JPH0688990B2 - ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法Info
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- JPH0688990B2 JPH0688990B2 JP2003292A JP329290A JPH0688990B2 JP H0688990 B2 JPH0688990 B2 JP H0688990B2 JP 2003292 A JP2003292 A JP 2003292A JP 329290 A JP329290 A JP 329290A JP H0688990 B2 JPH0688990 B2 JP H0688990B2
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- JP
- Japan
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- solvent
- acid
- methoxyphenyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、芳香族環に塩素原子を有していることもあ
る、（＋）−（2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４−オンの製造方法に関するものである。
る、（＋）−（2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４−オンの製造方法に関するものである。
これらの光学的に純粋な化合物は、（＋）−（2S,3S）
−３−アセチルオキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンおよびその塩素化
誘導体の様な、治療活性を有する化合物の合成中間体で
ある。
−３−アセチルオキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5
H−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンおよびその塩素化
誘導体の様な、治療活性を有する化合物の合成中間体で
ある。
反応式を以下に示す。式中、Ｘは水素または塩素を示
す。
す。
第１工程は、一般式（II）の２−アミノチオフェノール
誘導体と、式（III）のメチル（−）−（2R,3S）−2,3
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネ
ートを反応させることからなる。エポキシド環の開環を
経由して、メチル（2S,3S）−３−［（２−アミノフェ
ニル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオネート誘導体が得られる。
誘導体と、式（III）のメチル（−）−（2R,3S）−2,3
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネ
ートを反応させることからなる。エポキシド環の開環を
経由して、メチル（2S,3S）−３−［（２−アミノフェ
ニル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオネート誘導体が得られる。
第２工程は、この化合物を酸の存在下で環形成させるこ
とからなる。
とからなる。
この２つの工程の反応原理は各々、周知である。
これらは、例えば、Chem.Pharm.Bull.,18,2028-2037（1
970）に見いだされ、ここでは式（III）で示されるエス
テルはラセミ形で使用されている。第１工程は、数時
間、150-160℃に加熱することを必要とし、式（IV）の
エステルの分離および精製後、第２工程は、このエステ
ルを加水分解し、得られた酸を硫酸または酢酸の存在
下、還流キシレン中で環形成させることによって行われ
る。
970）に見いだされ、ここでは式（III）で示されるエス
テルはラセミ形で使用されている。第１工程は、数時
間、150-160℃に加熱することを必要とし、式（IV）の
エステルの分離および精製後、第２工程は、このエステ
ルを加水分解し、得られた酸を硫酸または酢酸の存在
下、還流キシレン中で環形成させることによって行われ
る。
米国特許第4,416,819号は第１工程を記載しており、こ
こでは式（III）の（ラセミ形）エステルとアミノチオ
フェノール（II）をトルエン中で６時間加熱還流するこ
とによって反応させる。
こでは式（III）の（ラセミ形）エステルとアミノチオ
フェノール（II）をトルエン中で６時間加熱還流するこ
とによって反応させる。
式（III）で示される光学的に純粋なエステルの合成を
記載している日本国公開特許公報61-145160号は同様
に、10時間トルエン還流下、式（II）のアミノチオフェ
ノールを使用する後者の反応を記載している。
記載している日本国公開特許公報61-145160号は同様
に、10時間トルエン還流下、式（II）のアミノチオフェ
ノールを使用する後者の反応を記載している。
最後に、ヨーロッパ特許出願0154838号は、この２工程
を合わせた方法を記載している。反応は溶媒を使用せず
に行われ、160℃に16時間加熱することが必要であり、
最終化合物およびその中間体の光学異性体の混合物が得
られる。
を合わせた方法を記載している。反応は溶媒を使用せず
に行われ、160℃に16時間加熱することが必要であり、
最終化合物およびその中間体の光学異性体の混合物が得
られる。
この様に、既知の方法はいずれも、低収率であること、
温度を高める必要があること、中間体および／または最
終化合物を精製する必要があること、および反応時間が
長いという種々の理由から、式（Ｉ）の化合物の経済的
工業生産に好適ではないことがわかる。
温度を高める必要があること、中間体および／または最
終化合物を精製する必要があること、および反応時間が
長いという種々の理由から、式（Ｉ）の化合物の経済的
工業生産に好適ではないことがわかる。
従って、本発明は、既知の技術の不都合を克服し、以下
の利点： −２つの反応工程を１個の同じ反応器で行うことがで
き、従って、２工程間でこれを空けて洗浄したり第２の
反応器を使用することが不必要であり（便宜上、２工程
を別個の反応器で行ってもよいが、中間体エステルを単
離する必要はない）； −既知の方法の収率と比較して、総収率が高く； −とりわけ第１工程でのエネルギー消費が低下され； −反応時間が短く；そして −最終化合物が純粋である を与える方法を提供するものである。
の利点： −２つの反応工程を１個の同じ反応器で行うことがで
き、従って、２工程間でこれを空けて洗浄したり第２の
反応器を使用することが不必要であり（便宜上、２工程
を別個の反応器で行ってもよいが、中間体エステルを単
離する必要はない）； −既知の方法の収率と比較して、総収率が高く； −とりわけ第１工程でのエネルギー消費が低下され； −反応時間が短く；そして −最終化合物が純粋である を与える方法を提供するものである。
上記の全ての利点を達成することを可能にする本発明の
方法の実施条件を以下に記載する。
方法の実施条件を以下に記載する。
出発物質である式（III）のエステルは、光学的に純粋
な形態で使用する。これは、日本国特許出願61-14515
9、61-145160および61-145174に記載されている。
な形態で使用する。これは、日本国特許出願61-14515
9、61-145160および61-145174に記載されている。
２工程の反応を、容器から除去したり、中間体を別の容
器に移したりせずに、同一容器中で行うことができるの
は、各々の工程に非常に好適な独特の溶媒を選択するか
らである。
器に移したりせずに、同一容器中で行うことができるの
は、各々の工程に非常に好適な独特の溶媒を選択するか
らである。
この２工程各々に専用の溶媒はもちろん既に知られてい
るが（ジクロロエタン、トルエン、キシレン等）、これ
らは各工程毎に異なっており、全方法を同一容器内で行
うことができない。本発明に従って使用される溶媒は、
70℃以上の沸点を有する塩素化有機溶媒である。好適な
溶媒の例は、1,2,3−トリクロロプロパン、ジクロロベ
ンゼン類および好ましくはクロロベンゼンである。
るが（ジクロロエタン、トルエン、キシレン等）、これ
らは各工程毎に異なっており、全方法を同一容器内で行
うことができない。本発明に従って使用される溶媒は、
70℃以上の沸点を有する塩素化有機溶媒である。好適な
溶媒の例は、1,2,3−トリクロロプロパン、ジクロロベ
ンゼン類および好ましくはクロロベンゼンである。
これらの溶媒は、良好な総収率を得るために非常に好適
であるだけでなく、更にこれらは予想外にも、第１工程
では反応を開始させるためにのみ加熱をすればよいので
非常に効率がよい。なぜなら、反応の発熱性が十分なの
で外部のエネルギーを加えることなくこれを維持し得る
からである。他の溶媒の場合、この特性は見いだされて
いなかったので、これは全く予想外であった。
であるだけでなく、更にこれらは予想外にも、第１工程
では反応を開始させるためにのみ加熱をすればよいので
非常に効率がよい。なぜなら、反応の発熱性が十分なの
で外部のエネルギーを加えることなくこれを維持し得る
からである。他の溶媒の場合、この特性は見いだされて
いなかったので、これは全く予想外であった。
また、これらの溶媒の使用は、第１工程のトレオ−エリ
スロ選別を促進する。他の溶媒の場合、式（IV）のジア
ステレオマーの望ましくない混合物が得られるというこ
とが事実上、見いだされる。
スロ選別を促進する。他の溶媒の場合、式（IV）のジア
ステレオマーの望ましくない混合物が得られるというこ
とが事実上、見いだされる。
本発明のその他の特性は、第２工程で使用される触媒に
起因する。環形成は酸媒体（硫酸または酢酸）中でより
よく起こるということが知られているが、本発明によっ
て使用される触媒は、メタンスルホン酸、リン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素
酸、パラトルエンスルホン酸から選択される。好ましい
触媒はメタンスルホン酸である。
起因する。環形成は酸媒体（硫酸または酢酸）中でより
よく起こるということが知られているが、本発明によっ
て使用される触媒は、メタンスルホン酸、リン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素
酸、パラトルエンスルホン酸から選択される。好ましい
触媒はメタンスルホン酸である。
環形成した化合物（Ｉ）を良好な収率で得ることを可能
にするこれらの酸を、第１工程が終了した直後に反応媒
体に加えるだけでよい。
にするこれらの酸を、第１工程が終了した直後に反応媒
体に加えるだけでよい。
以下に実施例を挙げ、本発明の方法を詳細に説明する。
実施例１ 窒素を吹き込んで空気を除去したほうろう質の25リット
ル反応器に、メチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート3kgお
よびクロロベンゼン10lを導入し、混合物を100℃に加熱
する。加熱をやめ、２−アミノチオフェノール1900gの
クロロベンゼン1.5l中溶液を、温度が120℃を越えない
ように30分間で導入し、クロロベンゼン3.5lを更に加え
て、導入のための漏斗および管を洗浄する。
ル反応器に、メチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート3kgお
よびクロロベンゼン10lを導入し、混合物を100℃に加熱
する。加熱をやめ、２−アミノチオフェノール1900gの
クロロベンゼン1.5l中溶液を、温度が120℃を越えない
ように30分間で導入し、クロロベンゼン3.5lを更に加え
て、導入のための漏斗および管を洗浄する。
温度を更に30分間、約115℃に維持し、次に、メタンス
ルホン酸37.5mlを加え、この混合物を、温度が132℃
（クロロベンゼンの沸点）より低く低下しないように８
時間加熱還流し、この間、蒸留によりメタノールとクロ
ロベンゼンの混合物を除去する。
ルホン酸37.5mlを加え、この混合物を、温度が132℃
（クロロベンゼンの沸点）より低く低下しないように８
時間加熱還流し、この間、蒸留によりメタノールとクロ
ロベンゼンの混合物を除去する。
加熱をやめ、混合物を20℃に戻し、これを１時間、５℃
に冷却し、生成した結晶を濾過し、クロロベンゼンで洗
浄し、減圧下、100℃で乾燥させる。
に冷却し、生成した結晶を濾過し、クロロベンゼンで洗
浄し、減圧下、100℃で乾燥させる。
純粋な（＋）−（2S,3S）−２−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン3463g収量を得る。
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン3463g収量を得る。
融点:200.3-201.8℃。▲［α］20 D▼＝＋114°（ｃ＝0.
1;DMF）。
1;DMF）。
実施例２ アルゴン雰囲気下の１リットルフラスコに、メチル
（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオネート50gおよびジクロロベンゼ
ン（ｏ−、ｍ−およびｐ−異性体の市販混合物）350ml
を導入し、この混合物を115℃で加熱する。次いで、温
度が120℃を越えないように、30分間で２−アミノチオ
フェノール31.8gを導入する。
（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオネート50gおよびジクロロベンゼ
ン（ｏ−、ｍ−およびｐ−異性体の市販混合物）350ml
を導入し、この混合物を115℃で加熱する。次いで、温
度が120℃を越えないように、30分間で２−アミノチオ
フェノール31.8gを導入する。
温度を更に30分間120℃に維持し、次いで、メタンスル
ホン酸0.62mlを加え、混合物を150℃で３時間加熱する
（反応は２時間後に終了する）。
ホン酸0.62mlを加え、混合物を150℃で３時間加熱する
（反応は２時間後に終了する）。
混合物を放冷し、これを１時間５℃に冷却し；得られた
結晶を濾過し、ジクロロベンゼンで洗浄し、減圧下で乾
燥させる。
結晶を濾過し、ジクロロベンゼンで洗浄し、減圧下で乾
燥させる。
純粋な（＋）−（2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン49.5gを得る。
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン49.5gを得る。
融点:203-204℃。
実施例３ ２−アミノチオフェノール18.8gを、メチル（−）−（2
R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオネート30gの1,2,3−トリクロロプロパン20
0ml中溶液に、110-115℃で加える。30分後、メタンスル
ホン酸0.35gを加え、混合物を145-150℃で６時間加熱す
る。混合物を放冷し、次いで冷却し、濾過し，得られた
結晶を1,2,3−トリクロロプロパンで洗浄し、減圧下、5
0℃で乾燥させる。
R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオネート30gの1,2,3−トリクロロプロパン20
0ml中溶液に、110-115℃で加える。30分後、メタンスル
ホン酸0.35gを加え、混合物を145-150℃で６時間加熱す
る。混合物を放冷し、次いで冷却し、濾過し，得られた
結晶を1,2,3−トリクロロプロパンで洗浄し、減圧下、5
0℃で乾燥させる。
純粋な（＋）−（2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン33.8gを得る。
−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン33.8gを得る。
融点:202.8-204.1℃。
実施例４ 実施例１と同様にして、２−アミノ−５−クロロチオフ
ェノールとメチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオネートを反応さ
せ、（＋）−（2S,3S）−８−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H
−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンを得る。
ェノールとメチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオネートを反応さ
せ、（＋）−（2S,3S）−８−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−5H
−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンを得る。
融点:237-241℃。▲［α］20 D▼＝＋91.9°（ｃ＝0.1;D
MF）。
MF）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレクサンデル・ウィック フランス国78860サン・ノン・ラ・ブルテ シュ、ブールバール・デ・プラン10番 (72)発明者 ベルナール・ジェラン フランス国78200マンテ・ラ・ジョリ、リ ュ・デ・クロスニエール14番 (72)発明者 アンドレ・ブルボン フランス国78200マンテ・ラ・ジョリ、ア ヴニュ・ポール・ベール13番 (72)発明者 ジェン‐バティスト・グロ フランス国ダンゲン64230レスカール、シ ュマン・ドゥ・ピュイエ・シデックス11 (56)参考文献 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−9383（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（II）： ［式中、Ｘは水素または塩素を示す］ で示される化合物を式（III）： で示される光学的に純粋な左旋性形態の化合物と反応さ
せ、次いで、得られた一般式（IV）： で示される中間体化合物を酸の存在下で環形成させるこ
とからなる一般式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法であって、この２反応工程
が、70℃以上の沸点を有する塩素化有機溶媒から選択さ
れる溶媒を使用することによって、中間体化合物を単離
せずに行われることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】Ｘが水素である請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】溶媒がクロロベンゼンである請求項１に記
載の方法。 - 【請求項４】溶媒がジクロロベンゼンである請求項１に
記載の方法。 - 【請求項５】溶媒が1,2,3−トリクロロプロパンである
請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】一般式（IV）で示される中間体化合物の環
形成を触媒するために、メタンスルホン酸が使用される
請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900246A FR2641535B1 (fr) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| FR8900246 | 1989-01-11 | ||
| CS903433A CZ279483B6 (cs) | 1989-01-11 | 1990-07-11 | Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229180A JPH02229180A (ja) | 1990-09-11 |
| JPH0688990B2 true JPH0688990B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=37714697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003292A Expired - Lifetime JPH0688990B2 (ja) | 1989-01-11 | 1990-01-10 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5013835A (ja) |
| EP (1) | EP0378455B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0688990B2 (ja) |
| CZ (1) | CZ279483B6 (ja) |
| DE (1) | DE69008368T2 (ja) |
| DK (1) | DK0378455T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054274T3 (ja) |
| FR (1) | FR2641535B1 (ja) |
| MY (1) | MY111465A (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| ES2069003T3 (es) * | 1989-04-28 | 1995-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
| JPH0699409B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1994-12-07 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
| SG50796A1 (en) * | 1996-02-23 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| NL1002687C2 (nl) * | 1996-03-22 | 1997-09-23 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH573949A5 (ja) * | 1972-06-28 | 1976-03-31 | Sandoz Ag | |
| DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
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