DE69404269T2

DE69404269T2 - Verbesserung bei der Herstellung [R-(R, R)]-5-(3-chlorophenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl-2-Oxazolidinone

Info

Publication number: DE69404269T2
Application number: DE69404269T
Authority: DE
Inventors: David Michael Blum; William Thomas Cain; Kelvin Cruz; Kevin Michael Mccoy; Arthur G Mohan
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2014-11-19
Also published as: GR3024429T3; DK0657439T3; ATE155463T1; ES2105474T3; JPH07258232A; EP0657439B1; EP0657439A1; DE69404269D1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung ist eine Verbesserung eines Verfahrens zur Herstellung von [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon, das eine Zwischenverbindung ist, die bei der Erzeugung von Verbindungen mit Antidiabetes- und/oder Antihyperglykämie- und/oder Antiobesität- Eigenschaften bei Säugern verwendet werden kann.

Hintergrund der Erfindung

Das US-Patent 5 061 727 lehrt ein Verfahren zur Herstellung des gewünschten Oxazolidinon-Produkts. Das Oxazolidinon wird nach wässerigem Abschrecken, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Konzentration, Zerreiben mit Methylalkohol und Umkristallisation mit einer Gesamtausbeute von 75 % und einer Reinheit von 80 bis 90 % isoliert.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung ist eine einstufige Verfahrensverbesserung zur Synthese einer Verbindung der Formel (1):
welche umfaßt:
1.) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit Bortribromid in Methylenchlorid, unter Argon oder Stickstoff, bei -15ºC bis +20ºC, vorzugsweise -10 bis +15ºC, während 0,5 bis 2 Stunden;
2.) Abschrecken der Reaktionsmischung bei -5ºC bis 10ºC, vorzugsweise 0 bis 10ºC, mit Methylalkohol;
3.) Konzentrieren der Reaktionsmischung, durch Destillation von Methylenchlorid;
4.) Zusetzen von Wasser bei Raumtemperatur zur Reaktionsmischung; und
5.) Sammeln des ausgefällten kristallinen Produkts der Formel (1).
Die Vorteile dieses Verfahrens gegenüber der angegebenen Literatur sind höhere Produktausbeuten, höhere Produktreinheit, die Eliminierung eines getrennten Reinigungsschritts und die Verhinderung der Bildung gummiartiger Feststoffe, die bei Reaktionen im Kilogramm-Maßstab unerwünscht sind.
Das Verfahren wird weiter verbessert durch den gleichzeitigen Zusatz von Bortribromid und einer Lösung von [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon in Methylenchlorid zu Methylenchlorid, wobei das Aufrechterhalten eines konstanten Verhältnisses von Bortribromid zum Substrat [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon von 2,10:1,00 bei einer Temperatur von -5ºC bis 10ºC [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-hydroxyoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon mit einer isolierten Ausbeute von 86,7 % und einer Reinheit von 98,7 % ergibt. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Mit Bezugnahme auf Schema 1 wird durch vorstehend angegebene Literaturverfahren erhaltenes [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon in Methylenchlorid, unter Argon oder Stickstoff, bei 0 bis 5ºC gelöst, und Bortribromid wird tropfenweise zur Reaktionsmischung zugesetzt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie oder Hochdruck-Flüssigchromatographie überwacht. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung langsam mit Methylalkohol bei 0 bis 10ºC abgeschreckt, 1 bis 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und der Lösungsmittel-Überschuß wird abdestilliert. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wird tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 2 bis 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf 5 bis 10ºC abgekühlt und 1,5 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt, (1'), mit einer Ausbeute von 88 bis 94 % und einer Reinheit von > 95 % M/M erhalten wird.
Die Vorteile dieses Verfahrens gegenüber der angegebenen Literatur sind:
1.) höhere Produktausbeuten (90 gegenüber 75 %);
2.) höhere Produktreinheiten 0 95 gegenüber 80 bis 90 % M/M);
3.) die Eliminierung eines getrennten Reinigungsschritts;
4.) und die Verhinderung der Bildung gummiartiger Feststoffe, die bei Reaktionen im Kilogramm-Maßstab unerwünscht sind.
Diese Erfindung wird im Zusammenhang mit dem folgenden Beispiel detaillierter beschrieben.

Beispiel 1:

[R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon
20 g [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethyloxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon, hergestellt gemäß dem im US-Patent 5 061 727 beschriebenen Verfahren, werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter einem Argonstrom auf 5ºC gekühlt. 10 ml Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid werden während 25 min tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 min lang bei 0 bis 5ºC gerührt. 150 ml Methylalkohol werden während 40 min zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 1 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert (Topftemperatur 90ºC), wobei ein Öl am Boden des Kolbens zurückbleibt. Der Reaktionskolben wird mit 36,9 g Methylalkohol beladen, auf Raümtemperatur abgekühlt, und 148 g Wasser werden während 1,5 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 72 h lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Abkühlen auf 5ºC und 1 h Rühren bei dieser Temperatur. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei 17,1 g des gewünschten Produkts erhalten werden (Ausbeute
92,7 % Theorie).
FC-Reinheit > 95 % M/M.
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;:
Theorie: C 62,16; H 5,22; N 4,03; B 0,00; Br 0,00
Gefunden: C 62,05; H 5,25; N 3,96; B 0,02; Br 1,36
[α]²&sup6;D = -24±1, C = 1,1 %

LAUF IN EINER PILOTANLAGE

Rohmaterialien:

9,9 kg [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethyloxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon
69,0 kg Methylenchlorid
14,0 kg Bortribromid
59,0 kg Methanol
136,0 kg entionisiertes Wasser

Ausrüstungsaufbau:

1 189,25 l ( 50 gal) Kessel
1 378,5 l (100 gal) Kessel
Destillationsaufbau zwischen den Kesseln;
Stickstoff-Spülventile;
Glykol im Kondensator und Mantel des 189,25 l (50 gal) Kessels;
Wasser im Mantel des 378,5 l (100 gal) Kessels.

Verfahren:

Eine 100 % Stickstoff-Spülrate wird zwischen den beiden Kesseln während 5 min eingestellt, dann wird die Rate auf 30 bis 35 % reduziert. 66,6 kg Methylenchlorid werden in den 189,25 l (50 gal) Kessel geladen. Rühren wird bei 75 UpM begonnen, 9,9 kg [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethyloxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon werden zugesetzt, und der Inhalt des Kessels wird auf 0 bis 5ºC gekühlt. 14,0 kg Bortribromid werden in den Reaktionskessel bei einer eingestellten Rate von 70 ml/min unter Verwendung einer Cole-Parmer Teflon-Meßpumpe geladen. Die Temperatur wird durch die Einstellung der Zufuhrrate bei 0 bis 5ºC gehalten. Nach dem Abschluß des Zusatzes wird die Stickstoff-Spülung angehalten und die Reaktionsmischung 60 min lang gerührt. Die Leitungen und die Meßpumpe werden mit 3 kg Methylenchlorid ausgespült. Nach 1 h wird eine aliquote 5 ml Menge entnommen, um den Reaktionsfortschritt zu überprüfen. Dünnschichtchromatographie zeigt den Abschluß der Reaktion.
59 kg Methylalkohol werden in den 189,25 l (50 gal) Kessel während eines Zeitraums von 1 h geladen, während die Temperatur durch die Einstellung der Methylalkohol-Durchflußrate bei 0 bis 10ºC gehalten wird. Die Destillation der Lösungsmittel wird unter Verwendung von heißem Wasser bei etwa 50 bis 60ºC am Mantel des 189,25 l (50 gal) Kessels gestartet. Sobald das Methylenchlorid entfernt ist, Manteltemperatur auf 70 bis 80ºC erhöhen, um den Methylalkohol zu destillieren. Destillieren, bis das Volumen 30 bis 35 l beträgt, das Destillat im 378,5 l (100 gal) Kessel sammeln. Den Inhalt des 189,25 l (50 gal) Kessels unter Verwendung von Wasser auf 20 bis 25ºC abkühlen. 100 kg entionisiertes Wasser dem 189,25 l (50 gal) Kessel während eines Zeitraums von 2 h unter Verwendung einer Meßpumpe zusetzen. Die Charge unter Verwendung vom Glykol im Mantel während 30 bis 40 min auf 0 bis 5ºC kühlen. Die Temperatur über Nacht bei 0 bis 5ºC halten. Die Charge auf einer 0,762 m (30 Zoll) Nußschale filtrieren, die mit einem Polypropylen-Tuch versehen ist. Den Kuchen 2 x mit je 18 kg entionisiertem Wasser waschen, das auf 0 bis 4ºC gekühlt wurde. Den Kuchen in Poly-ausgekleideten Glasfaserschalen sammeln und in einem Vakuumtrockenschrank bei 30 bis 35ºC trocknen, bis die Masse konstant ist.
Ausbeute 8,154 g (89,1 % der Theorie), cremefarbene Kristalle.
FC-Reinheit 96,2 % M/M und 96,2 % Fläche.
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;C:
Theorie: C 62,16; H 5,20; N 4,03; Cl 10,19; B 0,00; Br 0,00
Gefunden: C 61,28; H 5,10; N 3,96; Cl 10,09; B 0,02; Br 1,42
[α]²&sup6;D = -24±1, C = 1,2 %
¹H NMR (DMSO) : δ 7,4-6,3 (m, 7H); 5,50 (dd, 5H, J=6,3 und 9, OHz); 4,02 (m, 1H); 3,89 (t, 1H, J=9, 1Hz); 3,5-3,3 (bs, 2H); 3,29 (dd, 1H, J=6,3 und 9, OHz); 2,6-2,4 (m, 2H); 1,14 (d, 3H, J=6,7 Hz).
¹³CNMR (DMSO): δ 17,5, 39,5, 46,8, 49,8, 73,0, 115,5, 116,2, 119,6, 124,6, 126,1, 128,5, 129, 130,7, 133,4, 142,2, 143,8 145,2, 156,4.
IR(KBr) : 3411, 2977, 1724, 1606 cm&supmin;¹
Das Verfahren von Schema I wird weiter verbessert, wobei [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon, hergestellt unter Verwendung der im US-Patent 5 061 727 beschriebenen Syntheseverfahren, in Methylenchlorid gelöst wird, und gleichzeitig mit Bortribromid zu Methylenchlorid unter einem Inertgas zugesetzt wird, während die Temperatur bei -5ºC bis 10ºC gehalten wird, um nach dem Abschrecken mit Methylalkohol [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2- (3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon zu ergeben. Gemäß den Reaktionsbedingungen wird das Verhältnis von Bortribromid zu [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon während des gleichzeitigen Zusatzes der Reaktanten konstant bei 2,10:1,00 gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion kann verfolgt werden, indem aliquote Mengen der Reaktionsmischung entnommen, mit Methylalkohol abgeschreckt und durch Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) analysiert werden.
Nach dem vollständigen Zusatz sowohl von Bortribromid als auch [R-(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon wird die Reaktionsmischung 10 min lang bei 0 bis 5ºC gehalten, und Methanol wird langsam bei 0 bis 10ºC zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zerstören. Durch Abdampfen der Lösungsmittel und den Zusatz von Wasser zum Konzentrat mit Wasser wird das gewünschte [R-(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon als kristalliner Feststoff mit hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

welches umfaßt:

a) Umsetzen, bei -15ºC bis +20ºC, von [R(R*,R*)]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-oxazolidinon mit Bortribromid in Methylenchlorid, unter Argon während 0,5 bis 2 Stunden;

b) Abschrecken der Reaktionsmischung bei -5ºC bis 10ºC mit Methylalkohol;

c) Konzentrieren der Reaktionsmischung, durch Destillation von Methylenchlorid;

d) Zusetzen von Wasser bei Raumtemperatur zum Reaktionsrückstand; und

e) Sammeln des ausgefällten kristallinen Produkts der Formel (1).

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion bei 0ºC bis 5ºC stattfindet, und die Reaktionsmischung bei 0ºC bis 10ºC abgeschreckt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion das Zusetzen umfaßt von:

(a) einer Methylenchlorid-Lösung von [R(R*,R* )]-5-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-oxazolidinon zu Methylenchlorid, während gleichzeitig Bortribromid bei -5ºC bis 10ºC unter Inertgas bei einer Rate zugesetzt wird, so daß das Verhältnis von Bortribromid zu Substrat 2,10:1,00 beträgt;

(b) Abschrecken der Reaktionsmischung mit Methylalkohol bei -5ºC bis 10ºC;

(c) Konzentrieren der Reaktionsmischung durch Destillation des Methylenchlorids und eines Teils des Methylalkohols;

(d) Zusetzen von Wasser zur Reaktionsmischung;

(e) Sammeln des Produkts durch Filtration und Trocknung.