DE69326111T2 - Hydantoinderivate, deren Salze und diese enthaltende Maillard-Reaktionsinhibitoren - Google Patents

Hydantoinderivate, deren Salze und diese enthaltende Maillard-Reaktionsinhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Hydantoin-Derivate, Salze davon und die Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikamentes für eine Behandlung, bei der eine Maillard-Reaktion gehemmt wird.
  • In den letzten Jahren wurde die Maillard-Reaktion von Proteinen im lebenden Körper aufgrund einer nicht enzymatischen Glykosidierung als eine der Ursachen verschiedener Erkrankungen wie Diabetes, Arteriosklerose und Alterserkrankung, wie seniler Verschlechterung, mit großem Interesse verfolgt.
  • Im Falle des Proteins beginnt die Maillard-Reaktion zuerst mit einer Umsetzung eines reduzierenden Zuckers mit einem Aminorest des Proteins unter Bildung eines Amadori-Umlagerungsproduktes. Schreitet die Reaktion weiter fort, dann wird eine vernetzende polymerisierte Verbindung gebildet (im allgemeinen wurde eine solche Verbindung als "fortgeschrittenes Glykosidierungs-Endprodukt" bezeichnet, im folgenden abgekürzt zu "AGE"). Das AGE ist eine Substanz mit einer gelblich braunen Farbe, die fluoresziert und sich mit dem benachbarten Protein unter Bildung einer Vernetzung damit verbinden kann. Es wurde davon ausgegangen, daß das Protein, das aufgrund der Einwirkung von AGE die Vernetzung bildet, eine Funktionsstörung in verschiedenen lebenden Geweben verursacht.
  • Im Falle von Diabetes wurde berichtet, daß ein Niveau des nicht enzymatisch glykosidierten Proteins sich im Verhältnis zu einer Zunahme des Blutzuckers erhöht, und die Zunahme des glykosidierten Proteins eine der Ursachen für die Komplikationen von Diabetes wird (A. Cerami et al., "Metabolism", Band 28, Seiten 431-437 (1979); V. M. Monier "New England Journal of Medicine", Band 314, Seiten 403-408 (1986)). Dieser Kurs wurde auch für eine der Ursachen seniler Beeinträchtigung gehalten, und es wurde, z. B., bestätigt, daß das AGE auch in Beziehung steht zum Alters-Katarakt, zur Arteriosklerose, Hypertrophie der Basalmembran in feineren Venen aufgrund der Alterverschlechterung und der Hypertrophie der Basalmembran bei der Glomerulonephritis, die eine Funktionsstörung der Niere verursacht (M. Brownlee et al. "Science", Band 232, Seiten 1629-1632 (1986)).
  • Brownlee et al. berichten in der genannten Literaturstelle "Science", daß Aminoguinidin die Maillard-Reaktion unterdrückt, wodurch die Verbindung als ein Mittel zur Verhinderung von Alterserkrankungen angesehen wurde. Die Brauchbarkeit von Aminoguanidin wird jedoch durch seine Toxizität beeinträchtigt, und die Toxizität wird ein großer Nachteil beim klinischen Gebrauch der Verbindung, da eine kontinuierliche und langdauernde Verabreichung zur Verhinderung und Heilung dieser Krankheiten, einschließlich Alterserkrankungen, erforderlich ist. In anderen Worten, es wurde noch keine Substanz gefunden, die die Maillard-Reaktion im lebenden Körper wirksam hemmt und sehr sicher ist.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Substanz oder Verbindung zu schaffen, die eine ausgezeichnete Wirkung bei der Hemmung der Maillard-Reaktion und Sicherheit bei der Verwendung zeigt, wodurch verschiedene Krankheiten aufgrund von Komplikationen des Diabetes, Arteriosklerose und Altersbeeinträchtigung verhindert und/oder geheilt werden.
  • Die Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen ausgeführt und dabei festgestellt, daß die Hydantoin-Verbindungen der folgenden Formel (II) und deren Salze eine starke Wirkung bei der Hemmung der Maillard-Reaktion und eine geringe Toxizität zeigen und gelangten so zur vorliegenden Erfindung.
  • worin W ein Wasserstoffatom oder ein Aminorest ist, X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist und Z ein Wasserstoffatom, eine -NHR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppe der Formel
  • (R² ist ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome, ein Naphthylrest, Pyridylrest, Furylrest, Thienylrest, Methylphenylsulfonylrest, -COCF&sub3;-Rest, eine -COOR¹-Gruppe (R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine -COCH(NH&sub2;)R³-Gruppe ist, (R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ausgenommen, daß W und Z beide ein Wasserstoffatom sind.
  • In den Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung kann das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Die Alkylgruppe ist eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkoxygruppe ist ebenfalls eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkanoylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Das Salz ist ein solches, das auf pharmakologischen Gebiet akzeptabel ist, und als konkrete Beispiele können solche mit einem Kation, wie Natrium, Kalium, Magnesium und ähnlichen, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Bromwasserstoff oder ähnlichem, mit einer organischen Säure, wie Fumarsäure, Maleinsäure oder ähnlichem, aufgeführt werden. Jede der Verbindungen gemäß der Erfindung schließt vier Arten von Stereoisomeren und eine racemische Verbindung als eine Mischung der Isomeren ein.
  • Von den Verbindungen der Formel (II) zeigen Hydantoin-Derivate
  • worin X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist und Z eine -NHR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel
  • (R² ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Naphthylrest, Pyridylrest, Furylrest oder Thienylrest ist, und deren Salze eine Hemmung des Enzyms der Aldose-Reduktase, und es wurde eine Patentanmeldung durch die Anmelderin darauf eingereicht als brauchbare Verbindungen zum Verhindern und/oder Heilen von Komplikationen aufgrund von Diabetes [JP-PS Hei 3 (1991)- 106885(A), entsprechend einem Teil der US-Serial Nummer 582039 (US-PS 5,164,391) und EP-0 418 834(A1)].
  • Die vorliegenden Erfinder haben eine Hemmung der Maillard-Reaktion an diesen Verbindungen und Derivaten davon überprüft und festgestellt, daß alle Verbindungen aktiv sind. Von diesen zeigen Verbindungen der Formel
  • worin X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist, eine starke Aktivität, und es kann somit erwartet werden, daß sie die Maillard-Reaktion hemmen.
  • Zu den Verbindungen der Formel (II) gehören Verbindungen der Formel
  • worin W ein Wasserstoffatom oder ein Aminorest ist, X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist und Z ein Wasserstoffatom oder eine -NHR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonylrest, -COCF&sub3;-Rest, eine -COOR¹-Gruppe (R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine -COCH(NH&sub2;)R³-Gruppe (R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) ist, wobei W und Z nicht beide Wasserstoff sind und ausgenommen die Verbindung mit der 2S,4S-Konfiguration, wenn W ein Wasserstoffatom und Z-NH&sub2; ist, sowie Salze davon.
  • In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen sind die kursiv zu schreibenden Bezeichnungen durch normale Buchstaben, die unterstrichen sind, wiedergegeben.
  • Es wurde festgestellt, daß von den Verbindungen der Formel (I) Verbindungen der Formel
  • worin X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Z eine -NHR-Gruppe, in der R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonylrest, -COCF&sub3;-Rest, eine -COOR¹-Gruppe (R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine -COCH(NH&sub2;)R³-Gruppe (R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) ist, und ein Salz davon, sehr brauchbar sind als ein Vorprodukt der Verbindungen (IV), und daß sie ein verbessertes Absorptionsvermögen (was die biologische Verfügbarkeit vergrößert), längere Wirkungsdauer (Ruhen der Arzneimittelwirkung) und ähnliches zeigen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können leicht nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A
  • worin R&sup4; ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppe, ein Methylphenylsulfonylrest, Trifluormethylcarbonylrest oder eine Aminoalkanoylgruppe (einschließlich Schutz einer Aminogruppe und Abspaltung davon) ist und X und Y die oben genannten Bedeutungen haben. Verfahren B
  • worin R&sup6; ein Trifluormethylrest oder eine Aminoalkylgruppe ist (einschließlich einer geschützten und ungeschützten Aminogruppe) und X und Y die oben genannten Bedeutungen haben. Verfahren C
  • worin Z ein Wasserstoffatom oder ein Aminorest ist und X und Y die oben genannte Bedeutung haben.
  • Die Ausgangsmaterialien zum Ausführen jedes Verfahrens können leicht durch Verfahren synthetisiert werden, die in der JP-PS Sho 63 (1988) - 57588(A) und Hei 3 (1991) - 106885(A) offenbart sind.
  • Es gibt keine spezifische Einschränkung, ob das Derivat oder Salz gemäß der Erfindung zu einem Arzneimittel verarbeitet wird, das mindestens eines davon als einen wirksamen Bestandteil enthält. Das Arzneimittel kann daher in fester Form, wie als Tablette, Pille, Kapsel, Pulver, Granulat und Suppositorium, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion zusammen mit konventionellen Zusätzen und/oder Trägern vorliegen. Das Arzneimittel einer solchen Form kann in einer konventionellen Weise hergestellt werden.
  • Zum Herstellen des Arzneimittels in fester Form können Stärke, Lactose, Glucose, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum oder ein ähnlicher Träger benutzt werden, und, falls erforderlich, ein Schmiermittel, Binder, Sprengmittel, Überzugsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoff und ähnliches kann hinzugegeben werden. Zum Herstellen des Arzneimittels in flüssiger Form kann ein Stabilisator, ein Hilfsmittel zum Lösen, Suspensionsmittel, Emulgiermittel, Puffer, Haltbarmachungsmittel und ähnliches benutzt werden.
  • Eine Dosierungsmenge des Derivats oder Salzes davon für den Menschen hängt ab von der Art der ausgewählten Verbindung oder des Salzes, der Form der Medizin, des Zustandes der Er krankung, des Alters des Patienten und anderer Faktoren, doch beträgt sie im Falle eines Erwachsenen 0,1 bis 500 mg/Tag und mehr, insbesondere 1 bis 150 mg/Tag.
  • Die Erfindung wird nun detaillierter und konkret unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele, Herstellungsbeispiele, pharmakologische Testbeispiele sowie Verschreibungsbeispiele erläutert.
    • Bezugsbeispiel 1 (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n-propylester
  • Zu einer Mischung von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure (5,0 g, 18 mmol), n-Propylalkohol (20 ml, 268 mmol) und Benzol (5,0 ml, 56 mmol) wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (0,125 ml, 2,35 mmol) hinzugegeben und dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, während Wasser durch Aufstellen eines Wasser-Separators azeotrop entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert und zwischen 50 ml 5%- iger wässeriger Lösung von Natriumbecarbonat und 100 ml Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem verbliebenen Rest wurden 50 ml Wasser hinzugegeben und die wässerige Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet und ergaben 5,60 g der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 97,1%) Schmelzpunkt (F): 197-200ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3340, 3265, 1788,1750, 1720.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 322 (M&spplus;), 192.
  • ¹H-NMR-Spektxum (DMSO-de) δ ppm:
  • 0,92 (3H, t),
  • 1,68 (2H, Sextet),
  • 2,21, 2,63 (2H, m),
  • 4,20 (2H, t),
  • 5,38 (1H, dd),
  • 6,90-7,50 (3H, m),
  • 8,48 (1H, s),
  • 11,10 (1H, s).
  • [α]D, 26ºC: +165º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 2 (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n-propylester (9,25 g, 28,7 mmol), erhalten durch das in Bezugsbeispiel 1 beschriebene Verfahren, in n-Propylalkohol (24,5 ml, 327 mmol) und Toluol (8 ml, 169 mmol) wurde Hydrazinhydrat (2,21 ml, 57,4 mmol) hinzugegeben und dann 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 15-20ºC 15 Stunden lang gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit 30 ml n-Propylalkohol gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, und sie ergaben 5,77 g der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 68,4%).
  • F: 277-278ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3450, 3330, 3060, 1775, 1725, 1660.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;), 235, 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,13 (1H, dd),
  • 2,40 (1H, dd),
  • 4,39 (2H, s),
  • 5,10 (1H, dd),
  • 6,9-7,2 (3H, m),
  • 8,38 (1H, s),
  • 9,59 (1H, s),
  • 11,00 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +139º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 3 (2S,4S)-6-Fluor-N'-methyl-2',6'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n-propylester (30,0 g, 93,1 mmol), erhalten durch das in Bezugsbeispiel 1 beschriebene Verfahren, in n-Propylalkohol (800 ml) wurde Methylhydrazin (44,2 g, 931 mmol) hinzugegeben. Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 18 Stunden unter einer Argonatmosphäre wurde die Reaktionsmischung auf das halbe Volumen konzentriert und ein gebildeter Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft und zu dem Rest gab man 100 ml Wasser. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, und sie ergaben 20,3 g der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 70,9%).
  • F: 276-278ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 3060, 1775, 1730, 1660.
  • Ms-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 308 (M&spplus;), 278, 235, 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,12 (2H, dd),
  • 2,41 (1H, dd),
  • 2,47 (3H, s),
  • 4,97 (1H, brs),
  • 5,09 (1H, dd),
  • 6,9-7,2 (3H, m),
  • 8,39 (1H, s),
  • 9,85 (1H, s),
  • 11,02 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +137º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 4 (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxo-N'-phenylspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu Thionylchlorid (24,9 ml, 3,57 mol)gab man (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'- imidazolidin]-2-carbonsäure (20,0 g, 71,4 mmol). Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß unter einer Argonatmosphäre für 22 Stunden wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhielt quantitativ rohe Kristalle von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro- [chroman-4,4-imidazolidin]-2-carbonylchlorid. Zu einer Lösung dieses Säurechlorids in 200 ml N,N- Dimethylformamid (DMF) gab man Phenylhydrazin (15,6 g, 143 mmol) und Triethylamin (14,4 g, 143 mmol). Nach dem Rühren der Mischung für 18 Stunden bei 25ºC wurden 600 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest wurde auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH = 20 : 1 eluiert und ergab farblose Kristalle. Die Kristalle wurden aus 50%-igem wässerigem Ethanol umkristallisiert und ergaben farblose Nadeln der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 17,4 g, 65,9%).
  • F: 254-255ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3520, 3400, 3060, 1775, 1735, 1670.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 370 (M&spplus;), 307, 278, 235, 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,19 (1H, dd),
  • 2,52 (1H, dd),
  • 5,20 (1H, dd),
  • 6,7-6,8 (5H, m),
  • 6,9-7,2 (3H, m),
  • 7,84 (1H, s),
  • 8,39 (1H, s),
  • 10,25 (1H, s),
  • 11,02 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +130º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 5 (2S,4S)-N'-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie Bezugsbeispiel 4 mit der Ausnahme hergestellt, daß anstelle von Phenylhydrazin 4-Chlorphenylhydrazin (20,4 g, 143 mmol) eingesetzt wurde, um die erwünschte Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 21,7 g, 75,1%).
  • F: 169-171ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3510, 3400, 3060, 1775, 1735, 1670.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 404 (M&spplus;), 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,19 (1H, dd),
  • 2,50 (1H, dd),
  • 5,26 (1H, dd),
  • 6,9-7,2 (3H, m),
  • 7,18 (2H, d),
  • 8,00 (1H, s),
  • 8,36 (1H, s),
  • 10,27 (1H, s),
  • 11,01 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +121º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 6 (2S,4S)-6-Fluor-N'-(4-methoxyphenyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie Bezugsbeispiel 4 mit der Ausnahme hergestellt, daß anstelle von Phenylhydrazin 4-Methoxyphenylhydrazin (19,7 g, 143 mmol) eingesetzt wurde, um die erwünschte Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 22,3 g, 78,0%).
  • F: 154-157ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 3060, 1775, 1730, 1690.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 400 (M&spplus;), 137.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,22 (1H, dd),
  • 2,50 (1H, dd),
  • 5,23 (1H, dd),
  • 6,6-7,2 (7H, m),
  • 7,51 (1H, d),
  • 8,38 (1H, s),
  • 10,22 (1H, d),
  • 11,03 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +127º (c = 1,0, Methanol).
    • Bezugsbeispiel 7 (2S,4S)-6-Fluor-N'-(1-naphthyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie Bezugsbeispiel 4 mit der Ausnahme hergestellt, daß anstelle von Phenylhydrazin 1-Naphthylhydrazin (20,4 g, 143 mmol) eingesetzt wurde, um die erwünschte Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 22,7 g, 75,8%).
  • F: 285-288ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3370, 3330, 3060, 1780, 1735, 1680.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 420 (M&spplus;), 143.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,27 (1H, dd),
  • 2,55 (1H, dd),
  • 5,36 (1H, dd),
  • 6,7-8,2 (10H, m),
  • 8,34 (1H, s),
  • 8,38 (1H, s),
  • 10,40 (1H, s),
  • 11,03 (1H, s).
  • [α]D, 25ºC: +131º (c = 1,0, Methanol).
    • Beispiel 1 (2R,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 2 mit der Ausnahme hergestellt, daß (2R,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n- propylester (9,25 g, 28,7 mmol) als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. In diesem Falle wurde die erwünschte Verbindung erhalten (Ausbeute: 5,33 g, 63,2%).
  • F: 277-278ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3450, 3330, 3060, 1775, 1725, 1660.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;).
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,14, 2,39 (2H, m),
  • 4,36 (2H, s),
  • 5,11 (1H, dd),
  • 6,93-7,17 (3H, m),
  • 8,33 (1H, s),
  • 9,54 (1H, s),
  • 10,98 (1H, s).
  • [α]D 25ºC: -161º (c = 1,0, Methanol).
    • Beispiel 2 (2R,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 2 mit der Ausnahme hergestellt, daß (2R,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n- propylester (9,25 g, 28,7 mmol) als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. In diesem Falle wurde die erwünschte Verbindung erhalten (Ausbeute: 4,00 g, 47,4%).
  • F: 171-175ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 3330, 3060, 1775, 1725, 1665.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;).
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,22, 2,34 (2H, m),
  • 4,37 (2H, s),
  • 4,57 (1H, dd),
  • 6,84-7,21 (3H, m),
  • 8,84 (1H, s),
  • 9,48 (1H, brs),
  • 10,98 (1H, br).
  • [α]D, 25ºC: -99º (c = 1,0, Methanol).
    • Beispiel 3 (2S,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 2 mit der Ausnahme hergestellt, daß (2S,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonsäure-n- propylester (9,25 g, 28,7 mmol) als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. In diesem Falle wurde die erwünschte Verbindung erhalten (Ausbeute: 3,64 g, 43,1%).
  • F: 168-171ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 3330, 3050, 1775, 1725, 1665.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;).
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,22, 2,34 (2H, m),
  • 4,37 (2H, s),
  • 4,57 (1H, dd),
  • 6,83-7,21 (3H, m),
  • 8,83 (1H, s),
  • 9,48 (1H, brs),
  • 10,98 (1H, br).
  • [α]D, 25ºC: +97º (c = 1,0, Methanol).
    • Beispiel 4 (2S,4S)-6-Fluor-N'-(4-methylphenylsulfonyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2- carbohydrazid
  • Zu Thionylchlorid (70 ml, 960 mmol)gab man (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'- imidazolidin]-2-carbonsäure (6,85 g, 24,5 mmol). Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 18 Stunden wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhielt einen Rest von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonylchlorid. Zu einer Lösung dieses Säurechlorids in 70 ml DMF gab man Triethylamin (3,90 ml, 28,0 mmol) und p-Toluolsulfonylhydrazid (4,56 g, 24,5 mmol). Nach dem Rühren der Mischung für 4 Stunden bei 20-25ºC wurden 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Lösung wurde dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest (6,66 g) wurde auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit AcOEt : n-Hexan = 2 : 1 eluiert und ergab farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 5,09 g, 46,4%).
  • F: 164-166ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3264, 1779, 1732, 1597, 1491, 1165.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 448 (M&spplus;), 390, 264, 193.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,95 (1H, dd),
  • 2,23 (1H, dd),
  • 2,38 (3H, s),
  • 5,07 (1H, dd),
  • 6,97 (2H, m),
  • 7,15 (1H, td),
  • 7,37 (2H, d),
  • 7,71 (2H, d),
  • 8,37 (1H, s),
  • 9,98 (1H, s),
  • 10,65 (1H, s),
  • 11,05 (1H, s).
    • Beispiel 5 (2S,4S)-N'-tert-Butoxycarbonyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu Thionylchlorid (100 ml, 1,37 mol) gab man (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'- imidazolidin]-2-carbonsäure (10,0 g, 35,7 mmol). Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 18 Stunden wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum zur Trockne verdampft, und man erhielt einen Rest von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonylchlorid. Zu einer Lösung dieses Säurechlorids in 100 ml DMF gab man Triethylamin (9,94 ml, 71,4 mmol) und tert-Butoxycarbazat (4,71 g, 35,6 mmol). Nach dem Rühren der Mischung für 4 Stunden bei 20- 25ºC wurden 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Lösung wurde dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest (6,40 g) wurde auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit AcOEt : n-Hexan = 2 : 1 eluiert und ergab farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 4,80 g, 34,1%).
  • F: 165-167ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3281, 1779, 1732, 1491, 1262, 1163.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;-100), 235, 192, 164.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,41 (9H, s),
  • 2,11 (1H, t),
  • 2,44 (1H, d),
  • 5,16 (1H, d),
  • 7,00 (2H, m),
  • 7,17 (1H, td),
  • 8,42 (1H, s),
  • 8,93 (1H, s),
  • 10,13 (1H, s),
  • 11,08 (1H, s).
    • Beispiel 6 (2S,4S)-N'-Acetyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu Thionylchlorid (100 ml, 1,37 mol) gab man (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'- imidazolidin]-2-carbonsäure (10,0 g, 35,7 mmol). Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 17 Stunden wurde das überschüssige Thionylchlorid zur Trockne verdampft, und man erhielt einen Rest von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbonylchlorid. Eine Lösung dieses Säurechlorids in 50 ml DMF wurde tropfenweise zu einer Lösung von Triethylamin (6,00 ml, 43,1 mmol) und Acetohydrazid (2,65 g, 35,8 mmol)in 50 ml DMF hinzugegeben.
  • Nach dem Rühren der Mischung für 19 Stunden bei 20-25ºC wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rest verdampft. Zu dem Rest gab man 100 ml Wasser und rührte die Lösung. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert und aus Methanol umkristallisiert und sie ergaben farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 7,71 g, 64,3%).
  • F: 286-295ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3403, 3355, 3182, 1781, 1734, 1637, 1489.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 336 (M&spplus;), 294, 262, 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,88 (3H, s),
  • 2,15 (1H, dd),
  • 2,46 (1H, dd),
  • 5,20 (1H, dd),
  • 7,00 (2H, m),
  • 7,17 (1H, td),
  • 8,44 (1H, s),
  • 9,90 (1H, s),
  • 10,25 (1H, s),
  • 11,18 (1H, s).
    • Beispiel 7 (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxo-N-trifluoracetylspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid (8,00 g, 27,2 mmol), wurde in 80 ml absolutem Pyridin unter einer Argonatmosphäre gelöst und auf -20ºC gekühlt. Zu der Lösung gab man Trifluoressigsäureanhydrid (3,90 ml, 27,6 mmol) tropfenweise und langsam hinzu. Nach dem Rühren der Lösung bei 5-15ºC für 20 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der ölartige Rückstand in einer Lösung von Wasser-Ethylacetat suspendiert. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert und getrocknet, und man erhielt farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 10,6 g, 99,3%).
  • F: 167-169ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3426, 3283, 3227, 1726, 1692, 1570, 1491, 1213, 1194, 1165.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 390 (M&spplus;), 262, 234, 219, 192.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,13 (1H, t),
  • 2,53 (1H, d),
  • 5,27 (1H, d),
  • 7,03 (2H, m),
  • 7,19 (1H, td),
  • 8,43 (1H, s),
  • 10,80 (1H, s),
  • 11,10 (1H, s),
  • 11,52 (1H, s).
    • Bezugsbeispiel 8 N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanylhydrazid
  • N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanin (10,0 g, 52,9 mmol) und Kaliumcarbonat (10,2 g, 73,8 mmol) wurden in 100 ml Aceton suspendiert und Dimethylsulfat (6,00 ml, 63,4 mmol) tropfenweise zu der Suspension hinzugegeben. Nach dem Rühren bei 10-15ºC für 15 Stunden wurden 5,0 ml Methanol zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdampft. Zu dem Rest gab man Dichlormethan und filtrierte nicht gelöstes Material ab. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft und ergab farbloses öliges Produkt von Methyl-N- tert-butoxycarbonyl-2-aminopropionat (10,7 g, quantitativ). Das ölige Produkt wurde in 50 ml Methanol gelöst und Hydrazinmonohydrat (10,3 ml, 212 mmol) zu der Lösung hinzugegeben. Nach dem Rühren bei 15-20ºC für 21 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rest aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und ergab farblose Nadeln der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 10,7 g, quantitativ).
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3331, 1691, 1663, 1617, 1592.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 204 [(M + H)&spplus;], 148, 104.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,13 (3H, d),
  • 1,36 (1H, s),
  • 3,92 (1H, m),
  • 4,18 (1H, s),
  • 6,85 (1H, d),
  • 8,98 (1H, s).
    • Bezugsbeispiel 9 (2S,4S)-N'-(N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanyl)-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • Zu Thionylchlorid (100 ml, 1,37 mol) wurde (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'- imidazolidin]-2-carbonsäure (10,0 g, 35,7 mmol) hinzugegeben. Nach dem Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 16 Stunden wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum zur Trockne verdampft, und ergab einen Rest von (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2- carbonylchlorid. Eine Lösung dieses Säurechlorids in 50 ml DMF wurde tropfenweise zu einer Lösung von Triethylamin (6,00 ml, 43,1 mmol) und N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanylhydrazid (7,98 g, 39,3 mmol)in 50,0 ml DMF hinzugegeben. Nach dem Rühren der Mischung für 17 Stunden bei 20-25ºC wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne verdampft. Zu dem verbliebenen Rest gab man 200 ml Wasser und extrahierte die wässerige Lösung mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest wurde auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH = 20 : 1 eluiert und ergab farblose Kristalle, die aus Ethylacetat umkristallisiert farblose Kristalle der erwünschten Verbindung ergaben (Ausbeute: 5,75 g, 34,6%).
  • F: 286-295ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3279, 1776, 1730, 1491, 1262, 1167.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 347 (M+-118), 330.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,23 (3H, d),
  • 1,38 (9H, s),
  • 2,17 (1H, dd),
  • 2,44 (1H, dd),
  • 4,06 (1H, m),
  • 5,21 (1H, dd),
  • 6,92 (1H, m),
  • 6,99 (2H, m),
  • 7,15 (1H, td),
  • 8,36 (1H, s),
  • 9,87 (1H, s),
  • 10,28 (1H, s),
  • 10,99 (1H, s).
    • Beispiel 8 (2S,4S)-N'-L-Alanyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • (2S,4S)-N'-N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanyl)-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid (5,37 g, 11,5 mmol) wurde zu Trifluoressigsäure (25,0 mmol, 0,324 mol) bei -20ºC hinzugegeben und diese Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest wurde in 1,4-Dioxan gelöst und auf Amberlyst A-21 chromatographiert, mit 1,4-Dioxan eluiert und ergab farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 4,21 g, quantitativ).
  • Schmelzpunkt: 191-195ºC.
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3225, 3058, 1772, 1726, 1678, 1491, 1206.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 365 (M&spplus;), 347, 330, 294, 262, 193.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 1,29 (3H, d),
  • 2,16 (1H, dd),
  • 2,47 (1H, dd),
  • 3,66 (1H, q),
  • 5,24 (1H, dd),
  • 7,00 (2H, m),
  • 7,18 (1H, td),
  • 8,44 (1H, s).
    • Beispiel 9 (2S,4S)-1'-Amino-6,fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carbohydrazid
  • (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazo-lidin]-2-carbohydrazid (1,00 g, 3,40 mmol) und Hydrazinmonohydrat (1,70 g, 34,0 mmol) wurden in 20,0 ml von n-Propanol durch Wärmen gelöst und die resultierende Lösung 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum verdampft und der verbliebene Rest auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH = 10 : 1 eluiert und man erhielt farblose Kristalle der erwünschten Verbindung (Ausbeute: 768 mg, 73,0%).
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3326, 1781, 1725.
  • MS = Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 309 (M&spplus;), 207.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,15 (1H, dd),
  • 2,35 (1H, dd),
  • 4,36 (2H, s),
  • 4,72, 4,74 (2H, jedes s),
  • 5,13 (1H, dd),
  • 6,91 (1H, dd),
  • 6,99 (1H, dd),
  • 7,15 (1H, td),
  • 8,53 (1H, s),
  • 9,54 (1H, s).
    • Beispiel 10 (2S,4S)-1'-Amino-6,fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamid
  • (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazo-lidin]-2-carboxamid (670 mg, 2,40 mmol) wurde in absolutem DMF gelöst. Natriumhydrid (57,6 mg, 2,40 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre bei 5-10ºC zu der Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 20ºC gerührt. Zu der resultierenden Lösung gab man o-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin (478 mg, 2,40 mmol) bei 5-10ºC. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann eine weitere Stunde bei 20ºC, im Vakuum bei einer Temperatur unter 50ºC zur Trockne verdampft. Zu dem verbliebenen Rest gab man wässerige 0,1 N Chlorwasserstoff saure hinzu und wusch die Lösung mit Ethylether. Diese saure Lösung wurde durch die Zugabe von Natriumbicarbonat bei 5-10ºC alkalisch gemacht und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Rest wurde auf Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH = 50 : 1 bis 20 : 1 eluiert und ergab rohe Kristalle, die aus Ethanol umkristallisiert farblose Kristalle der erwünschten Verbindung ergaben (Ausbeute: 420 mg, 60,0%).
  • IR-Spektrum (νmax, KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 3299, 1786, 1725, 1671.
  • MS-Spektrum (EI/DI) m/z:
  • 294 (M&spplus;), 207.
  • ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-de) δ ppm:
  • 2,06 (1H, t),
  • 2,41 (1H, dd),
  • 4,73, 4,74 (2H, jedes s),
  • 5,05 (1H, dd),
  • 6,91 (1H, dd),
  • 7,02 (1H, dd),
  • 7,15 (1H, td),
  • 7,45, 7,69 (2H, jedes s),
  • 8,53 (1H, s).
    • Pharmakologisches Testbeispiel 1
  • Eine Test- oder Vergleichsverbindung (5 mM), Rinderserumalbumin (BSA, 10 mg/ml) und Fructose (400 mM) wurden in 0,5 mM Natriumphosphat-Puffer (pH 7,4), enthaltend 20% DMSO, gelöst. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 37ºC inkubiert.
  • Die inkubierte Mischung wurde mit destilliertem Wasser zum 10-fachen Volumen verdünnt und die Fluoreszenz-Intensität bei einer Anregungs-Wellenlänge von 350 nm und einer Emissions- Wellenlänge von 428 nm mit einem HITACHI F-4010 Spektrofluorometer gemessen. Das Hemmverhältnis der Entwicklung der Fluoreszenz wurde mit der folgenden Gleichung abgeschätzt.
  • Hemmung (%) = {[(F1-F3-F4) - (F2-F3-F4)]/(F1-F3-F4)} · 100
  • worin,
  • Hemmung: Hemmverhältnis,
  • F1: Fluoreszenz-Intensität der keine Verbindung enthaltenden Lösung,
  • F2: Fluoreszenz-Intensität der die Verbindung enthaltenden Lösung,
  • F3: Fluoreszenz-Intensität der nur BSA enthaltenden Lösung und
  • F4: Fluoreszenz-Intensität der nur Fructose enthaltenden Lösung.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    • Pharmakologisches Testbeispiel 2
  • Eine Test- oder Vergleichsverbindung (5 mM), Fructose (400 mM) und ein Protein von entweder BSA (10 mg/ml) oder Lysozym (10 mg/ml) wurden in 0,5 M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,4) gelöst. Die Mischung wurde 7 Tage lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Reaktionsperiode wurde eine Natriumdodecylsulfonat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) unter Einsatz von Bruchteilen der Reaktionsmischung ausgeführt. Das Proteinband wurde mit Coomassie-Brilliantblau gefärbt und der Proteingehalt jedes Bandes mit einem SHIMAZU UV-265-Scanmeter bestimmt.
  • Der Grad der Ausbildung von Vernetzungen wurde als das Verhältnis zwischen dem vernetzten Proteingehalt und dem Gesamtproteingehalt gezeigt. Das Hemmverhältnis des Vernetzens von Proteinen wurde mit der folgenden Gleichung abgeschätzt.
  • Hemmverhältnis (%) = [(A-B)/A] · 100
  • worin
  • A: Grad der Vernetzungsbildung (ohne Verbindung) und
  • B: Grad der Vernetzungsbildung (mit der Verbindung). Tabelle 2
    • Pharmakologisches Testbeispiel 3 (Untersuchung der Toxizität)
  • Die akuten und subakuten 4 Wochen-Toxizitäten der beispielhaften Verbindungen gemäß der Erfindung wurden durch orale Verabreichung an Ratten überprüft.
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 3 und 4 gezeigt. Wie sich daraus ergibt, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung hinsichtlich der Sicherheit des Einsatzes ausgezeichnet. Tabelle 3 Tabelle 4
    • Betrachtungen hinsichtlich der pharmakologischen Tests
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine Hemmung der Bildung von Produkten (fluoreszierende Substanz) der Maillard-Reaktion, wie in Tabelle 1 gezeigt, sowie eine Hemmung der Polymerisation von Proteinen aufgrund des Fortschrittes der Maillard-Reaktion, wie in Tabelle 2 gezeigt. Weiter ist die Toxizität der Verbindungen im Vergleich mit der der Vergleichs-Verbindung Aminoguanidin (siehe Tabellen 3 und 4) recht gering.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind daher brauchbar als ein wirksamer Bestandteil für das Arzneimittel zur Verhinderung und/oder Heilung einer Arteriosklerose, von Komplikationen aufgrund von Diabetes und Alterserkrankungen, die eine kontinuierliche Verabreichung für eine lange Zeitdauer erfordern.
    • Verschreibungsbeispiel 1 (Tabletten)
  • 1.000 Tabletten wurden in einer konventionellen Weise unter Einsatz der folgenden Komponenten hergestellt. Jede Tablette enthielt den aktiven Bestandteil in einer Menge von 50 mg.
  • Eine Menge des aktiven Bestandteils in jeder Tablette kann auf 1,0, 4,0, 5,0, 10, 25, 100 mg durch Ändern der einzubringenden Menge eingestellt werden.
  • Aktiver Bestandteil (Beispiel 1) 50 (g)
  • Natriumcitrat 25
  • Arginin 10
  • Polyvinylpyrrolidon 10
  • Magnesiumstearat 5.
    • Verschreibungsbeispiel 22 (Kapseln)
  • Es wurden 1.000 Kapseln hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile zusammenbrachte und sie in einer konventionellen Weise in Gelatine-Kapseln füllte. Jede Kapsel enthielt den aktiven Bestandteil zu 10 mg.
  • Eine Menge des aktiven Bestandteils in jeder Kapsel kann auf 1,0, 4,0, 5,0, 25, 50, 100 mg usw. durch Ändern der eingebrachten Menge eingestellt werden.
  • Aktiver Bestandteil (Bezugsbeispiel 2) 10 (g)
  • Lactose 70
  • Maisstärke 20.

Claims (3)

1. Hydantoin-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(A) (2R,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(B) (2S,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(C) (2S,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(D) (2S,4S)-6-Acetyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(E) (2S,4S)-6-Fluor-N-(4-methylphenylsulfonyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(F) (2S,4S)-N'-tert-Butoxycarbonyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2- carbohydrazid,
(G) (2S,4S)-N'-L-Alanyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(H) (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxo-N'-trifluoracetylspiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(I) (2S,4S)-1'-Amino-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid und
(J) (2S,4S)-1'-Amino-6-fluor-2',5-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carboxamid oder ein Salz der Derivate.
2. Verwendung eines Hydantoin-Derivates der Formel
worin W ein Wasserstoffatom oder ein Aminorest ist, X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist und Z ein Wasserstoffatom, eine -NHR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel
(R² ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Naphthylrest, Pyridylrest, Furylrest, Thienylrest, Methylphenylsulfonylrest, -COCF&sub3;-Rest, eine -COOR¹-Gruppe (R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine -COCH(NH&sub2;)R³-Gruppe ist (R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), doch repräsentieren W und Z nicht die gleiche Bedeutung Wasserstoffatom, oder ein Salz davon, zur Herstellung eines Medikamentes für eine Behandlung, bei der die Maillard-Reaktion gehemmt wird.
3. Verwendung eines Hydantoin-Derivates nach Anspruch 2, worin das Hydantoin-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(A) (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(B) (2R,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(C) (2S,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(D) (2R,4R)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(E) (2S,4S)-6-Fluor-N'-methyl-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(F) (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxo-N'-phenylspiro[chroman-4,4-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(G) (2S,4S)-N'-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(H) (2S,4S)-6-Fluor-N'-(4-methoxyphenyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2- carbohydrazid,
(I) (2S,4S)-6-Fluor-N'-(1-naphthy)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(J) (2S,4S)-N'-Acetyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(K) (2S,4S)-6-Fluor-N'-(4-methylphenylsuffonyl)-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(L) (2S,4S)-N'-tert-Butoxycarbonyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2- carbohydrazid,
(M) (2S,4S)-N'-L-Alanyl-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(N) (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxo-N'-trifluoracetylspiro[chroman-4,4-imidazolin]-2-carbohydrazid,
(O) (2S,4S)-1'-Amino-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolln]-2-carbohydrazid,
(P) (2S,4S)-1'-Amino-6-fluor-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazolin]-2-carboxamid und
(Q) ein Salz von den oberen Verbindungen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197806B1 (en) 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
AU756847B2 (en) 1998-08-24 2003-01-23 Kurokawa, Kiyoshi Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate
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PL2110141T3 (pl) 2007-01-31 2013-09-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego
BR112012017071A2 (pt) 2010-01-14 2016-04-12 Univ Nagoya City produto farmacêutico para prevenir ou tratar distúrbios acompanhados da agiogênese ocular e/ou do aumento da permeabilidade vascular ocular
CA2791360A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. A pharmaceutical for preventing or treating an inner ear disorder

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164391A (en) * 1989-09-20 1992-11-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes and circulatory diseases
JP2997892B2 (ja) * 1990-10-05 2000-01-11 株式会社三和化学研究所 ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤

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