JPH03271269A - カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 - Google Patents

カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法

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JPH03271269A
JPH03271269A JP2317638A JP31763890A JPH03271269A JP H03271269 A JPH03271269 A JP H03271269A JP 2317638 A JP2317638 A JP 2317638A JP 31763890 A JP31763890 A JP 31763890A JP H03271269 A JPH03271269 A JP H03271269A
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JP2317638A
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John Krapcho
ジョン・クラプチョ
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間
体の分割法、更に詳しくは、カルシウム管遮断心臓血管
剤の製造に有用な特定中間体の（＋）−トレオおよび（
＋）−シス異性体の製造法に関する。
従来技術と発明が解決しようとする課題Ｕ、Ｓ、特許出
願第３５３８０６号（１９８９年５月２２日出願）に、
式： ％式％） て示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩か記
載され、これらはカルシウム管遮断剤であって、有用な
血管拡張活性を有し、それ自体抗高血圧剤として使用し
うる。
上記式［Ｉ］中および本明細書を通じて、各種記号の定
義は以下の通りである。
Ｒ１は （ＣＨ，）ｎ’ （ＣＨ２）ｎ’ （ＣＨＪｎ’ ＣＨ−Ｙ’ Ｎ−ＣＨｆｆｌ ６ Ｙ′は低級アルキル： Ｙ！は低級アルキル；　　　　　　　　　○Ｙ３は水素
、アルキル、アルケニル、−Ｃ−ア○ ル牛ル、または−Ｃ−ＮＹ９Ｙ”。
Ｙ’およびＹ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アリールまたはアリールアルキル、但し、Ｙ４とＹ５が
共に存する場合それらは共に水素ではなく、またＹ４と
Ｙ５が同一炭素原子と結合する場合それらはいずれも水
素を除く； Ｙ６およびＹ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
シクロアルキルもしくはアリールアルキル、またはＹ８
とＹ７はそれらが結合する窒素原子と合して、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニ
ル Ｙ８は水素、ヒドロキシ、アルコキ７、アリールオキシ
またはアリールアルコキシ゛ Ｙ９およびＹｌｏはそれぞれ独立して、水素、アルキル
、アリールもしくはヘテロアリール、またはＹ８とＹｌ
ｏはそれらか結合する窒素原子と合して、ピロリジニル
、ピペリジニルもしくはモルホリニル； ｎは０．１．２または３；および ｎ゛は０，１．２または３である。
上記化合物［１］の具体例は、式： の化合物、すなわち、Ｊ２Ｓ−Ｊ２α、３α、５α５　
（Ｒ＊）Ｊ］−３−（アリールオキシ）−２，３−７ヒ
ドロー８−メトキン−２−（４−メトキシフェニル）−
５−（２−ピロリジニルメチル）−１，５−ベンゾチア
セビン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩、および式 の化合物、すなわち、（２Ｓ−シス）−５−［（４゜５
−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル］
−２．３−ジヒドロー３−ヒドロキシ−８メトキシ−２
−（４〜メトキシフエニル）−１゜５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩である。
またＵ、Ｓ、特許出願第３５３８０６号に、化合物［ｒ
］のベンゾチアセビン核の２および３位の炭素原子は不
斉炭素であり、このため化合物ｍはエナンチオマーおよ
びジアステレオマ一体並ひにこれらのラセミ混合物とし
て存在することか示されている。さらに、このＵ、Ｓ、
特許出願には、シス配置を持つ化合物［Ｉ］が最も薬効
が強く、好ましいことも示されている。
Ｕ、Ｓ、特許出願第３５３８０６号によれば、（＋）−
シス体の化合物［１］の製造は、式：の公知ラセミヘン
ゾチアセピン中間体を、式：Ｚ １式中、Ｚおよび２．は異なるコ の非ラセミ酸もしくはアミノ酸と、通常のエステル化剤
（たとえばカルボジイミド）および触媒（たとえば４−
ジメチルアミノピリジン）を用いて反応させ、通常の方
法で分離しうるジアステレオマー混合物を得ることによ
り行うことができる。
ヨーロッハ特許出願第１５４８３８号において、式： のベンゾチアゼピン化合物が製造され、これらの異性体
は結晶化およびクロマトグラフィーで分離され、次いで
加水分解されて、式。
の（＋）異性体化合物が単離する。
当該分野では、ベンゾチアゼピン類の製造において早期
に好ましい異性体配置を生成でき、これによってベンゾ
チアゼピン心臓血管剤の好ましいエナンチオマーの収量
を最大としうる操作によって恩恵が得られる。
発明の構成と効果 本発明は、式： 有用である。
また本発明は、化合物［Ｉｒ］の（＋）−トレオ異性体
を加水分解して、式。
［式中、ＹｌおよびＹ！はそれぞれ独立して低級アルキ
ル、好ましくはメチル、およびＲ１は水素または低級ア
ルキル、好ましくはメチルである〕の化合物のトレオ異
性体を分割して、（＋）−トレオ体を排他的に製造する
方法であって、化合物［■コのラセミ混合物を有機溶媒
（エタノールが好ましい）中、キラル酸（酒石酸が好ま
しい）で処理し、次いで（＋）−トレオ異性体を回収す
る（＋）−トレオ異性体の製造法を提供するものである
。化合物［ｎ］は、化合物［ｒ］の製造に使用しうる中
間体である。化合物［ｎ］の（＋）−トレオ異性体は特
に、化合物［ｆ］の好ましい（＋）−シス異性体の製造
にのアミノ酸を得た後、環化反応に付して、式の化合物
の（＋）−シス異性体を得る方法を提供する。さらに本
発明によれば、（＋）−シス中間体化合物［ｎ］を用い
る、化合物［１］の好ましい（＋）シス異性体の製造法
が提供される。
本発明方法は、その製造中に従来公知の方法よりも早期
に好ましい（＋）異性体に分割する。このため本発明方
法は、かなり製造効率が高く、かつ費用が少ないという
利点を有する。
なお、本発明方法の説明に用いる各種語句の定義を以下
に列挙する。これらの定義は、他の特別な場合に特に限
定されない限り、本明細書を通じて個別的にまたはより
大なる基の一部として用いられる語句に適用される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数ｌ〜１０の基か好まし
い。なお、「低級アルキル」および「低級アルコキシ」
とは、炭素数１〜４の直鎖および分枝鎖基を指称する。
「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称
する。炭素数２〜１０の基が好ましい。
「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ミノ（−Ｎ　Ｈｚ）、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ（
アルキルの炭素数１〜４）、アルカノイルオキシ（アル
カノイルの炭素数２〜４）カルボニル、またはカルボキ
シル基で置換されたフェニルである。
「シクロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６または
７の基を指称する。
本発明方法は、出発物質として化合物［１１］のラセミ
混合物（１９８５年２月１５日出願のヨーロッパ特許出
願第１５４８３８号に開示）を使用する。
化合物［１１］を有機溶媒中、約５０〜８０℃の温度に
て、キラル酸（たとえば酒石酸）で、化合物［ｎ］二キ
ラル酸のモル比が約１．０＝１１〜１．０：１゜５およ
び化合物［Ｉ［］：有機溶媒の比が約１：１０となるよ
うに処理して、化合物［Ｉ［］の（＋）−トレオ異性体
を分割し、これを混合物から回収しうる。
この工程で他のキラル酸も使用でき、たとえば樟脳酸お
よび樟脳スルホン酸が挙げられる［ニューマンのｒｏｐ
ｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅｓＪ（Ｖ。
１、Ｉ、７〜２４頁、１９７８年）、“アミン類および
関連化合物”参照コ。有機溶媒としては、エタノール、
イソプロピルアルコール、水性エタノール、メタノール
、アセトン、酢酸エチル、ブタノール等が挙げられる。
アルコール溶媒、特にエタノールおよび９５％エタノー
ルが好ましい。化合物［■］の成分−〇Ｙｌおよび一〇
Ｙ２は、化合物［ＩＩ］が式： で示されるように、結合しているのが好ましい。
分割した（＋）−トレオ中間体化合物［ＩＩ］は、以下
に記載の如く、好ましい（＋）異性体の最終目的化合物
［１］およびその中間体の製造に使用することができる
。
本発明によれば、分割した化合物［１１］の（＋）トレ
オ異性体を有機溶媒（たとえばメタノール）中、約１０
〜４０℃の温度にて、水性水酸化アルカリ（たとえば水
酸化ナトリウム）で加水分解して、化合物［ＩＩ［］の
（＋）−トレオ異性体を得る。
さらに本発明では、化合物［ＩＩ［］を有機溶媒（たと
えばジメチルホルムアミド）中、約２０〜４０℃の温度
にて、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロビルカ
ルボジイミト・塩酸塩（ＷＳＣ）の水溶液と、化合物［
［：ＷＳＣのモル比が約１．１〜１：１．７となるよう
に反応させて、（＋）−／ス化合物［ＩＶ］を得る。
さらにまた、化合物［ＩＶ］を不活性溶媒（たとえばジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、
約２０〜７０°Ｃの温度にて、塩基（たとえば水素化ナ
トリウムまたは炭酸セ／ウム）で、化合物［■］：塩基
のモル比が約１：２となるように処理した後、約２０〜
７０°Ｃの温度にて、式：％式％［］ Ｆ式中、Ｌはハロまたはトシルオキンなどの脱離可能基
であるコ の化合物と、化合物［■１：重合化［Ｖ］のモル比が約
１：２となるように反応させることにより、対応する（
＋）−シス化合物［１］を得ることができる。
別法として、本発明によれば、（＋）−シス体の化合物
［１］は以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、化合物［ＩＶ］を相転移条件下、水とジクロロ
メタンまたはトルエンの混合物中、適当な塩基（たとえ
ば水酸化バリウムまたは水酸化ナトリウム）および触媒
（たとえばベンジルトリメチルアンモニウムクロリドま
たは酸性硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）の存在
下、約２０〜７０’Ｃの温度にて、化合物［Ｖ］と、化
合物［■１：重合化［Ｖ］のモル比が約１：１〜１：１
．５となるように反応させる。
別法として、本発明によれば、Ｙ３が水素である（＋）
−シス体の化合物［Ｉ］を、約２０〜４０℃の温度にて
、アシル化剤（たとえば無水酢酸）で、化合物［］ニア
シル化剤のモル比が約１・３〜１：１０となるようにア
シル化することにより、Ｙ２Ｏ０ がアルキル−Ｃ−または−Ｃ−ＮＹ’Ｙ”（好ましくは
アセチル）であるシス生成物［１］を得ることができる
。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例であって、
本発明の限定でなくあくまで例示であることを意味する
。他に特別な指示がなければ、全ての温度単位は℃であ
る。
実施例１ （＋）−トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−メトキシフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル・Ｄ−（−）酒石酸
塩の製造ニー １−Ａ、（±）−トレオー２−ヒドロキシ−３−（２ア
ミノ−５−メトキシフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル 磁気撹拌機、コンデンサーおよびガス入口管を備えた２
ｅ三ツ首フラスコニ、５０．５ｇ（０，２４３モル）の
（トランス）−３−（４−メトキシフェニル）オキシラ
ンカルボン酸メチルエステル、４２゜９ｙ（ｏ、　２７
６モル チオフェノールおよび３００ｍ１２のトルエンを加える
。この懸濁液に窒素ガスを通し、次いで加熱する。得ら
れる溶液を６時間還流し、部分的に冷却し、回転エバポ
レータで濃縮して、黄褐色固体（９６、８０を得る。こ
の物質を１２５ｘ（ｌのエタノールより晶出させて、５
８．１ｇ（６６％）の淡黄色固体を得る。融点９８〜１
０００Ｃｏこの物質５５。
０ｇを１００ｚ（のエタノールより再結晶後、はぼ無色
の固体を得る（５２．７＠、６３％）。融点１０１〜１
０３℃。
Ｒｒ（ＣＨ、Ｃ１２２／メタノール／酢酸−１８・１１
）−０，５６°薄層クロマトグラフィーにより、この物
質中に速移動エリトロ異性体か全く存在しないことか認
められる。タナへの報告では、融点９９、５〜１０２．
５°Ｃである（ヨーロッパ特許出願第０１５４８３８号
）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ５Ｓとして）計算値：Ｃ５
９，４８、Ｎ５．８３、Ｎ３．８５、Ｓ　８．８２ 実測値：Ｃ５９，４１、Ｎ５．８６、Ｎ３．７５、Ｓ８
．８１ １−Ｂ、（＋）−トレオー２ーヒドロキシー３−（２−
アミノ−５−メトキシフェニルチオ）−３−（４メトキ
シフエニル）プロピオン酸メチルエステル・Ｄ−（−）
酒石酸塩 ５、４５９＜１５．０ミリモル）の化合物１−Ａおよび
２．５０ｇ（１６、７ミリモル）のＤ−（−）酒石酸の
混合物を、５０村の温９５％エタノールで処理する。懸
濁液を加熱して、透明溶液を得、次いで水浴で冷却して
、結晶生成物を得る。室温で３時間静置後、固体を濾別
し、９５％エタノールで洗い、乾燥して３．７３９（９
７％）のほぼ無色固体を得る。融点１６７〜１６８°Ｃ
（発泡）。
［α］ｏ−＋　１３０°（ｃ＝１％、メタノール）。同
様に４０＋（ｌの９５％エタノールより再結晶して、無
色固体を得る（３．２０ｙ、８３％）、融点１６８〜１
６９°Ｃ（発泡）。
［α」ゎ−＋１４０°（ｃ＝１％、メタノール）。
再結晶を行ったが、融点あるいは［α］ｏ値の変化はな
かった。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、５−Ｃ４Ｈ，０８として
）計算値：Ｃ５１，４５、Ｎ５．３０．Ｎ２．７３、Ｓ
６．２４ 実測値：Ｃ５１，３５、Ｎ５．１５、Ｎ２．８５゜３８
．２４ 実施例２ （＋）−トレオー３−ヒドロキシ−３−（２−アミ／）
−５−メトキシフェニルチオ）−３−（４メト牛シフエ
ニルンプロピオン酸の製造：８０ｘｕ）水中ノ４．　ｏ
９（１００ミリモル）の水酸化ナトリウムの撹拌溶液に
、窒素下８．００９（１５，６ミリモル）の実施例１化
合物、次いで８０村のメタノールを加える。固体は急速
に溶解し、薄層クロマトグラフィーによると、加水分解
か２゜３分でほとんど終了しているのが認められる。１
時間後、物質をビーカーに移し、１２０ｚＮの水で希釈
し、冷却撹拌し、その間８０ＲＩ２の１．ＯＮ塩酸を少
量づつ加えて、沈澱する標記化合物を得る。
２時間冷却後、混合物を濾過し、乾燥して５．３５９（
９８％）の無色固体を得る。融点１８８〜１８９℃（分
解）、［αコ。＝＋２８６°（ｃ＝１％、ジメチルホル
ムアミド）。Ｒｆ（塩化メチレン／メタノール／酢酸＝
８：１：１）＝０．４２゜元素分析（Ｃ，７Ｈ，、ＮＯ
，Ｓ　−０，ＩＨ，○として）計算値：Ｃ５Ｂ、１４、
Ｎ５．５１、Ｎ３．９９、Ｓ　９．１３ 実測値：Ｃ５７、９４、Ｎ５．３７、Ｎ３．８６、Ｓ　
８．８７ 実施例３ （＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８
−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの製造ニー １５０ｉ（ｉｊのジメチルホルムアミド中の５．２５ｙ
（１０，２ミリモル）の実施例２化合物の撹拌溶液を、
２０ｘＱの水中の３．４　Ｃｎ（１７、８ミリモル）の
エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジ
イミド・塩酸塩の溶液（一部）で処理する。
１．０Ｎ−ＨＣＩ２を滴下して（約１０滴が必要）、溶
液のｐＨを４．５〜５．０に維持する。薄層クロマトグ
ラフィーにより、環化が３分内で実質的に終了している
のが認められる。５０分間撹拌後、溶液を８００ｚ（の
水／氷に注ぎ、沈澱物を得る。混合物を４時間冷却し、
濾過し、水洗し、−夜乾燥せしめ、無色生成物を得る（
４．８７９，９８％）。
融点１９０〜１９１℃。Ｅａ　ＪＤ＝　＋　９５、０　
’　（ｃ−１％、メタノール）。Ｅｕ、シフト試薬を用
いるＮＭＲスペクトルにより、この物質に（−）異性体
が全く存在しないことか明らかである。
元素分析（Ｃ，７Ｈ，、ＮＯ，Ｓとして）計算値：Ｃ６
１，６１、Ｎ５．１７、Ｎ４．２３、Ｓ９．６７ 実測値：Ｃ６１，３７、Ｎ５．１６、Ｎ４．２２、Ｓ９
．６６ 実施例４ ［２Ｓ−［２α、３　α、５（Ｒ＊）ココ−５−［［１
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルポニルコー２−
ピロリジニルコメチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの製造
： ４−Ａ、Ｓ−１（ｔ−ブト牛ジカルボニル）−２−ピロ
リジンメタノール （Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（１５ｇ、
１４８．３ミリモル）およびジーｔ−プチルジカーボネ
ー）（４０ｙ、１７８ミリモル）を塩化メチレン（５０
０１１Ｑ）中、室温にて５時間撹拌する。溶媒を減圧蒸
発し、粗生成物を精製せずに化合物４Ａに変換する。
１−Ｂ、Ｓ−１−（ｔ−ブトキシカルホニル）２−［（
４−メトキ７フェニルスルホニルオキン）メチル］ピロ
リジン ピリジン（１００紅）中の化合物４−Ａ（２０，６９，
１０２，４ミリモル）にアルコン下室温にて、撹拌しな
がら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３，４ｇ、
１２２．８ミリモル）を加える。５時間後、ざうにｐ−
トルエンスルホニルクロリド（９，８９゜５１．２ミリ
モル）を加える。トータル２３時間の撹拌後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｃｕ５Ｏ，水溶液で３回
洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過し、濃縮す
る。黄色液体をシリカゲルカラムにて、１０〜３０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
し、化合物４−Ｂ（３２，１９，８８％）を粘稠無色液
体で得る。
４−Ｃ，［２Ｓ−［２α、３　α、５（Ｒ＊）コ］−５
［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルポニルコ
２−ピロリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン 実施例３化合物（１，５０９，４，５ミリモル）、化合
物４−Ｂ（３，００ｇ、８．４ミリモル）、ジメチルホ
ルムアミド（３０ｆｆ１２）および炭酸セシウム（３０
ｇ、９．２ミリモル）の撹拌混合物を、アルゴン下、約
５０〜６０℃の洛中で２４時間加熱する。
混合物を冷却し、２００！！１２の氷水に注いで、沈澱
物を得る。水浴で１時間静置後、無色固体を濾別し、乾
燥する。この物質（２，７４９）を６０９のべ一カー（
Ｂ　ａｋｅｒ）のシリカゲル（６０〜２００メツシユ）
にて、溶離剤として塩化メチレン／メタ／−ル（６０：
１）を用いるクロマトグラフィーで精製する。目的化合
物のみ含有する画分をコンバインし、濃縮して１．２３
９（５２％）の無色のさらさらした目的化合物を得る。
融点７５〜８０’Ｃ，Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１
：１）＝０．２４゜［（Ｚ　］Ｄ−＋１１９°（ｃ＝１
％、メタノール）。
なお、早期画分から別途目的化合物を回収した。
実施例５ ［２Ｓ−［２α、３α、　５　（Ｒ＊）］］−３−（ア
セチルオキシ）−５−［［１−［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル］−
２゜３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンの製造 実施例４化合物（１，２３９，２，４ミリモル）、無水
酢酸（１，２５ｇ、１２．２ミリモル）および４ジメチ
ルアミ７ビリジン（０，６４９，５，２ミリモル）を塩
化メチレン（２５ｊＩａ）中、アルゴン下室温にて２４
時間撹拌する。溶媒を回転エバポレータで除去し、残留
油状物（３，４７９）を３５ｇのべ一カーシリカゲル（
６０〜２００メツシユ）にて、溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノール（６０：ｌ）を用いるクロマトグラフィ
ーて精製する。目的化合物を含有する画分をコンバイン
し、蒸発して１゜１７９（８９％）の無色固体を得る。
融点６５〜７０°Ｃ，Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝　
１　：１）＝０゜３９゜ Ｅα］Ｄ＝＋９８．５°（ｃ＝１％、メタノール）。
実施例６ ［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）コニ］−３−（アセ
チルオキシ）−２，３−ジヒドロ−８−メト牛シー２（
４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメチ
ル）−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オン・
モノ塩酸塩の製造： １０ｘ１２の塩化メチレン中の実施例５化合物（１１３
９，２，０３ミリモル）の撹拌溶液をアルゴン下、ＬＯ
ｘ（ｌのトリフルオロ酢酸で徐々に処理する。
室温で３０分後、溶媒を回転エバポレータで除去し、残
留する淡オレンジ色油状物（２，５３９）を４０ｘ（ｌ
の酢酸エチルに溶解し、冷却し、飽和重炭酸カリウムで
処理して、残留酸化化合物を中和する。
水性相を捨て、有機層を５１１２の飽和重炭酸カリウム
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
蒸発して、０．９８９の淡黄色固体を得る。
この固体を１０３１１２のアセトニトリルに溶解し、溶
液を０．４０ｚ（ｌの５．ＩＮ−ＨＣ（／エタノールで
処理する。この溶液をエーテルで５０ｘＲに希釈して、
結晶固体を得る。冷所で一夜静置後、生成物を濾別し、
乾燥する（０．８７９．８０％）。融点２２６〜２２８
°Ｃ（分解）。
１５０５！１２のアセトニトリルより晶出後、無色の目
的化合物を得る（０．７８９）。融点２２８〜２３０′
Ｃ（分解）、Ｒｆ（塩化メチレン／メタノール／酢酸＝
８：１：１）＝０．４８°　［αコＤ＝＋４９．７°　
（Ｃ＝１％、メタノール）。
゛元素分析（Ｃｔ−ＨｔａＮ　ｔ○、５−ＨＣ（−〇、
７５ＣＨ３ＣＮ・０．７５Ｈ，○として） 計算値：Ｃ５７，０１、Ｈ６，１４、Ｎ７．１７、Ｃｆ
ｆ６．６０、Ｓ５．９７ 実測値：Ｃ５６、９０、Ｈ５，８７、Ｎ７．２０゜Ｃ１
２６，５５、Ｓ５．７８ この物質ヲ蒸留水に溶解して、アセトニトリルを除去し
、凍結乾燥して無色固体を得る。融点１３７〜１４２℃
、［α］ｏ　　＝＋５４．７°（ｃ−１％、メタノール
）。
元素分析（Ｃｔ−Ｈｔａ○、５−ＨＣ（１−１，５Ｆ（
，０として） 計算値：Ｃ５５，４２、Ｈ６、２０、Ｈ５，３９、Ｃｆ
ｆ６．８１、Ｓ６．１７ 実測値：Ｃ５５，６１、Ｈ５，８５、Ｈ５，３７、Ｃｆ
ｆ７．２１、Ｓ６．２９ 実施例７ （２Ｓ〜シス）−５−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イ
ミダゾール−２−イル）メチル］−２．３−ジヒドロー
３−ヒドロキシ−８−メト牛シー２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩の製造ニー２５ｇ５のジメチルホルムアミド
中の３．１２９（９，４１ミリモル）の実施例３化合物
の撹拌溶液をアルゴン流下、０．３８９（９，４ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（６０％）で処理する。この混
合物から水素が急速に発生する。室温で３０分間撹拌後
、溶液を１．７０９（１４，３ミリモル）の２−（クロ
ロメチル）イミダシリン（塩酸塩がら新たに製造）で処
理する。反応は１０分でほとんど終了する。２時間撹拌
後、混合物を１５０ｐｔ（ｌの氷水に注ぎ、無色沈澱物
を得る。冷却した混合物を濾過し、冷水で洗い、風乾し
て黄褐色固体を得る。この物質を４０ｘ（ｌの塩化メチ
レンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒蒸発して３．４４９（８８％）のさらさらした固体
を得る。この物質の一部（１，００９）を３５９のべ一
カーシリカゲル（６０〜２００メツシユ）にて、ｍｌｆ
＋ｌとしてジクロロメタン／メタノール／酢酸＝８：２
：１）を用いるクロマトグラフィーで精製する。目的化
合物を含有する画分をコンバインし、蒸発して残留泡状
物を得る。この泡状物を３０ｘ（ｌのアセトニトリルに
溶解し、少量のシリカゲルと共に濾過し、濾液を０゜４
７ｘ（ｌの５．ＩＮ塩化水素酸／エタノールで処理する
。この溶液を回転エバポレータで濃縮して、０、７５９
の粒状固体を得る。融点１５０〜１５５℃（発泡）、［
α］ｏ＝　＋７４、１°（ｃ＝１％、メタノール）。こ
の物質０５５２ｇを３村のエタノールより晶出させて、
０．３９９（４３％）の無色目的化合物を得る。融点１
５０〜１５５°ｃ（１ｏｏ０ｃで焼結）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０４Ｓ−ＨＣ（１−１，５
ＣＨ３ＣＨ，ＯＨとして） 計算値：Ｃ５５，５３、Ｈ６，４１、Ｈ８，１０、（Ｊ
！６．８３、Ｓ６．１Ｂ 実測値：Ｃ５５，６１、Ｈ６，０３、Ｈ８，３０゜Ｃ１
２６，４３、Ｓ５．９５ この生成物からエタノールを除去するため、０゜３６９
の物質を５１１１２の蒸留水に溶解する。凍結乾燥後、
無色固体を得る（０．３５９．４３％）。融点１７９〜
１８２℃（１５５℃で焼結）、［αコ。＝＋８０．５°
（ｃ＝１％、メタノール）。Ｒｆ（塩化メチレン／メタ
ノール／酢酸＝　１８：１　：１）＝０．６５゜元素分
析（Ｃ□Ｈ２，Ｎ、０．５−ＨＣ（１・１．２５Ｈ，Ｏ
として） 計算値：Ｃ５５，３９、Ｈ５°６５、Ｈ８，９０゜Ｃ１
２７，５Ｌ　Ｓ６．７９ 実測値：Ｃ５５，３４、Ｈ５，４１、Ｈ８，５８、ＣＱ
７．６５．５６．９１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ＾１およびＹ＾２はそれぞれ独立して低級ア
    ルキル、およびＲ＾１は水素または低級アルキルである
    ］ で示される基質のラセミ混合物の分割によって、（＋）
    −トレオ異性体を製造する方法であって、（ａ）上記基
    質のラセミトレオ混合物を有機溶媒中、キラル酸で処理
    し、次いで（ｂ）（＋）−トレオ異性体を単離する ことを特徴とする（＋）−トレオ異性体の製造法。 ２、さらに、分割した基質を水性水酸化アルカリで加水
    分解して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（＋）−トレオ生成物を得る請求項第１項記
    載の製造法。 ３、さらに、請求項第２項の（＋）−トレオ生成物をエ
    チル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイ
    ミド・塩酸塩の水溶液と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ＾３は水素である］ で示される（＋）−シス生成物を得る請求項第２項記載
    の製造法。 ４、さらに、 （ａ）請求項第３項の（＋）−シス生成物を塩基で処理
    し、次いで （ｂ）処理した生成物を式：Ｒ＾２−Ｌの反応体または
    その保護体と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（＋）−シス生成物を得る請求項第３項記載
    の製造法 ［式中、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ Ｙ＾３は水素； Ｙ＾４およびＹ＾５はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アリールまたはアリールアルキル、但し、Ｙ＾４と
    Ｙ＾５が共に存する場合それらは共に水素ではなく、ま
    たＹ＾４とＹ＾５が同一炭素原子と結合する場合それら
    はいずれも水素を除く； Ｙ＾６およびＹ＾７はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、シクロアルキルもしくはアリールアルキル、または
    Ｙ＾６とＹ＾７はそれらが結合する窒素原子と合して、
    アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモ
    ルホリニル； Ｙ＾８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
    シまたはアリールアルコキシ； ｎは０、１、２または３； ｎ’は０、１、２または３；および Ｌは脱離可能基である］。 ５、さらに、請求項第３項の（＋）−シス生成物をアシ
    ル化して、Ｙ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼アルキルまたは▲数
    式、化学式、表等があります▼、Ｙ＾９およびＹ＾１＾
    ０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールもし
    くはヘテロアリール、またはＹ＾９とＹ＾１＾０がそれ
    らが結合する窒素原子と合して、ピロリジニル、ピペリ
    ジニルもしくはモルホリニルである新たな生成物を得る
    請求項第３項記載の製造法。 ６、さらに、請求項第４項の（＋）−シス生成物をアシ
    ル化して、Ｙ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼アルキルまたは▲数
    式、化学式、表等があります▼、Ｙ＾９およびＹ＾１＾
    ０がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールもし
    くはヘテロアリール、またはＹ＾９とＹ＾１＾０がそれ
    らが結合する窒素原子と合して、ピロリジニル、ピペリ
    ジニルもしくはモルホリニルである請求項第４項記載の
    製造法。 ７、Ｙ＾１およびＹ＾２がメチルである請求項第１項乃
    至第６項のいずれか１つに記載の製造法。 ８、Ｒ＾１がメチルである請求項第１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の製造法。 ９、基質が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるように、−ＯＹ＾１および−ＯＹ＾２が結合
    している請求項第１項乃至第６項のいずれか１つに記載
    の製造法。 １０、Ｙ＾３がアセチルである請求項第５項または第６
    項記載の製造法。 １１、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第４項 または第６項記載の製造法。 １２、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第４項 または第６項記載の製造法。 １３、有機溶媒がエタノールである請求項第１項乃至第
    ６項のいずれか１つに記載の製造法。 １４、キラル酸がＤ−（−）−酒石酸である請求項第１
    項乃至第６項のいずれか１つに記載の製造法。
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