CZ279483B6 - Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů - Google Patents
Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279483B6 CZ279483B6 CS903433A CS343390A CZ279483B6 CZ 279483 B6 CZ279483 B6 CZ 279483B6 CS 903433 A CS903433 A CS 903433A CS 343390 A CS343390 A CS 343390A CZ 279483 B6 CZ279483 B6 CZ 279483B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenyl
- hydroxy
- dihydro
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
- LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- CVZUMGUZDAWOGA-VHSXEESVSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-methoxyphenyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@H]1C1=CC=C(OC)C=C1 CVZUMGUZDAWOGA-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N (2s,3s)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4-methoxyphenyl methyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Podle tohoto řešení se 2-aminothifenol popřípadě substituovaný chlorem, uvádí do reakce s (-)-(2R, 3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)propionátem methylnatým. takto získaný (2S,3S)-3-[(2-aminofenyl)-thiol]-2-hydroxy-3-(4-methhoxyfenyl)propionát methylnatý, popřípadě substituovaný chlorem, se cyklizuje v přítomnosti kyseliny, bez izolace meziproduktu, přičemž jako rozpouštědla se použije chlorovaných organických rozpouštědel s teplotou varu vyšší než 70 .sup.o.n.C.ŕ
Description
Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -2,3-dihydró-5H-l,5-benzóthiazepin -4-onu a jeho chlorovaných derivátů (57) Anotace:
Podle tohoto řešení se 2-aminothiofenol, popřípadě substituovaný chlorem, uvádí do reakce s (-)-(2R, 3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl) propionátem methylnatým, takto získaný (2S,3S)-3-[(2aminofenyl)- thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyljpropionát methylnatý, popřípadě substituovaný chlorem, se cyklizuje v přítomnosti kyseliny, bez izolace meziproduktu, přičemž jako rozpouštědla se použije chlorovaných organických rozpouštědel s teplotou varu vyšší než 70 °C.
Vynález se týká způsobu přípravy ( + )-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-onu, který má popřípadě připojený na aromatickém kruhu atom chloru.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky tyto shora uvedené opticky čisté sloučeniny představují synteticky připravené meziprodukty sloučenin s určitou therapeutickou účinností, jako je například (+)-(2S,3S)-3-acetyloxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-on a jeho chlorové deriváty.
Reakční schéma přípravy těchto sloučenin je následující, přičemž v uvedeném schéma znamená substituent X atom vodíku nebo atom chloru:
(IV)
-1CZ 279483 B6
V prvním stupni tohoto postupu se uskutečňuje reakce 2-aminothiofenolového derivátu obecného vzorce II s (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)propionátem methylnatým obecného vzorce
III. Tímto způsobem sezíská(2S,3S)-3-[(2-aminofenyl)thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionát methylnatý obecného vzorce IV tím, že se otevře epoxidový kruh.
Ve druhém stupni tohoto procesu se provádí cyklizace této sloučeniny obecného vzorce IV v přítomnosti kyseliny za vzniku požadované výsledné sloučeniny obecného vzorce I.
Reakční principy použité v těchto dvou stupních jsou z dosavadního stavu techniky velice dobře známy.
Metodu provedení těchto reakcí je .možno nalézt například v Chem. Pharm. Bull., 18, 2028 až 2037 (1970), kde je popsáno použití esteru obecného vzorce III v racemické formě. Provedení shora uvedeného prvního stupně vyžaduje několikahodinové zahřívání při teplotě v rozmezí od 150 do 160 °C a po oddělení a vyčištění takto vzniklého esteru obecného vzorce IV se provede druhý stupeň, při kterém se hydrolyzuje shora uvedený ester obecného vzorce IV za vzniku kyseliny, která se potom cyklizuje v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny octové v prostředí xylenu pod zpětným chladičem a při teplotě varu tohoto rozpouštědla.
V patentu Spojených států amerických č. 4 116 819 se popisuje první stupeň tohoto postupu, při kterém racemický ester obecného vzorce III reaguje s aminothiofenolem obecného vzorce II a v toluenu po dobu šesti hodin při zahřívání a pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla.
V japonské patentové přihlášce č. 145160/1986 se popisuje syntéza opticky čistého esteru obecného vzorce III, přičemž v této publikaci se podobně popisuje reakce tohoto esteru obecného
-2CZ 279483 B6 vzorce III s aminothiofenolem obecného vzorce II v prostředí toluenu pod zpětným chladičem při teplotě varu tohoto rozpouštědla po dobu 10 hodin.
Konečně je možno uvést i evropský patent č. 0154838, ve kterém se popisuje kromě jiného i metoda, ve které se kombinují oba shora uvedené stupně. Tyto reakce se provádí bez použití rozpouštědla, přičemž se vyžaduje 16-ti hodinové zahřívání při teplotě 160 ’C a získá se směs optických izomerů konečné sloučeniny a meziproduktu.
Ze shora uvedeného je patrné, že žádná z dosud známých metod podle dosavadního stavu techniky není vhodná pro ekonomickou průmyslovou výrobu těchto sloučenin obecného vzorce I z několika důvodů: špatné výtěžky, nutnost použití zvýšených teplot, nutnost čištění vzniklého meziproduktu a/nebo konečných sloučenin a dlouhé reakční časy.
Cílem uvedeného vynálezu je navrhnout metodu, která by neměla nevýhody postupů podle dosavadního stavu techniky.
Vynález se týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém X znamená atom vodíku nebo chloru, při kterém se nejprve uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II
(II)
-3CZ 279483 B6 se sloučeninou obecného vzorce III v opticky čisté levotočivé formě
(m) a potom následuje cyklizace takto získaného meziproduktu obecného vzorce IV
(IV) v přítomnosti kyseliny, přičemž podstata tohoto postupů podle vynálezu spočívá v tom, že oba tyto reakční stupně se provádí bez izolování získaného meziproduktu za použití rozpouštědla vybraného ze skupiny chlorovaných organických rozpouštědel, které mají teplotu varu vyšší než 70 °C.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je uvedeným substituentem X atom vodíku.
Do skupiny výhodných rozpouštědel, použitých v tomto postupu podle vynálezu, je možno zařadit chlorbenzen, dichlorbenzen,
1,2,3-trichlořpropan.
-4CZ 279483 B6
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se ke katalyzování cyklizace meziproduktu obecného vzorce IV používá methansulfonová kyselina.
Podle uvedeného vynálezu byla tedy vynalezena metoda, která odstraňuje všechny nedostatky postupů podle dosavadního stavu techniky, přičemž poskytuje následující výhody:
oba dva shora uvedené reakční stupně je možno provést v jednom a téže reaktoru, takže není nutno provádět vyprazdňování a čištění reaktoru mezi provedením prvního a druhého stupně nebo používat druhý reaktor (z důvodů pohodlnosti a větší vhodnosti se ovšem tyto dva stupně provádí obvykle v oddělených reaktorech, ovšem v žádném případě není nutno izolovat ester jako meziprodukt );
- celkový výtěžek je vysoký v porovnání s výtěžky získanými při provádění tohoto postupu metodami podle dosavadního stavu techniky;
- energetická spotřeba se při provádění postupu podle vynálezu značně zmenší, zejména během provádění prvního stupně;
- reakční doba je kratší; a
- získaný konečný produkt je čistější.
Provozní podmínky postupu podle uvedeného vynálezu, pomocí kterých je možno dosáhnout shora uvedených výhod, budou uvedeny v následujícím popisu.
Výchozí ester obecného vzorce III je použit v opticky čisté formě. Tato látka je popsána v japonských patentových přihláškách č. 145159/1986, 145160/1986 a 145174/1986.
Možnost provedení těchto dvou stupňů shora uvedené reakce ve stejné nádobě, aniž by bylo nutno evakuovat nádobu nebo převádět meziprodukt takto získaný v prvním stupni do jiné nádoby, vyplývá z výběru a použití zcela jedinečného rozpouštědla, které je velice vhodné k provedení obou shora uvedených stupňů.
Konkrétní rozpouštědla k provedení každého ze shora uvedených dvou stupňů jsou samozřejmě z dosavadního stavu techniky již známa (například je možno uvést dichlorethan, toluen, xylen, atd.), ovšem tato rozpouštědla jsou jiná pro každý z uvedených stupňů, takže neumožňují provedení celého postupu v jednom a téže reaktoru. Použitými rozpouštědly v postupu podle uvedeného vynálezu jsou chlorovaná organická rozpouštědla, jejichž teplota varu je vyšší než 70 °C. Jako příklad výhodných rozpouštědel je možno uvést 1,2,3-trichlorpropan, dichlorbenzen a nejvýhodnější je použití chlorbenzenu.
Tato uvedená rozpouštědla jsou nejenom velice vhodná, a zcela neočekávatelně použitelná, k dosahování velice dobrých celkových výtěžků, ale kromě toho jsou tak účinná, že první stupeň shora uvedeného procesu vyžaduje zahřívání pouze při zahájení tohoto procesu, protože exothermická povaha shora uvedené reakce dostačuje k udržování průběhu reakce aniž by bylo nutno dodávat
-5CZ 279483 B6 vnější energii. Tento konkrétní a zcela specifický znak byl dosud zcela nepředpokládatelný, protože nebyl zjištěn při použití jiných rozpouštědel.
Kromě toho je nutno uvést, že použití těchto uvedených rozpouštědel promotuje threo-erythro selektivitu v prvním stupni tohoto procesu. S jinými rozpouštědly bylo zjištěno, že vzniká nežádoucí směs diastereoizomerů obecného vzorce IV.
Další výhodný znak postupu podle uvedeného vynálezu vyplývá z použití katalyzátoru ve druhém stupni tohoto procesu. Protože je známo, že cyklizace probíhá lépe v kyselém prostředí (v prostředí- kyseliny sírové nebo kyseliny octové), vybere se katalyzátor, použitý v tomto postupu podle uvedeného vynálezu, ze skupiny kyselin zahrnující kyselinu methansulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trifluormethansulfonovou, kyselinu chloristou a kyselinu paratoluensulfonovou. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se ovšem jako katalyzátoru používá kyselina methansulfonová.
Tyto kyseliny, s jejichž použitím je možno dosáhnout vynikajícího výtěžku cyklizované sloučeniny obecného vzorce I, se jednoduše přidají k reakčnímu prostředí po ukončení prvního stupně tohoto reakčního postupu.
V následujících příkladech je detailně ilustrováno provedení postupu podle uvedeného vynálezu, aniž by se tím postup podle vynálezu nějak zužoval.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu byl nejdříve 25-ti litrový reaktor vyčištěn dusíkem, přičemž potom do něj byly vloženy 3 kilogramy (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)propionátu methylnatého a 10 litrů chiorbenzenu, přičemž takto získaná směs byla zahřáta na teplotu 100 °C. Po zastavení zahřívání byl k reakční směsi přidán roztok 1 900 gramů 2-aminothiofenolu v 1,5 litru chiorbenzenu, což bylo provedeno v intervalu 30/minut, přičemž přidávání bylo prováděno takovým způsobem, aby teplota nepřevýšila 120 °C, a potom bylo rovněž přidáno 3,5 litru chiorbenzenu k opláchnutí přívodní nálevky a trubice.
Potom byla teplota udržována na . přibližně 115 °C po dobu dalších 30 minut, přičemž potom bylo přidáno 37,5 mililitru kyseliny methansulfonové a takto získaná směs byla zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, přičemž směs methanolu a chiorbenzenu byla oddělena destilací, a reakce byla prováděna tak, aby teplota neklesla pod 132 °C (teplota varu chiorbenzenu).
Potom bylo zahřívání ukončeno a teplota směsi byla ponechána upravit na 20 °C, přičemž potom byla tato reakční směs rychle ochlazena na teplotu 5 °C a při této teplotě byla udržována po dobu jedné hodiny. Takto získané krystaly byly zfilťrovány, opláchnuty chlorbenzenem a potom byly sušeny za použití vakua při teplotě 100 °C.
-6—
Tímto způsobem bylo dosaženo výtěžku 3 463 gramů čistého (+)-(2S,3S)—3—hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-onu.
Teplota tání: 200,3 až 201,8 °C [a]D 20 = + 114 0 (c =0,1; DMF).
Příklad 2
Podle tohoto příkladu bylo do jednolitrové nádoby pod atmosférou argonu přivedeno 50 gramů (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyDpřopionátu methylnatého a 350 mililitrů dichlorbenzenu (běžně obchodně dostupná směs o-, m- a p-isomeru) a takto získaná směs byla zahřáta na teplotu 115 °C. Potom bylo v intervalu 30 minut přidáno 31,8 gramu 2-aminothiofenolu, přičemž tento přídavek byl proveden tak, aby teplota nepřevýšila 120 °C.
Potom byla teplota udržována na 120 ’C po dobu dalších 30 minut a potom bylo přidáno 0,62 mililitru methansulfonové kyseliny, přičemž takto získaná směs byla zahřívána při teplotě 150 “C po dobu 3 hodin (reakce byla dokončena po 2 hodinách).
Takto získaná směs byla potom ponechána ochladnout, přičemž potom byla prudce ochlazena na teplotu 5 C a při těto teplotě byla udržována po dobu jedné hodiny. Takto získané krystalky byly zfiltrovány a promyty dichlorbenzenem a usušeny za použití vakua.
Postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 49,5 gramu čistého ( + ) - ( 2S , 3S) -3-hydroxy-2-( 4-methoxyf enyl) -2,3-dihydro-5H-l, 5-benzothiazepin-4-onu.
Teplota tání: 203 až 204 °C.
Příklad 3
Podle tohoto příkladu bylo 18,8 gramu 2-aminothiofenolu přidáno po kapkách k roztoku 30 gramů (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)propionátu methylnatého ve 200 mililitrech 1,2,3-trichlorpřopanu, což bylo provedeno při teplotě v rozmezí od 110 do 115 °C. Po 30-ti minutách bylo přidáno 0,35 gramu kyseliny methansulfonové a takto získaná směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 145 do 150 °C podobu 6 hodin.
Takto získaná směs byla potom ponechána ochladit, potom byla prudce ochlazena a zfiltrována. Takto získané krystaly byly promyty za pomoci 1,2,3-trichlorpropanu, přičemž potom byly sušeny za použití vakua při teplotě 50 °C.
Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 33,8 gramu čistého ( +) - ( 2S , 3S ) -3-hydroxy-2- (4-methoxyf enyl) -2,3-dihydro-5H-l, 5-benzothiazepin-4-onu.
Teplota tání: 202,8 až 204,1 °C.
-7CZ 279483 B6
Příklad 4
V tomto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž reakcí mezi 2-amino-5-chlorthiofenolem a (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)propionátem methylnatým byl získán (+)-(2S,3S)-8-chlor-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-onu.
Teplota tání: 237 až 241 °C.
[a]D 20 = + 91,9° (c = 0,1; DMF).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-onu a jeho chlorovaných derivátů obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
X atom vodíku nebo chlóru, při kterém se nejprve uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém má X stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III v opticky čisté levotočivé formě:
-8CZ 279483 B6 (III) a potom následuje cyklizace takto získaného meziproduktu obecného vzorce IV:
(IV) v přítomnosti kyseliny, vyznačující se tím, že uvedené dva reakční stupně se provedou bez izolace meziproduktu za použití rozpouštědla vybraného ze skupiny chlorovaných organických rozpouštědel, které mají teplotu varu vyšší než 70 ’C.
2. Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-5H-l,5-benzothiazepin-4-onu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom vodíku.
3. Způsob podle nároku 1, v y z že se jako rozpouštědla použije
4. Způsob podle nároku 1, v y z že se jako rozpouštědla použije
5. Způsob podle nároku 1, v y z že se jako rozpouštědla použije
-9CZ 279483 B6
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ke katalyzování cyklizační reakce meziproduktu obecného vzorce IV se použije kyselina methansulfonová.
Konec dokumentu
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900246A FR2641535B1 (fr) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| US07/408,042 US5013835A (en) | 1989-01-11 | 1989-09-14 | Method of preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one |
| US07/426,285 US5102998A (en) | 1989-01-11 | 1989-10-24 | Method for preparing (+)-(2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| DK90400028.8T DK0378455T3 (da) | 1989-01-11 | 1990-01-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-on |
| EP90400028A EP0378455B1 (fr) | 1989-01-11 | 1990-01-05 | Procédé de préparation de dérivés de (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazépine-4-one |
| DE69008368T DE69008368T2 (de) | 1989-01-11 | 1990-01-05 | Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on-Derivaten. |
| ES90400028T ES2054274T3 (es) | 1989-01-11 | 1990-01-05 | Procedimiento de preparacion de derivados de (+)-(2s,3s)-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-5h-1,5-benzotia-zepina-4-ona. |
| JP2003292A JPH0688990B2 (ja) | 1989-01-11 | 1990-01-10 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| CS903433A CZ279483B6 (cs) | 1989-01-11 | 1990-07-11 | Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů |
| MYPI91001121A MY111465A (en) | 1989-01-11 | 1991-06-20 | Method for preparing ( + )-(2s,3s)-3 hydroxy-2-(4- methoxypheny)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900246A FR2641535B1 (fr) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| CS903433A CZ279483B6 (cs) | 1989-01-11 | 1990-07-11 | Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ343390A3 CZ343390A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ279483B6 true CZ279483B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=37714697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903433A CZ279483B6 (cs) | 1989-01-11 | 1990-07-11 | Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5013835A (cs) |
| EP (1) | EP0378455B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0688990B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ279483B6 (cs) |
| DE (1) | DE69008368T2 (cs) |
| DK (1) | DK0378455T3 (cs) |
| ES (1) | ES2054274T3 (cs) |
| FR (1) | FR2641535B1 (cs) |
| MY (1) | MY111465A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| ES2069003T3 (es) * | 1989-04-28 | 1995-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JPH0699409B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1994-12-07 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
| AU709280B2 (en) * | 1996-02-23 | 1999-08-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| NL1002687C2 (nl) * | 1996-03-22 | 1997-09-23 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH573949A5 (cs) * | 1972-06-28 | 1976-03-31 | Sandoz Ag | |
| DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| GB8315364D0 (en) * | 1983-06-03 | 1983-07-06 | Tanabe Seiyaku Co | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB8406318D0 (en) * | 1984-03-10 | 1984-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| US4590188A (en) * | 1984-02-18 | 1986-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| JPS61145159A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性プロピオン酸エステル誘導体およびその製造法 |
| JPS61145160A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
-
1989
- 1989-01-11 FR FR8900246A patent/FR2641535B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 US US07/408,042 patent/US5013835A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 US US07/426,285 patent/US5102998A/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-01-05 DE DE69008368T patent/DE69008368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 EP EP90400028A patent/EP0378455B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 ES ES90400028T patent/ES2054274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 DK DK90400028.8T patent/DK0378455T3/da active
- 1990-01-10 JP JP2003292A patent/JPH0688990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 CZ CS903433A patent/CZ279483B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-20 MY MYPI91001121A patent/MY111465A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2641535B1 (fr) | 1991-03-15 |
| MY111465A (en) | 2000-06-30 |
| DE69008368D1 (de) | 1994-06-01 |
| FR2641535A1 (fr) | 1990-07-13 |
| JPH0688990B2 (ja) | 1994-11-09 |
| JPH02229180A (ja) | 1990-09-11 |
| EP0378455A1 (fr) | 1990-07-18 |
| DE69008368T2 (de) | 1994-11-17 |
| US5102998A (en) | 1992-04-07 |
| EP0378455B1 (fr) | 1994-04-27 |
| ES2054274T3 (es) | 1994-08-01 |
| CZ343390A3 (en) | 1994-12-15 |
| US5013835A (en) | 1991-05-07 |
| DK0378455T3 (da) | 1994-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100937915B1 (ko) | 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물 | |
| CZ279483B6 (cs) | Způsob přípravy (+)-(2S,3S)-3-HYDROXY-2-(4-METHOXYPHENYL)-2,3-DI HYDRO-5H-1, 5-BENZOTHIAZEPINE-4-onu a jeho chlorovaných derivátů | |
| GB2163747A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| AU2010272364B2 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| FR2541280A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JPH03271269A (ja) | カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 | |
| JPH03141286A (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of Novel [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4, 6] benzothiadiazocin-11 (5H, 10H)-One Derivatives | |
| USRE34935E (en) | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof | |
| CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
| EP0586376B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of anxiolytic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines | |
| FI93213C (fi) | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5446148A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| KR0143805B1 (ko) | (+)-(2s,3s)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-5h-1,5-벤조티아제핀-4-온 및 그의 염소화 유도체 | |
| EP0593286B1 (en) | Intermediates for preparing antifolate compounds and processes thereto | |
| FI92691C (fi) | Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| JP2022535112A (ja) | ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法 | |
| HU206102B (en) | Process for producing /+/-/2s, 3s/-3-hydroxy-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives | |
| JP7573115B2 (ja) | ピロロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP7370457B2 (ja) | オキセパン環を含有する医薬の調製のための方法 | |
| Herath | Approaches toward the total synthesis of oroidin alkaloids: nagelamide A, C and ageliferin | |
| HU194218B (en) | New process for preparing benzothiazine-carboxamides | |
| IE63595B1 (en) | Method of preparing (+)-(2s, 3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof | |
| US6333414B1 (en) | Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles | |
| JP2003040875A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100711 |