PT86178B - Processo para a preparacao de benzo{g}quinolinas - Google Patents
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Description
A invenção refere-se ao processo para a preparação de benzo/g/quinolinas de fórmula I
na qual significa um grupo alquilo com 2-propionilo, um dos símbolos R„ e R^ significa tono e o outro destes símbolos R„
o. 4 átomos do carbono, alilo ou cop 3. c!.c c/*/?®* e R^ significa tsm grupo de fórmula
Γ i
em que
ά significa 2, 3 ou 4
significam, independentecentc um do outro, hidrogénio, hidroxi, met-oxi, alcanoiloxi com 1 a 4 átomos d.e carh.cno, ou henziloxi, cc.m a condição de que ambos os símbolos não pessom signiffear simultaneamente hidrogénio, sob a forma de base livre c sob a forma um sal de adição do ácido f sob a forma de um isómero cptioc (3R, 4-R, 10aR) ou (3S, 4aS,10aS), ou sob a forma de uma mistura dos citados isómeros, que exercem uma actividade inibidora sobre a secreção da prolactina, caracterizado por
a) se alquilar na posição um composto de fórmula (li)
b) se submeter um composto da fórmula I a uma cisão de éter ou
o) se fazer reagir um composto da fórmula I ccm -.ui doido
I alcanóico ou com um doido benzoioo ou com um seu derivado reactivo, e se isolar o composto de fórmula. I sot a forma do tase livre ou do sal de adição de ácido.
presente invenção quinolinas.
oferece um composto de fórmvla Σ presente inveri
na qual
| R^ significa um | grupo ccm 1 | ct 4 c*. |
| 2-propinilo, | ||
| um dos símbolos | Roe Ro sign | ifica alqu.il |
| e o outro desses | grupos R9e | R-, signific |
o 'e
,.q ,(πττ λ __w ' k-.2Jn—xl
Rr, carbono, alilo ou oor. 1 a 4 átomos de carbono um ^upo de fórmula
A na qual Ee e R?
significam, independentemente um do significa 2, 3 ou 4, e Rc >
condição de hidrogénio, E4 metoxi outro, significam, independentemente um. dc alcanoiloxi ccm 1 a 4 átomc-s de earbcnc. ou <v hidrogénio, l:enzcilo:d, com a que ambos os símbolos não possam significar simultaneamei sob a forma sob a forma hidroxi, então de base livre ou sob ε. forma de sal de adiçac de isómero óptico ( 3F.,4aR,10aR) ou (38, 4?-S, forma de uma mistura destes isócronos.
le lOaS), ou seguxnxe ctahidr otenz o/^/gui· o único ostereo-isómero mostrado, mas dc mesmo e as misturas dcs isómeros
Na fórmula acima indicada, assim como também na memória e nas reivindicações, as fórmulas das ocá-AA™ _í_. nolinas abragem não somente também os antípodas opticos
5tie<‘-s, por exemplo os racematos.
Os is&neros opticos preferidos são cs isóneros (2R, 4aR,
10aR) livre livre
Os ou sob compostos de fórmula I podem existir sob a forma de base a forma de sais de adicao de ácidos. As formas de base podem transformar-se nas formas dc sal de adiçao de ácido e vice versa de acordo com métodos clássicos. Assim, cs compostos de fórmula I podem formar formas de sal de adição de ácidos com., por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácidos orgânicos, tal como o ácido maleíco.
ou com
Na fórmula I preferen-se as defenições individuais e as suas combinações seguintes:
R-j significa n-propilo r2 R3 significa alquilo, em significa
R4 significa OH ou OCH^, R5 significa hidrogénio.
A presente invenção oferece igualmente vx preparação de um composto ds fórmula I, processo de qual
a) para se preparar um oo: em que e R^ significam, independentomente um ou um grupo metoxi, com a condição de que ambos significar simultaneamente hidrogénio, composto imposto do os se alquilar na posição
CO-HHR,
na ou
t) para se preparar um (II)
significam, independentemente um do outro, hidrogdnio ou um grupo hidroxi, com a condição de que ambos οε símbolos não possam significa? simultaneamente hidrogénio, se submeter um composto de fórmula I em que R^ e/ou Ro significam metoxi, a uma cisão de éter, ou.
c) para se preparar um composto cie que R^ e R^ significam, independentemente um do outro, um grupo alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de oarbcno ou benzoiloxi,oom a condição de que ambos os símbolos não possam significar simultâneafórmula I em .10, fl· mente hidrogénio, se fazer reagir um composto de fórmula, I em que R„ e/ou R^ significam hidroxi, com um ácido alcanóico tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então com um ácido bensóioo ou com um derivado reactivo de tal ácido, e se isolar 0 composto de fórmula I sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de -ácidos.
processo a) pode levar-se a ofeit-c por meio de um processo de N-alquilação clássico. Pode-se efeaV-.r:? o processo, por exemplo, per meio de reacção com um composto de fórmula R,Z em que Z significa um grupo susceptível de ser eliminado. 0 símbolo Z significa de preferência Cl, Br, I ou 0 grupo ácido de un ácido sulfónico orgânico, por exemplo 0 metanossulfoniloxi ou 0 p-toxiloxi.Do preferência efectv.a-se a reacção em presença de um agente aceitador de ácidos, por exemplo NaoC03 ou de uma base orgânica.
A cisão de éter no processo b) pode efeotuar-se de maneira habitual, por exemplo utilizando
A acilaçao do processo 0) pode efectuar-se de maneira habitual, por exemplo utilizando derivados reactivos dos ácidos acima mencionados, de preferência halogenetos de ácido ou snidridos de ácido o
Os compostos
I se um composto de fórmula III num meio básico hidrólise simultânea .A l
exraplo, tal como segue:
1) i someriz arpara formar um composto de fórmula IV, com do grupo um grupo carboxi:
éster a
COOH (III) (IV)
2) fazer-se reagir um composto dilsida de fórmula V de fórmula
IV com uma carboyr 6
Rg -I = 0 = N- ( CHg )n S Xs7 (V) na qual Κθ significa alquilo um composto de fórmula VI
com 1 a 4 átomos de carbono, para formar (VI) (*&.«
Tal processo de ureidos de ácidos oarboxilioos pode levar-se a efeito com os prooessos conhecidos e adoptados geralmente para a preparação e carbodiimidas.
a partir
De preferência deixa-se reagir o composto oom o composto de fórmula V num dissolvente inerte, tetrahidr ofurano, durantè várias horas, à temperatura de refluxo
IV oom de fórmula por exemplo em
Se requerido, pode-se adicionar uma base orgânica, tal oomo Ϊ-etil-diisopropilamina. Em tal reacção podem preparar-se ambos os compostos de fórmula VI em que Rg significa /H6 (PX e R^ significa um grupo alquilo, e os
Λ os compostos em que Rg significa um grupo alquilo e R^ significa
Os dois compostos citados podem separa-se um do outro de uma bsneira habitual, por exemplo por cristalização selectiva ou por crosatografia.
3) cindir-.. o grupo OCHj na poeiro 1 de um oompoeto de fórmula TI para preparar um composto de fórmula II.
Tal oisão pode levar-se a efeito de preferência por redução, por exemplo utilizando zinco e ácido acético.
0* compostos de fórmula II ( composto de partida para o sómero óptico do exemplo 3 é um composto de fórmula V) e de fórmula I mo novos e por si fazem parte da presente invenção·
Quando a preparação de qualquer composto particular não está lesarita particularmente, por exemplo os compostos de fórmula III,
Bife *
d» compostos conhecidos ou que podem preparar-se de maneira OU de uma maneira análoga & descrita na literatura ou então trata-se habitual como descrito nos Kxemplos mais adiante
Os isómeros ópticos induviduais podem-se preparar a partir de materiais de partida opticamente activos, puros, por exemplo um composto opticamente activo de formula III.
£s misturas racémicas podem-se separar em isómeros ópticos individuais por exemplo por meio de cromatografia através de suportes que oontftn compostos opticamentè activos.
Kos exemplos seguintes, todas as temperaturas estão indicadas em graus Centígrados e estão por corrigir.
S^)S exemplos mais adiante, os racematos caracterizam-se pelo nome no sistemacÇ^ ( por exemplo 4aoC, 10aJ3) precedido pela designação (racematt).
BaKPLOl l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-3-(l-alil-6-metoxi· ·
1,2,3,4,4a°k, 5,10,10aJJ-o ctahidrobenz o /g/quinolina3J9~carbonil)-ureia (racemato)
Mssolvem-se, em 9 ml de dimetilformamida, 9θθ mg de l-etil+ -3-(à-di»etilaminopropil)-3-(6-metoxi-l,2,3,4,aX, 5,10,10a£-octahidro·· benzo/g/quinolin-^-carbonil)-ureia (racemato), em seguida misturam-sn com 340 mg de NagCO^ e com 0,18 ml de brometo de alilo, e agita-se o conjunto & temperatura ambiente durante 6 horas. Seguidamente deita-se a mistura da reacção sobre água e extrai-se com aqetato de etilo.
Depois da secagem e da evaporação, obtem-se o composto do título sob a forma de uma resina parda. jDissolve-se o composto numa .11
0^^
K
Kg
I® f?
Í8j
Bè
κ.
Bãl
quetiaad. de (¾¾ . eromalogra-se a soluto por flash sobre gel to sílica básico cnom CHg Cl^ OH a 0,5$ 4 solução a
5$ to amoníaco (25$). 0 dicloridrato do composto do título obtido funde a 185° (espumando).
produto de partida pode preparar-se tal como segue:
a) l-metoxi-^-carboxi-ó-metoxi-l,2, 3,4,4^5,10,10a)3-octahidrobenzo/g/quinolina (racemato)
Adicionam-se 2,0 g de l-metoxi-30íKnetoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4,4*X,5,10,lOa^-octahidrobenzo/g/quinolina (racemato)a 40 ml de etanol, 5 ml to água e 2,0 g to KOH, e aquece-se o conjunto ao refluxo durante a noite. De manhã, concentra-se? a mistura, deita-se sobre H01 2N e o precipitado sólido, branco,formado separa-se por fil tração oem suoção. 0 composto do título tem um ponto de fusão de 215° 0 aproximadamente.
b) l-etil-3-dimetilaminopropil) -3~( l-«netoxi-6-<netoxi-l ,2,3, 4,4«o65,10,10a^-ootahidrobenzo/^quinolin-3^carbonil) ureia (racemato)
Adioionam-se conjuntamente 500 mg do produto final obtido na alínea a), 323 mg to N-etil-N*-(3*-dimetilaminopropil)-carbodiimidi, 0,36 ml de N-etildiisopropilamina e 10 ml de tetrahidrofurano e aque-oe-se o oenjunto durante a noite numa atmosfera de argão. De manhã,
- fé oonoentra-se a mistura por meio to evaporação. 0 resíduo resionoso, incolor, dissolve-se em CHg dg e sacode-se duas vezes com NaOH 2N. Seguidamente saooto-se a solução de CHgCl^ duas vezes ons HC1 2N, alcaliniza-se a fase ácida com NaOH concentrado e extrai-se com CHgClg. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação. 0 resíduo obtido ê uaa resina incolor a qual se dissolve numa pequena quantidade de O£,dlg ® submete-se a cromatografia flash oom CH^OH a 4$· Obtem-se 0 isómero 3-etil-l”(3-dimetil8uninopropil)-3-(l-metoxi-6-metoxi-l ,2,3,4,4®°Φ ,10,10a)l-octahidrobenzo/g/quinolina-3P-carbonil) -ureia como primeiro produto.
I &
XX
o) l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-3-(6-metoxL-1,2,3,4,4at?(, #10t10^B-ootaiiidrobenzo/g7quinolin-3^-carbonil) -ureia (raoemato) i5·
Suspendem-se l,ó4g do produto final da alínea b) em 20 ml de acétioo e 10 ml de água, e em seguida adicionam-se 5,θ g de pó »
áoido de zinoo, em porções, oom agitação simultânea, à temperatura ambiente Observando-se oom isto uma reaçção exotérmica. Uma vez finalizada a adição, continua-se a agitar durante 6 horas âtemperatura ambiente. Seguidamente filtra-se a mistura e lava-se com água e com acetato de etilo. Concentra-se o de lfaHCOg e extrai-se com oloreto de sódio, to do título.
SS* |jg filtrado, em seguidfc mistura-se com uma solução com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica seca-se e concentra-se. Obtem-se assim o composl-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-3-(l-propil-6-metoxi-X,2>3,4,4a^5,10,10a^-octahidro'benzo/g7-quinolin-^Bcerbonil)-ureia (racemato)
Prepara-se o composto do título de maneira análoga à descrita no exemplo 1. 0 dicloridrato tem um ponto de fusão de aproximaáamente 140eC (espuma) com decomposição.
Obtém-se o isÔmero óptioo (3R,4aR,10aR) do composto do título do exemplo 1 a partir da correspondente (-)(3S,4aR,10aR)“l“®etoxi-3-carboxi-d-metoxi-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo/g/ quinolina0
0i compostos de fórmula I, sob a forma de base livre ou sob k forma de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis,
M 1 7,11 '»
possuem interessantes propriedades farmacológicas e, por conseguinte, estão indicados para serem utilizados em terapêutica.
Os compostos de fórmula I possuem, em particulàr, uma actividade dopaminérgica ( actividade estimuladora do receptor dopamina) e uma actividade inibidora da secreção da prolactina (PRl). Tal actividade pode demonstrar-se, por exemplo, pela inibição da secreção de prolactina basal em ratazanas machos, utilizando o método de B. Fluckigei et al· (Bxperienta 34. 1330, 1978). No citado ensaio, os compostos mostram a spa actividade em doses compreendidas entre aproximadamente 0,005 s aproximadamente 0,1 mg/kg administradas por via subcutânea.
Além disso, ao ser administrado por via perorai, em doses compreendidas entre aproximadamente 0,03 e 0,5 mg/Kg P·0·» os compostos exeroea uma actividade de longa duração, por exemplo em comparaçãc com a bromocriptina.
O oomposto do exemplo I é o composto racemato preferido, o isânero preferido 6 o isómero 3R,4aB,10aR.
Graças & sua actividade inibidora da secreção da prolactina (PRL), os compostos de fórmula I, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, estão indicados para serem utilizados como inibidores da secreção da prolactina, por exemplo no tratamento de enfermidades em que se deseje uma redução do nivel da prolactina, por exemplo no tratamento da galactorreia, no tratamento de transtornos menstruais relacionados com a prolactina, por exemplo a amenorreia, para prevenir a lactação, e no tratamento do hipogonadiano hiperprolactinémico em homens e mulheres, e no tratamento de prolactinomas. Devido à sua actividade dopaminérgiOU, os compostos estão indicados, além disso, para serem utilizados em Morbue Parkinson.
A actividade inibidora da secreção da prolactina é a indica·* ção preferida.
Wa dose diária indicada compreenderá entre aproximadamente
Ot5 e aproximadamente 10 mg, administrada convenientemente uma vez ao
Ais formas de dosagem unitárias podem conter de aproximadamente 50mg*
Os compostos de fórmula I, sob a forma de base livre ou sob a forma de eal de adição de ácido farmacêutioamente aceitável, podem administrar-se por via entérica ( por exemplo sob a forma de comprimidos ou de cápsulas) ou parenterioamente (por exemplo sob a forma de soluções injectáveis ou de suspensões)· Se necessário, os compostos podem utilisar-se igualmente sob a forma de libertação retardada·
A invenção ofereçe também composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos aceitável do ponto de vista farmaoêutioo em associação com um diluente ou veiculo aceitável do ponto do vista farmacêutico. Tais composições, por exemplo, uma solução ou um comprimido, podem preparar-se de acordo com métodos clássicos, utilizando os adjuvantes e veículos habitúais.
A invenção relaciona-se, além disso, com os oompostos de fórmula I sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição do ácido aoeitável do ponto de vista farmacêutico para utilizar-se em especial para uso como inibidores da prolactina e como agentes dopaminérgicos, por exemplo para qualquer das indicações anteriormente indicadas.
Claims (3)
- RBIVINDICAgÕBS1·- Processo para a preparação de benzo^/quinolinas de fórmula I na qualR^ significa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo ou
- 2-propinilo, isn dos símbolos Rg e R^ significa alquilo com 1 a 4 átomos de e o outro desses grupos Rg e R^ carbona significa um grupo de fórmula *6Ry significam, independentemente um cio outro, CH^ ou CgH^, significa 2,3 ou 4, significam, independentemente um do outro, hidrogénio, hiflróxi, aloaaoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono ou benzoiloxi, com a na qual Rg e R^ nV ®5 metoxi, oondiç&o de que ambos os símbolos não possam significar simultaneamente hidrogénio, sob a forma do isómero óptico (3R,4aR,10aR) ou (38, 4aS,10aS), ou então sob a forma de uma mistura destes isómeros, caracterizado pelo facto de:a) para se separar um composto de fórmula I, em que R^ e R^Rafes signifioam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo metoxi, com & condição de que ambos os símbolos não possam significar simultaneamente hidrogénio, se alquilar na posição um composto de fórmula IICO-NCO-NHR3 qua] e/ou R^ significam metoxi, (n) para se preparar um composto de fórmula I em que R^ e R^ BÍgnifitam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo hidroxi, com a condição de que ambos os sfinbolos não possam significar simultaneamente hidrogénio, se submeter um oomposto de fórmula I em que R^ e/ou R^ significam metóxi, a uma cisão de éter, ouo) para se preparar um composto de fórmula I em que R^ e R^ significam independentemente um do outro, hidrogénio, um grupo alcanoiloxi com 1* 4 átomos de carbono ou benzoiloxi, com a condição de que ambos os símbolos nao possam significar simultaneamente hidrogénio, se fazer retgir um composto de fórmula I em que R^ e/ou R^ significam hidroxi, oom um ácido almendico tendólaAátomos de carbono, bu<ntão com um aoid.o benzóico ou com um derivado reactivo de tal ácido, • m isolar o composto de fórmula I sob a forma de base livre ou sob a forma da sal de adiçao de ácidos· * if1· ;I .1
- 3·- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica» oaracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido, aceitável do ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicado 1, com um veículo ou um diluente aceitável do ponto de vista farmaoeutico.j»· Processo para o tratamento de estados de doença em que se pretênde uma redução de nível da prolactina por exemplo, no tratamento da li^gaotorreia, de transtornos menstruais relacionados oom a prolaotina (por exemplo, amenorreia), para evitar a lactação, no tratamento do hipogonadismo hiperprolactindmico e de prolactinonas, e ainda da doiença de Parkinson, caracterizado pelo facto de se administrar por via intérica ou por via parentérica a seres humanos que prec: sem esse tratamento uma dose diária dum composto de fórmula I, sob a forma de bafce livre ou de sal de adição de ácido, de preferência compreendida entre cerca de 0,5 e ceroa de 10 mg convenientemente administrada uma vez por dia ou, caso necessário, uma vez cada 2,3 ou até 5 dias, ou sob a forma de libertação retardada.
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