DE69008368T2 - Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on-Derivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on-Derivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on-Derivaten, die gegebenenfalls am aromatischen Kern chloriert sind.
- Diese optisch reinen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit, wie (+)-(2S,3S)-3-Acetyloxy-5- (2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on.
- Das Reaktionsschema des Verfahrens ist auf der folgenden Seite dargestellt. In den Formeln steht X für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom.
- Die erste Stufe besteht darin, ein 2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel (II) mit (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester der Formel (III) umzusetzen. Durch Öffnung des Epoxidrings erhält man den (2S,3S)- 3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester der allgemeinen Formel (IV).
- Die zweite Stufe besteht darin, diese Verbindung in Gegenwart einer Säure zu cyclisieren.
- Die Reaktionsprinzlpienjeder der beiden Stufen sind gut bekannt. Man findet sie beispielsweise in Chem. Pharm. Bull., 18 (1970), 2028-2037, wo der Ester der Formel (III) in Form des Racemats verwendet wird. Die erste Stufe erfordert mehrstündiges Erhitzen auf 150 - 160ºC, worauf man nach der Abtrennung und Reinigung des Esters der allgemeinen Formel (IV) die zweite Stufe durchführt, indem man diesen Ester hydrolysiert und die erhaltene Säure in Gegenwart von Schwefelsäure oder Essigsäure in Xylol am Rückfluß cyclisiert.
- Die US-Patentschrift 4 416 819 beschreibt die erste Stufe des Verfahrens, in welcher der (racemische) Ester der Formel (III) nach 6-stündigem Erhitzen am Rückfluß in Toluol mit Aminothiophenol (II) reagiert.
- Die japanische Patentanmeldung 145160/1986, welche die Synthese des optisch reinen Esters der Formel (III) beschreibt, offenbart ebenfalls die Reaktion dieses Esters mit einem Aminothiophenol der allgemeinen Formel (II) durch 10-stündiges Erhitzen am Rückfluß in Toluol.
- Schließlich beschreibt die europäische Patentanmeldung 0 154 838 unter anderem ein Verfahren, welches beide Stufen vereinigt. Die Reaktionen erfolgen ohne Lösungsmittel, benötigen das Erhitzen während 16 Stunden auf 160ºC und ergeben eine Mischung der optischen Isomeren der Endverbindung und der Zwischenverbindung.
- Es ist somit klar, daß sämtliche bekannten Verfahren aufgrund verschiedener sie begleitender Nachteile, nämlich geringe Ausbeuten, hohe Temperaturen, die Notwendigkeit, die Zwischenprodukte und/oder Endprodukte zu reinigen, und lange Reaktionsdauern, nicht dazu geeignet sind, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in wirtschaftlicher Weise in technischem Maßstab herzustellen.
- Aus diesem Grund schlägt die vorliegende Erfindung ein Verfahren vor, welches die Nachteile der bekannten Technik überwindet und die folgenden Vorteile ermöglicht:
- - Die beiden Reaktionsstufen können in ein und demselben Reaktionsgefäß durchgeführt werden, ohne daß es erforderlich ist, dieses zwischen den beiden Stufen zu leeren und zu reinigen, oder ein zweites Reaktlonsgefäß zu benützen (aus wirtschaftlichen Gründen kann es bevorzugt sein, jede Stufe in einem anderen Reaktionsgefäß durchzuführen, wobei es jedoch in allen Fällen nicht erforderlich ist, die Zwischenverbindung zu isolieren, so daß die Verfahrensweise lediglich darin besteht, die gesamte Reaktionsmischung in das neue Reaktionsgefäß zu überführen);
- - die Gesamtausbeute ist im Vergleich zu den bekannten Verfahren erhöht;
- - der Energieverbrauch ist geringer, insbesondere im Verlauf der ersten Stufe;
- - die Reaktionszeiten sind kurz;
- - die Endverbindung ist rein.
- Die physikalisch-chemischen Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, welche die oben angesprochenen gemeinsamen Vorteile ermöglichen, werden im folgenden näher erläutert.
- Der Ausgangsester der Formel (III) wird in optisch reiner Form verwendet. Er ist in den japanischen Patentanmeldungen 145159/1986, 145160/1986 und 145174/1986 beschrieben.
- Die Möglichkeit, die beiden Reaktionsstufen in einem einzigen Behälter durchzuführen oder die Zwischenverbindung nicht zu isolieren, ist eine Folge der Auswahl eines einzigartigen Lösungsmittels, welches für beide Stufen geeignet ist.
- Es sind zwar spezifische Lösungsmittel für jede der beiden Stufen bekannt (Dichlorethan, Toluol, Xylol etc.), die jedoch fürjede Stufe verschieden sind und es nicht ermöglichen, das gesamte Verfahren in dem gleichen Reaktionsgefäß durchzuführen und die es injedem Fall erforderlich machen, die Zwischenverbindung zu isolieren.
- 5 Die erfindungsgemäß zu verwendenden Lösungsmittel sind chlorierte Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von oberhalb 70ºC. Beispiele für solche Lösungsmittel sind 1,2,3-Trichlorpropan, Dichlorbenzole und vorzugsweise Chlorbenzol.
- Diese Lösungsmittel sind in überraschender Weise nicht nur zur Erzielung einer guten Gesamtausbeute günstig, sondern sie sind derart wirksam, daß die erste Stufe des Verfahrens nur eine Anfangserwärmung erforderlich macht, wobei der exotherme Charakter der Reaktion dazu ausreicht, die Reaktion ohne den Zufuhr äußerer Energie aufrechtzuerhalten. Diese Besonderheit war vollständig unvorhersehbar, da sie für andere Lösungsmittel niemals festgestellt werden konnte. Darüber hinaus begünstigt die Verwendung dieser Lösungsmittel die threo/erythro-Selektivität der ersten Stufe. Im Fall anderer Lösungsmittel beobachtet man in der Tat, daß man eine Mischung der Diastereoisomeren der allgemeinen Formel (IV) erhält.
- Eine weitere Besonderheit der Erfindung betrifft den in der zweiten Stufe des Verfahrens verwendeten Katalysator. Da es bekannt ist, daß die Cyclisierng am besten in saurem Medium (schwefelsauer oder esslgsauer) abläuft, ist der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Katalysator Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Der bevorzugte Katalysator ist Methansulfonsäure. Diese Säuren, welche die Erzielung einer ausgezeichneten Ausbeute ermöglichen, werden nach Beendigung der ersten Stufe einfach dem Reaktionsmedium zugesetzt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Detail.
- Man beschickt einen emaillierten 25 Liter-Reaktor, der mit Stickstoff ausgespült worden ist, mit 3 kg (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester und 10 Liter Chlorbenzol und erhitzt auf 100ºC. Man unterbricht das Erhitzen und gibt im Verlaufe von 30 Minuten, ohne daß die Temperatur 120ºC übersteigt, eine Lösung von 1907 g 2-Aminothlophenol in 1,5 Liter Chlorbenzol zu und gibt dann weitere 3,5 Liter Chlorbenzol zu, um den Zugabebehälter und die Leitungen zu spülen.
- Man hält die Temperatur während weiterer 30 Minuten bei etwa 115ºC und gibt dann 37,5 ml Methansulfonsäure zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfiuß, wobei man eine Mischung aus Methanol und Chlorbenzol durch Destillation abzleht, um die Temperatur nicht unter 132ºC (Siedepunkt von Chlorbenzol) absinken zu lassen.
- Man beendet das Erhitzen und läßt die Mischung auf 20ºC abkühlen, kühlt während 1 Stunde auf 5ºC, filtriert die gebildeten Kristalle ab, spült sie mit Chlorbenzol und trocknet sie im Vakuum bei 100ºC.
- Man erhält in dieser Weise 3463 g reines (+ )-(2S,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on.
- Schmelzpunkt: 200,3 - 201,8ºC. [α]D²&sup0; = +114º (c = 0,1; DMF).
- Man beschickt einen 1 Liter-Kolben unter Argon mit 50g (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester und 350 ml Dichlorbenzol (Handelsprodukt, welches aus den ortho-, meta- und para-Isomeren besteht) und erhitzt die Mischung auf 115ºC. Dann gibt man im Verlaufe von 30 Minuten, ohne daß die Temperatur 120ºC übersteigt, 31,8 g 2-Aminothiophenol zu. Man hält die Temperatur noch während weiterer 30 Minuten bei 120ºC, gibt dann 0,62 ml Methansulfonsäure zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 150ºC (wobei die Reaktion in der Tat nach Ablauf von 2 Stunden beendet ist). Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, kühlt sie während 1 Stunde auf 5ºC ab, filtriert die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Chlorbenzol und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 49,5 g reines (+)-(2S,3S)-3-Hydroxy-2- (4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiozepin-4-on.
- Schmelzpunkt 203 - 204ºC.
- Man gibt 18,8 g 2-Aminothiophenol tropfenweise zu einer auf 110 - 115ºC erhitzten Lösung von 30 g (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester in 200 ml 1,2,3-Trichlorpropan.
- Nach 30 Minuten gibt man 0.35g Methansulfonsäure zu und erhitzt die Mischung während 6 Stunden auf 145 - 150ºC.
- Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, kühlt sie ab, filtriert, wäscht die Kristalle mit 1,2,3-Trichlorpropan und trocknet sie im Vakuum bei 50ºC. Man erhält 33,8 g reines (+)-(2S,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3- dlhydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on.
- Schmelzpunkt: 202,8 - 204,1ºC.
- Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von 2-Amino-5-chlorthiophenol und (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester erhält man (+)-(2S,3S)-8-Chlor-3-hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on.
- Schmelzpunkt: 237 - 241ºC. [α]D²&sup0; = +91,0º (c = 0,1; DMF).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, welches darin
besteht, zunächst ein 2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel (II)
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester der
Formel (III)
umzusetzen und dann die in dieser Weise erhaltene Zwischenverbindung der
allgemeinen Formel (IV)
in Gegenwart einer Säure zu cyclisieren, dadurch gekennzeichnet, daß man die
beiden Stufen der Reaktion ohne Isolierng der Zwischenverbindung durchführt
unter Verwendung eines Lösungsmittels ausgewählt aus Chlorbenzol,
Dichlorbenzolen und 1,2,3-Trichlorpropan.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein
Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein
Chloratom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel Chlorbenzol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel Dichlorbenzol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel 1,2,3-Trichlorpropan ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur
Katalyse der Cyclisierung der Zwlschenverbindung der allgemeinen Formel (IV)
Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure,
Trifluormethansulfonsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
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