JP2860300B2 - ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法 - Google Patents
２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、プロピオン酸系鎖の２−炭素および３−炭
素の偏光性および本発明のエステルにおけるような偏光
力付加性による光学活性を有する、２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸エステル等の光学的に活性な化合
物、ならびにこれに関連する製法等に関する。本発明に
よるエステル等は、化学的中間体として有用であり、そ
してその（2S,3S）構造において後記のジルチアゼム用
の中間体として、およびその他の用途に有用である。
素の偏光性および本発明のエステルにおけるような偏光
力付加性による光学活性を有する、２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸エステル等の光学的に活性な化合
物、ならびにこれに関連する製法等に関する。本発明に
よるエステル等は、化学的中間体として有用であり、そ
してその（2S,3S）構造において後記のジルチアゼム用
の中間体として、およびその他の用途に有用である。
［従来の技術およびその問題点］ クギタ外による米国特許3,562,257号（1971年２月９
日付）に、坑抑制剤、トランキライザー、および冠血管
拡張剤として有用であるベンゾチアゼピン誘導体が記述
されている。特にジルチアゼム（diltiazem）、すなわ
ち３−（アセチルオキシ）−５−（２−ジメチルアミ
ノ）エチル−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンは、
カルシウム遮断活性を有する、よく知られた効果的な心
臓薬である。血管拡張作用は、そのｄ−シス−異性体に
特有のものである。そのヒドロクロリド誘導体は、例え
ばCARDIZEM（米国登録商標）としてよく使用されてい
る。ジルチアゼム等のベンゾチアゼピンおよびその塩を
製造する種々の方法が知られている。このような多くの
方法の中で、所望の光学活性異性体の分離を可能にする
少なくも一つの方法がある。
日付）に、坑抑制剤、トランキライザー、および冠血管
拡張剤として有用であるベンゾチアゼピン誘導体が記述
されている。特にジルチアゼム（diltiazem）、すなわ
ち３−（アセチルオキシ）−５−（２−ジメチルアミ
ノ）エチル−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンは、
カルシウム遮断活性を有する、よく知られた効果的な心
臓薬である。血管拡張作用は、そのｄ−シス−異性体に
特有のものである。そのヒドロクロリド誘導体は、例え
ばCARDIZEM（米国登録商標）としてよく使用されてい
る。ジルチアゼム等のベンゾチアゼピンおよびその塩を
製造する種々の方法が知られている。このような多くの
方法の中で、所望の光学活性異性体の分離を可能にする
少なくも一つの方法がある。
1986年11月28日付の特開昭63−268663号（サナダほか
による）には、２−アミノチオフェノールと反応させて
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級アルコキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（−）−メンチルエステルを製造し得る、（2R,3
S）−2,3−エポキシ−３−（４−低級アルコキシフェニ
ル）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルが開示さ
れている。該エステルを加水分解した酸生成物は、相応
する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、例えばジルチアゼ
ムヒドロクロリドの製造に使用しえる。
による）には、２−アミノチオフェノールと反応させて
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級アルコキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸（−）−メンチルエステルを製造し得る、（2R,3
S）−2,3−エポキシ−３−（４−低級アルコキシフェニ
ル）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルが開示さ
れている。該エステルを加水分解した酸生成物は、相応
する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、例えばジルチアゼ
ムヒドロクロリドの製造に使用しえる。
しかしながら、ジルチアゼム等を製造する公知の方法
およびその中間体を製造する公知の方法には、反応の低
収率および複雑な工程等に多くの問題点があった。
およびその中間体を製造する公知の方法には、反応の低
収率および複雑な工程等に多くの問題点があった。
［問題点を解決するための手段］ 一般的に本発明の一態様によって、（イ）４−メトキ
シベンズアルデヒドを（＊）−８−フェニルメンチルク
ロロアセテートと接触または反応させて（２＊,3＊）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸（＊）−８′
−フェニルメンチルエステルを得；（ロ）上記の工程
（イ）の生成物を２−アミノチオフェノールと接触また
は反応させて、（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエ
ステルを生成する工程、を含む方法が提供される。本発
明の他の態様において、冷温度、室温またはやや高温
（例えば65℃）の加水分解等を包含する手段によって上
記のプロピオン酸エステルを更に処理する方法が提供さ
れる。本発明の他の観点によれば、（２＊,3＊）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（＊）−８′−フ
ェニルメンチルエステルを含む組成物（例えば反応生成
物）、または該化合物自体が提供される。
シベンズアルデヒドを（＊）−８−フェニルメンチルク
ロロアセテートと接触または反応させて（２＊,3＊）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸（＊）−８′
−フェニルメンチルエステルを得；（ロ）上記の工程
（イ）の生成物を２−アミノチオフェノールと接触また
は反応させて、（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエ
ステルを生成する工程、を含む方法が提供される。本発
明の他の態様において、冷温度、室温またはやや高温
（例えば65℃）の加水分解等を包含する手段によって上
記のプロピオン酸エステルを更に処理する方法が提供さ
れる。本発明の他の観点によれば、（２＊,3＊）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（＊）−８′−フ
ェニルメンチルエステルを含む組成物（例えば反応生成
物）、または該化合物自体が提供される。
［作用および効果］ すなわち、本発明による新規な中間体および／または
該中間体の新規な製法によって、従来の問題点を改善し
た。上記のグリシド酸およびプロピオン酸の（＊）−
８′−フェニルメンチルエステルは、化学的中間体とし
て、そして特にその（2S,3S）−構造においてジルチア
ゼム用中間体等に有用である。上記のグリシド酸および
／またはプロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチ
ルエステルの製法は、高能率であり得る。従って、上記
の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルを用いて、
相応する1,5−ベンゾチアゼピン、特にジルチアゼムお
よび／またはヒドロクロリド塩等の薬学的に許容される
ジルチアゼム塩を製造する方法においても、高度に能率
的であり得る。
該中間体の新規な製法によって、従来の問題点を改善し
た。上記のグリシド酸およびプロピオン酸の（＊）−
８′−フェニルメンチルエステルは、化学的中間体とし
て、そして特にその（2S,3S）−構造においてジルチア
ゼム用中間体等に有用である。上記のグリシド酸および
／またはプロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチ
ルエステルの製法は、高能率であり得る。従って、上記
の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルを用いて、
相応する1,5−ベンゾチアゼピン、特にジルチアゼムお
よび／またはヒドロクロリド塩等の薬学的に許容される
ジルチアゼム塩を製造する方法においても、高度に能率
的であり得る。
［発明の具体的な記述］ 本発明における（２＊,3＊）−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリシド酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
エステルおよび（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
エステルは、該グリシド酸またはプロピオン酸の骨格鎖
の２−および３−の偏光性炭素および該８′−フェニル
メンチルの偏光力付加性の両者による光学活性手段を有
する。このことは、本発明の化学名における（２＊,3
＊）および（＊）の表示によって明示される。好ましく
は、これらのエステルは（2S,3S）−構造および（−）
８′−フェニルメンチルエステルに該当するものであ
る。該（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）グリシド酸の（＊）−８′−フェニルメ
ンチルエステルは、適当な塩基の存在において、Ｐ−ア
ニスアルデヒドを（＊）−８−フェニルメンチルクロロ
アセテートと反応させて製造できる。該（２＊,3＊）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸の（＊）−
８′−フェニルメンチルエステルは、２−アミノチオフ
ェノールを上記の第一工程の相応する反応生成物と反応
させて、製造することができる。工程および条件は、所
望の生成物を生成するのに充分なものであればよい。下
記の一般的な反応系列は、本発明の思想に該当するもの
である。
ェニル）グリシド酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
エステルおよび（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
エステルは、該グリシド酸またはプロピオン酸の骨格鎖
の２−および３−の偏光性炭素および該８′−フェニル
メンチルの偏光力付加性の両者による光学活性手段を有
する。このことは、本発明の化学名における（２＊,3
＊）および（＊）の表示によって明示される。好ましく
は、これらのエステルは（2S,3S）−構造および（−）
８′−フェニルメンチルエステルに該当するものであ
る。該（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）グリシド酸の（＊）−８′−フェニルメ
ンチルエステルは、適当な塩基の存在において、Ｐ−ア
ニスアルデヒドを（＊）−８−フェニルメンチルクロロ
アセテートと反応させて製造できる。該（２＊,3＊）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸の（＊）−
８′−フェニルメンチルエステルは、２−アミノチオフ
ェノールを上記の第一工程の相応する反応生成物と反応
させて、製造することができる。工程および条件は、所
望の生成物を生成するのに充分なものであればよい。下
記の一般的な反応系列は、本発明の思想に該当するもの
である。
一般に適当な溶剤が使用される。トルエンおよびキシ
レンは該第一工程に使用し得る反応媒体であるが、より
好ましい溶剤は高収率が得られるのでテトラヒドロフラ
ン（THF）である。
レンは該第一工程に使用し得る反応媒体であるが、より
好ましい溶剤は高収率が得られるのでテトラヒドロフラ
ン（THF）である。
ダルツェン（Darzens）型の反応は低速にて実施する
のがよい。塩基添加の適当な低速度の例としては、１時
間当たりに添加する塩基量が1/5〜１当量であり、好ま
しくは１時間当たり約1/2当量である。
のがよい。塩基添加の適当な低速度の例としては、１時
間当たりに添加する塩基量が1/5〜１当量であり、好ま
しくは１時間当たり約1/2当量である。
媒体中の反応体の濃度は薄いのが望ましい。該反応体
の適当な希濃度は、例えば0.02〜0.2モルであり、好ま
しくは約0.05モルである。
の適当な希濃度は、例えば0.02〜0.2モルであり、好ま
しくは約0.05モルである。
本発明におけるグリシド酸８′−フェニルメンチルエ
ステル生成物形成工程の温度には、若干の許容範囲があ
る。好ましい温度の例は、−20〜＋30℃であり、好まし
くは−５〜＋５℃である。
ステル生成物形成工程の温度には、若干の許容範囲があ
る。好ましい温度の例は、−20〜＋30℃であり、好まし
くは−５〜＋５℃である。
適当な塩基には、アルカリ金属の水素化物およびアル
コキシドが含まれる。該塩基の量は変化することが可能
であり、適当な範囲としては他の反応体に関して１当量
〜1.5当量が例示される。
コキシドが含まれる。該塩基の量は変化することが可能
であり、適当な範囲としては他の反応体に関して１当量
〜1.5当量が例示される。
本発明の出発原料は、既知の方法またはこれらと類似
の方法によって得られる。例えば、前記の４−メトキシ
ベンズアルデヒド、クロロ酢酸等は商業的に入手でき
る。前記の（＊）−８−フェニルメンチル系前駆体、す
なわち（＊）−８−フェニルメントールは、O.Ortによ
るオーガニック シンセシズ、65巻、203〜13頁（1987
年）の方法によって（−）−８−フェニルメントールが
得られ、またはE.J.CoreyおよびH.E.Ensleyによるジャ
ーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティ
97巻、23号、6908〜９頁（1975年）の方法によって
（＋）−フェニルメントールが得られる。
の方法によって得られる。例えば、前記の４−メトキシ
ベンズアルデヒド、クロロ酢酸等は商業的に入手でき
る。前記の（＊）−８−フェニルメンチル系前駆体、す
なわち（＊）−８−フェニルメントールは、O.Ortによ
るオーガニック シンセシズ、65巻、203〜13頁（1987
年）の方法によって（−）−８−フェニルメントールが
得られ、またはE.J.CoreyおよびH.E.Ensleyによるジャ
ーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティ
97巻、23号、6908〜９頁（1975年）の方法によって
（＋）−フェニルメントールが得られる。
該（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルは、
有用な化学的中間体である。特にその（2S,3S）−異性
体は、ジルチアゼムおよびその薬学的に許容される塩等
の1,5−ベンゾチアゼピンの製造に有用である。既知の
方法論が採用できる。例えば、該（2S,3S）エステルは
相応するアミノ酸に加水分解することができ、該アミノ
酸を環化しそして得られるラクタムをＮ−アルキル化し
そして適当にアセチル化してジルチアゼムを得ることが
でき、該ジルチアゼムの既知の方法によって薬学的に許
容される塩、例えばヒドロクロリド塩に転化することが
できる。下記の一般的な反応系列は、本発明の思想に属
するものであるが、簡易上から環化工程だけを示す。
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルは、
有用な化学的中間体である。特にその（2S,3S）−異性
体は、ジルチアゼムおよびその薬学的に許容される塩等
の1,5−ベンゾチアゼピンの製造に有用である。既知の
方法論が採用できる。例えば、該（2S,3S）エステルは
相応するアミノ酸に加水分解することができ、該アミノ
酸を環化しそして得られるラクタムをＮ−アルキル化し
そして適当にアセチル化してジルチアゼムを得ることが
でき、該ジルチアゼムの既知の方法によって薬学的に許
容される塩、例えばヒドロクロリド塩に転化することが
できる。下記の一般的な反応系列は、本発明の思想に属
するものであるが、簡易上から環化工程だけを示す。
該反応系列の直前の工程である本発明における該８′
−フェニルメンチルエステルの加水分解は、室温または
室温に近い温度で実施するのが好ましい。これによって
得られる相応する酸の収率は、65℃またはそれ以上で反
応を実施する場合よりも、かなり大きい（例えば該エス
テルの約60％以上）。
−フェニルメンチルエステルの加水分解は、室温または
室温に近い温度で実施するのが好ましい。これによって
得られる相応する酸の収率は、65℃またはそれ以上で反
応を実施する場合よりも、かなり大きい（例えば該エス
テルの約60％以上）。
該（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルの収
率は、非常に高くなる。このように該収率は、Ｐ−アニ
スアルデヒドからみて50〜60％以上（すなわち理論値の
50〜60％以上）となり得る。また該収率は主に使用する
塩基にも依存し得る（例えば実施例のように、73％以上
となり得る）。
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸の（＊）−８′−フェニルメンチルエステルの収
率は、非常に高くなる。このように該収率は、Ｐ−アニ
スアルデヒドからみて50〜60％以上（すなわち理論値の
50〜60％以上）となり得る。また該収率は主に使用する
塩基にも依存し得る（例えば実施例のように、73％以上
となり得る）。
下記の例によって、本発明を更に説明する。
例１ Ｐ−アニスアルデヒド（0.63ml,5.18mモル）および
（−）−８−フェニルメンチルクロロアセテート（1.60
g,5.18モル）の混合物を、THF（20ml）に溶解しそして
氷水浴中で０℃に冷却した。針弁付きの添加漏斗から、
ｔ−ブトキシドカリウム溶液（3.20mlのTHF飽和溶液、1
0mlのTHFにて希釈、合計容量13.2ml）を、ゆっくりと
（５秒間に１滴）添加した。２時間後に最後の１滴を添
加して、反応を終了した。溶剤を蒸発させ、ゴム状の残
存物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、ろ過し（商品名F
lorisil）、そして蒸発乾固して油状物を2.10gの収量で
得た。これを反応系列の次の工程に使用した。
（−）−８−フェニルメンチルクロロアセテート（1.60
g,5.18モル）の混合物を、THF（20ml）に溶解しそして
氷水浴中で０℃に冷却した。針弁付きの添加漏斗から、
ｔ−ブトキシドカリウム溶液（3.20mlのTHF飽和溶液、1
0mlのTHFにて希釈、合計容量13.2ml）を、ゆっくりと
（５秒間に１滴）添加した。２時間後に最後の１滴を添
加して、反応を終了した。溶剤を蒸発させ、ゴム状の残
存物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、ろ過し（商品名F
lorisil）、そして蒸発乾固して油状物を2.10gの収量で
得た。これを反応系列の次の工程に使用した。
上記のダルツェン反応生成物（2.10g、最高5.14mモ
ル）を25mlのトルエンに溶解した室温の溶液に、２−ア
ミノチオフェノール（0.55ml,5.14mモル）を添加した。
該混合物を還流下に一夜加熱した。次いで、該溶液を室
温に冷却し、エーテル／酢酸エチル1:1混合液（100ml）
にて希釈し、1MのHCl（２×25ml）および水（25ml）お
よびかん水（25ml）を用いて連続的に洗い、硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、ろ過し、そして蒸発処理した。塩化メ
チレンを用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）によっ
て、所望の生成物と望ましくないジアステレオマーとの
良好な分離が得られた。必要に応じて、塩化メチレンを
流出液として使用しシリカ（70〜200メッシュ）を用い
て残存物をクロマトグラフ処理し、次いで塩化メチレン
中に４％の酢酸エチルを含む液にて流出して、低級Rf異
性体を得た。溶剤を除去し、1.62gの（2S,3S）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
アミノフェニルチオ）プロピオン酸（−）−８′−フェ
ニルメンチルエステル（Ｐ−アニスアルデヒドからみて
58.8％）および0.37gの望ましくないジアステレオマー
（14％）を得た。所望の生成物の核磁気共鳴（NMR）デ
ータ（CDCl3溶剤）は下記の通りであった。
ル）を25mlのトルエンに溶解した室温の溶液に、２−ア
ミノチオフェノール（0.55ml,5.14mモル）を添加した。
該混合物を還流下に一夜加熱した。次いで、該溶液を室
温に冷却し、エーテル／酢酸エチル1:1混合液（100ml）
にて希釈し、1MのHCl（２×25ml）および水（25ml）お
よびかん水（25ml）を用いて連続的に洗い、硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、ろ過し、そして蒸発処理した。塩化メ
チレンを用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）によっ
て、所望の生成物と望ましくないジアステレオマーとの
良好な分離が得られた。必要に応じて、塩化メチレンを
流出液として使用しシリカ（70〜200メッシュ）を用い
て残存物をクロマトグラフ処理し、次いで塩化メチレン
中に４％の酢酸エチルを含む液にて流出して、低級Rf異
性体を得た。溶剤を除去し、1.62gの（2S,3S）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
アミノフェニルチオ）プロピオン酸（−）−８′−フェ
ニルメンチルエステル（Ｐ−アニスアルデヒドからみて
58.8％）および0.37gの望ましくないジアステレオマー
（14％）を得た。所望の生成物の核磁気共鳴（NMR）デ
ータ（CDCl3溶剤）は下記の通りであった。
6.45−7.27ppm（m,13H）;4.86−4.96ppm（dt,1H）;4.
23ppm（d,1H）;4.03ppm（d,1H）;3.74ppm（s,3H）;0.85
−2.21ppm（m,17H）。
23ppm（d,1H）;4.03ppm（d,1H）;3.74ppm（s,3H）;0.85
−2.21ppm（m,17H）。
例２ 25mlのTHF中の（−）−８−フェニルメンチルクロロ
アセテート（1.68g,5.44mモル）およびＰ−アニスアル
デヒド（0.657ml,5.44mモル）の混合物に、ミネラル油
中の60％水素化ナトリウム（0.239g,5.98mモル）を添加
した。該混合物を入れたフラスコを40℃の湯浴に漬け
た。３時間後に、更に70mgの水素化ナトリウムを添加し
た。８時間後（合計1.5当量の水素化ナトリウムを添
加）に、等容量の飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっく
りと添加し、撹はんし、冷却し、そして20mlの水を添加
して、該反応を停止した。各50ml部のジエチルエーテル
を用いて、該反応液を二度抽出した。抽出液を合わせ
て、硫酸ナトリウムにて乾燥しそして減圧下にて蒸発さ
せて、油状残存物を得た。
アセテート（1.68g,5.44mモル）およびＰ−アニスアル
デヒド（0.657ml,5.44mモル）の混合物に、ミネラル油
中の60％水素化ナトリウム（0.239g,5.98mモル）を添加
した。該混合物を入れたフラスコを40℃の湯浴に漬け
た。３時間後に、更に70mgの水素化ナトリウムを添加し
た。８時間後（合計1.5当量の水素化ナトリウムを添
加）に、等容量の飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっく
りと添加し、撹はんし、冷却し、そして20mlの水を添加
して、該反応を停止した。各50ml部のジエチルエーテル
を用いて、該反応液を二度抽出した。抽出液を合わせ
て、硫酸ナトリウムにて乾燥しそして減圧下にて蒸発さ
せて、油状残存物を得た。
該残存物をトルエン（25ml）に溶解し、そして１当量
の２−アミノチオフェノールを用いて一夜還流処理し
た。該溶剤を蒸発させ、そして残存物をエチルエーテル
（100ml）に溶解し、1MのHCl（２×50ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム（30ml）、水（20ml）およびかん水（20m
l）にて洗った。該有機物部分を、硫酸ナトリウムにて
乾燥し、蒸発させ、そして塩化メチレンを用いた70〜23
0メッシュのシリカゲルにてクロマトグラフ処理した。
このようにして、所望のジアステレオマーである（2S,3
S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（−）
−８′−フェニルメンチルエステル（2.10g,Ｐ−アニス
アルデヒドからみて73％の収率）を流出した。塩化メチ
レン中の４％酢酸エチル液を用いて、望ましくないジア
ステレオマー（0.70g.Ｐ−アニスアルデヒドからみて24
％の収率）を流出した。ジアステレオマー性の超過残存
量は、所望の生成物対不望の生成物の比が3:1であるこ
とによって、50％であると評価された。（なお、本発明
によって該生成物の比は、約3:1以上、好ましくは約4:1
以上が達成できる。） 例３（室温での加水分解） 例２で合成した（2S,3S）−構造の生成物（2.17g,4.0
8mモル）に、KOHのメタノール溶液（13.5ml,1.51モル）
および2mlの水を添加した。10mlのメタノールを添加し
て該材料の溶解度を増加させ、そして室温にて該混合物
を撹はんした。２日半後に、溶剤を蒸発させた。残存物
を水（40ml）に溶解し、1MのHlにてpH7に調整し、そし
てトルエン（２×50ml）にて洗った。該溶液を1MのHCl
にてpH3に調整し、クロロホルム（３×50ml）にて抽出
し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過しそして蒸発させ
て、0.88g（68％）の（2S,3S）−２−ヒドロキシ−（４
−メトキシフェニル）−３−（アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸を得た。（なお、このようにして、所望の酸
生成物は全反応収率にて73％×68％＝49.6％以上とな
る。） 例４（チアゼピノンの合成） 例３にて合成した所望の（2S,3S）−構造の最終生成
物（0.81g）をKOH（0.86g,2mlの水中に15.2mモル）にて
処理し、そして充分量のメタノールを添加して該混合物
を均質化した。２時間後に反応が約50％程度に進行し
た。次いで撹はん下に一夜放置した。24時間後に、該溶
液を濃縮し、水（20ml）を添加し、該混合物を塩化メチ
レン（２×30ml）にて抽出し、1MのHClにてpH2に酸性化
し、酢酸エチル（５×30ml）にて抽出し、硫酸マグネシ
ウム／硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過しそして蒸発さ
せた。該生成物（0.35g,1.10mモル）をキシレン（5ml）
に溶解し、そして還流下に一夜加熱した。
の２−アミノチオフェノールを用いて一夜還流処理し
た。該溶剤を蒸発させ、そして残存物をエチルエーテル
（100ml）に溶解し、1MのHCl（２×50ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム（30ml）、水（20ml）およびかん水（20m
l）にて洗った。該有機物部分を、硫酸ナトリウムにて
乾燥し、蒸発させ、そして塩化メチレンを用いた70〜23
0メッシュのシリカゲルにてクロマトグラフ処理した。
このようにして、所望のジアステレオマーである（2S,3
S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（−）
−８′−フェニルメンチルエステル（2.10g,Ｐ−アニス
アルデヒドからみて73％の収率）を流出した。塩化メチ
レン中の４％酢酸エチル液を用いて、望ましくないジア
ステレオマー（0.70g.Ｐ−アニスアルデヒドからみて24
％の収率）を流出した。ジアステレオマー性の超過残存
量は、所望の生成物対不望の生成物の比が3:1であるこ
とによって、50％であると評価された。（なお、本発明
によって該生成物の比は、約3:1以上、好ましくは約4:1
以上が達成できる。） 例３（室温での加水分解） 例２で合成した（2S,3S）−構造の生成物（2.17g,4.0
8mモル）に、KOHのメタノール溶液（13.5ml,1.51モル）
および2mlの水を添加した。10mlのメタノールを添加し
て該材料の溶解度を増加させ、そして室温にて該混合物
を撹はんした。２日半後に、溶剤を蒸発させた。残存物
を水（40ml）に溶解し、1MのHlにてpH7に調整し、そし
てトルエン（２×50ml）にて洗った。該溶液を1MのHCl
にてpH3に調整し、クロロホルム（３×50ml）にて抽出
し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過しそして蒸発させ
て、0.88g（68％）の（2S,3S）−２−ヒドロキシ−（４
−メトキシフェニル）−３−（アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸を得た。（なお、このようにして、所望の酸
生成物は全反応収率にて73％×68％＝49.6％以上とな
る。） 例４（チアゼピノンの合成） 例３にて合成した所望の（2S,3S）−構造の最終生成
物（0.81g）をKOH（0.86g,2mlの水中に15.2mモル）にて
処理し、そして充分量のメタノールを添加して該混合物
を均質化した。２時間後に反応が約50％程度に進行し
た。次いで撹はん下に一夜放置した。24時間後に、該溶
液を濃縮し、水（20ml）を添加し、該混合物を塩化メチ
レン（２×30ml）にて抽出し、1MのHClにてpH2に酸性化
し、酢酸エチル（５×30ml）にて抽出し、硫酸マグネシ
ウム／硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過しそして蒸発さ
せた。該生成物（0.35g,1.10mモル）をキシレン（5ml）
に溶解し、そして還流下に一夜加熱した。
該混合物を冷却し、ヘキサン（20ml）にて希釈し、そ
して濾過した。得られた固形分の一部分を、塩化メチレ
ン／ヘキサンを用いて再結晶して、180mgのチアゼピノ
ンを得た。
して濾過した。得られた固形分の一部分を、塩化メチレ
ン／ヘキサンを用いて再結晶して、180mgのチアゼピノ
ンを得た。
［α］26＝＋110度（Ｃ＝1.1,CM2Cl2）＋111度（Ｃ＝0.
34,エタノール）；融点（M.P.）:205℃［井上他による
特開昭53−18038号に報告されたデータ：［α］26＝129
度（Ｃ＝0.686,エタノール）;M.P.:196〜198℃;NMR（CD
Cl3）:8.09ppm（HL,br ｓ）7.69〜6.75ppm（8M,M）;5.
07ppm（1M,d）;4.47ppm（dd,1M）;3.75ppm（dd,1M）;3.
00ppm（d,1M）］ これによって、本発明による２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸８′−フェニルメンチルエステルの
構造名の正しいことが実証される。
34,エタノール）；融点（M.P.）:205℃［井上他による
特開昭53−18038号に報告されたデータ：［α］26＝129
度（Ｃ＝0.686,エタノール）;M.P.:196〜198℃;NMR（CD
Cl3）:8.09ppm（HL,br ｓ）7.69〜6.75ppm（8M,M）;5.
07ppm（1M,d）;4.47ppm（dd,1M）;3.75ppm（dd,1M）;3.
00ppm（d,1M）］ これによって、本発明による２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸８′−フェニルメンチルエステルの
構造名の正しいことが実証される。
なお、本発明は上記の具体例によって限定されるもの
ではなく、本発明の開示に従って本発明の技術思想内の
修正および変形が可能である。
ではなく、本発明の開示に従って本発明の技術思想内の
修正および変形が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 323/56 C07C 319/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】４−メトキシベンズアルデヒドをクロロ酢
酸の（＊）−８−フェニルメンチルエステルと接触させ
る第一工程、および第一工程の生成物を２−アミノチオ
フェノールと接触させて、（２＊、３＊）−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニ
ルメンチルエステルを生成する第二工程、を含むことを
特徴とする、（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエ
ステルの製法。 - 【請求項２】（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）
プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエステル
を生成する、請求項１の製法。 - 【請求項３】該プロピオン酸エステルの収率が理論量の
少なくも50％である、請求項１または２の製法。 - 【請求項４】該プロピオン酸エステルを冷温度で加水分
解して、該エステルの少なくも60％の収率にて相応する
酸を生成する工程を更に含む、請求項1,2または３の製
法。 - 【請求項５】請求項４で生成した酸を環化し、Ｎ−アル
キル化し、アセチル化して、ジルチアゼムまたはその薬
学的に許容される塩を生成する工程を更に含む、請求項
４の製法。 - 【請求項６】該プロピオン酸エステルの収率が理論量の
少なくも60％である、請求項１または２の製法。 - 【請求項７】該プロピオン酸エステルの収率が理論量の
少なくも73％である、請求項１または２の製法。 - 【請求項８】（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエス
テルの理論量の少なくも50％の収率量にて含有する、請
求項１または２の製法の反応生成物。 - 【請求項９】該（＊）構造がそれぞれ（2S,3S）および
（−）である、請求項８の生成物。 - 【請求項１０】（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエ
ステルを室温近辺にて加水分解して、相応する遊離の酸
を理論量の少なくも60％にて生成することを特徴とする
製法。 - 【請求項１１】下記の工程を含むことを特徴とする、
（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン
酸の製法： （イ）４−メトキシベンズアルデヒドをクロロ酢酸の
（＊）−８−フェニルメンチルエステルと接触させる工
程； （ロ）工程（イ）の生成物を２−アミノチオフェノール
と接触させて、（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
エステルを生成する工程 （ハ）該プロピオン酸エステルをアルカリ性加水分解剤
にて加水分解する工程；および （ニ）工程（ハ）の生成物を酸と接触させて、（２＊,3
＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を生成
する工程。 - 【請求項１２】該プロピオン酸の一つのジアステレオマ
ーが少なくも49.6％の全収率にて生成する、請求項11の
製法。 - 【請求項１３】該プロピオン酸エステルの所望のジアス
テレオマー対不望のジアステレオマーの比が少なくも3:
1である、請求項11または12の製法。 - 【請求項１４】該プロピオン酸エステルの所望のジアス
テレオマー対不望のジアステレオマーの比が少なくも4:
1である、請求項11または12の製法。 - 【請求項１５】該プロピオン酸の一つのジアステレオマ
ーが（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸である、請求項11〜14のいずれかの製法。 - 【請求項１６】該プロピオン酸エステルの所望のジアス
テレオマーが（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）
プロピオン酸（−）−８′−フェニルメンチルエステル
であり、そして該プロピオン酸の一つのジアステレオマ
ーが（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸である、請求項11〜14のいずれかの製法。 - 【請求項１７】下記の工程を含むことを特徴とする（2
S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸の
製法： （イ）約同モル量の４−メトキシベンズアルデヒドおよ
び（−）−８−フェニルメンチルクロロアセテートをテ
トラヒドロフラン中でカリウムtert−ブトキシドの存在
にて反応させる工程； （ロ）工程（イ）のダルツェン反応生成物をトルエン中
で２−アミノチオフェノールと反応させる工程； （ハ）得られた（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）プロピオン酸（−）−８′−フェニルメンチルエス
テルを分離する工程； （ニ）該プロピオン酸エステルを室温近辺にて水酸化カ
リウムのメタノール系溶液にて加水分解する工程；そし
て （ホ）工程（ニ）の生成物を塩酸と接触して相応するプ
ロピオン酸を生成する工程。 - 【請求項１８】（２＊,3＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエ
ステル。 - 【請求項１９】該エステルの（＊）構造がそれぞれ（2
S,3S）および（−）である、請求項18の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19570888A | 1988-05-18 | 1988-05-18 | |
| US195,708 | 1988-05-18 | ||
| CA000600312A CA1329214C (en) | 1988-05-18 | 1989-05-15 | 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0217169A JPH0217169A (ja) | 1990-01-22 |
| JP2860300B2 true JP2860300B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=25672746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1125494A Expired - Lifetime JP2860300B2 (ja) | 1988-05-18 | 1989-05-18 | ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342904A3 (ja) |
| JP (1) | JP2860300B2 (ja) |
| AU (1) | AU620615B2 (ja) |
| CA (1) | CA1329214C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
| NL1005338C2 (nl) * | 1997-02-21 | 1998-08-24 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. |
| US6025506A (en) * | 1997-02-21 | 2000-02-15 | Dsm N.V. | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
| TW438787B (en) | 1997-02-27 | 2001-06-07 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| JPS61145160A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JPS61268663A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-28 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
-
1989
- 1989-05-15 CA CA000600312A patent/CA1329214C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-15 EP EP19890304895 patent/EP0342904A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-18 AU AU34918/89A patent/AU620615B2/en not_active Expired
- 1989-05-18 JP JP1125494A patent/JP2860300B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0342904A3 (en) | 1991-01-30 |
| CA1329214C (en) | 1994-05-03 |
| AU3491889A (en) | 1989-11-23 |
| AU620615B2 (en) | 1992-02-20 |
| EP0342904A2 (en) | 1989-11-23 |
| JPH0217169A (ja) | 1990-01-22 |
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