N NaOH ausgeschüttelt. Hiernach wird die G^^-Lösung 2 mal mit 2n HG ausgeschüttelt die saure Phase mit NaOH conc. alkalisch gestellt und mit CH2G2 extrahiert Die organische Phase wird getrok-knet und eingedampft. Als Rückstand erhält man ein farbloses Harz, das in wenig gelöst und mit CH2CI2+4 % CH3OH flashchromatographiert wird, wobei als zweites Produkt die Titelverbindung und als erstes Produkt die Isomere 3-Aethyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-Verbindung erhallen wird. l-Aethvl-3-G-dimethvlaminopropvr>-3-f6-methoxv-1.2.3.4.4aa.5.10.10aß-octahvdrobenzorglchinolin-3ß-carbonvlVhamstoff (Racemat! 1,64 g des Endproduktes der Stufe b) werden in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,8 g Zinkstaub versetzt wobei eineexotherme Reaktion zu beobachten ist Nach beendeter Zugabe läßt man noch 6 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird filtriert und mit Wasser und Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, mit NaHCOj-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert Die organische Phase wird 1 mal mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt Man erhält die Titelverbindung.
Das optisch aktive (3R,4aR,10aR)-Enantiomer der Titelverbindung des Beispiels 1 kann z. B. ausgehend von (-H3S,4aR,10aR)-133,4,4a3,10,10a-Octahydro-l,6-dimethoxy-3-carboxy-benzo[g]chinolin hergestellt wer-den.
Beispiel 2: l-Aethvl-3-(3-dimethvlaminopropvl)-3-n-ptopvl-6-methoxv-1.2.3.4.4aa.5.10.10aß-octahvdrobenzorglchinolin -3&carbonvn-hamstoff (Racemat)
Analog zu Beispiel 1 wird die Titelverbindung hergestellt Smp. des Dihydrochlorids (Schaum) ca. 140° unter Zersetzung.
Die Verbindungen derFormel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine dopaminerge (Dopaminrezeptoren stimulierende) undprolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z. B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 1330,1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen -5-

Claims (10)

  1. AT 393 836 B zwischen 0,005 und 0,1 mg/kg s. c. Peroral verabreicht bei Dosen zwischen 0,03 und 0,5 mg/kg zeigen die Verbindungen außerdem einelänger anhaltende Wirkung als die üblichen PRL-Sekretionshemmer, z. B. als Bromo-kriptin. Die Verbindung des Beispiels 1 ist das bevorzugte Racemat Das 3R,4aR,10aR-Enantiomer davon ist das bevorzugte Isomer. AufgrundihrerPRL-sekretionshemmenden Wirkung sinddie Verbindungen derFormellundihrepharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer, z. B. bei der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung desPKL-Spiegels erwünscht ist, z. B.bei der Behandlung der Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstruellen Störungen, z. B. der Oligo- und Amenorrhoe, zur Verhinderung da* Laktation, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischem Hypogonadismus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen. Aufgrundihrerdopaminergen Wirkung sind die Verbindungen auch verwendbar bei der Behandlung des Morbus Parkinson. Die Prolaktinsekretionshemmung ist bevorzugte Indikation. Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen liegt eine geeignete Einzeldosis im Bereich von ca. 0,5 bis ca 10 mg, einmal pro Tag bis zu einmal in 5 Tagen verabreicht Einzeldosen können ca 0,5 bis 50 mg enthalten. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enteral (z. B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z. B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Tiägerstoffe, hergestellt werden. Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel, besonders zur Verwendung als Prolaktin-Hemmer/ Dopaminagonisten, z. B. zur Behandlung der oben erwähnten Indikationen. PATENTANSPRÜCHE 1. Neue Octahydrobenzo[g]chinoline der allgemeinen Formel
    worin Rj für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyl oder 2-Propinyl einer der Reste R2 und Rg für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere dieser Reste für eine Gruppe der Formel /R6 -(CH2)n-N^ R7 -6- AT 393 836 B Rg und R7 unabhängig voneinander für CHg oder CqR^ n für 2,3 oder 4 R4 undR^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzoyloxy, wobei beide jedoch nicht zu gleicher Zeit Wasserstoff sein können, stehen, sowie die Säureadditionssalze dies«* Verbindungen, wobei die Verbindungen die (3R,4aR,10aR)- oder (3S,4aS,10aS)-Konfiguration haben oder als Gemisch dieser optischen Isomere vorliegen.
  2. 2. Als Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1: l-Aethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-3-(l-allyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa^,10,10aß-octahydrobenzo[g]chinolin-3ß- carbonyl)-hamstoff.
  3. 3. Eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 als optisches Isomer in der (3R,4aR,10aR)-Konfiguration.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R4 und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methoxy stehen, beide jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel
    worin R'4 und/oder R’5 für Methoxy stehen, in Stellung 1 N-alkyliert, oder b) zur Herstellung ein» Verbindung der Formel (I), worin R4 undRj unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel φ, worin R4 und/oder Rg für Methoxy stehen, einer Etherspaltung unterwirft, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel φ, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzoyloxy stehen, jedoch beide nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, eine Verbindung der Formel φ, worin R4 und/oder für Hydroxy stehen, mit einer Alkansäure mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit Benzoesäure oder mit einem reaktiven Derivat einer solchen Säure umsetzt, und ge-wünschtenfalls die erhalten»! Verbindungen der Formel φ in ihre Säureadditionssalze überführt.
  5. 5. Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung als Arzneimittel.
  6. 6. Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung als Prolaktinsekretionshemmer.
  7. 7. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung prolaktinsekretions-hemmender Arzneimittel.
  8. 8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel φ, wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Mittel oder Trägerstoff dafür. -7- AT 393 836 B
  9. 9. Neue Octahydiobenzo[g]chinoline der allgemeinen Formel
    worin einer der Reste R2 und R3 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere dieser Reste für eine Gruppe der
    Formel -(CH^-N steht, wobei Rg und R? unabhängig voneinander CH3 oder C2H5 und n 2,3, oder 4 bedeuten, und R 4 und/oder R 5 für Methoxy steht.
  10. 10. Neue Octahydrobenzo[g]chinolme der allgemeinen Formel
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 und R4 und R5 die im Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben. -8-
AT0306187A 1986-11-21 1987-11-20 Neue octahydrobenzo(g)chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate AT393836B (de)

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