JP2786300B2 - 光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 - Google Patents
光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法Info
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- JP2786300B2 JP2786300B2 JP2058234A JP5823490A JP2786300B2 JP 2786300 B2 JP2786300 B2 JP 2786300B2 JP 2058234 A JP2058234 A JP 2058234A JP 5823490 A JP5823490 A JP 5823490A JP 2786300 B2 JP2786300 B2 JP 2786300B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、光学的に活性な（S,S）−または（R,R）−
β−アミノアルコール類、特にスタチンおよびスタチン
同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するものであ
る。
β−アミノアルコール類、特にスタチンおよびスタチン
同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するものであ
る。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類は生物学的に
活性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造
される活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生
成物である。スタチン（（3S,4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸）およびそれの同族
体が専門家に特に興味をもたれている。スタチンおよび
スタチン同族体は多くの高活性の特効薬であるアスパラ
チル−プロテアーゼ抑制剤の、特に抗高血圧症剤として
興味のレニン抑制剤の、中心単位である。速度論研究か
ら、スタチン中のヒドロキシル基はＳ−配置でなくては
ならないが炭素鎖はＣ−４上で化学的に改変できること
が示されている。
活性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造
される活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生
成物である。スタチン（（3S,4S）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸）およびそれの同族
体が専門家に特に興味をもたれている。スタチンおよび
スタチン同族体は多くの高活性の特効薬であるアスパラ
チル−プロテアーゼ抑制剤の、特に抗高血圧症剤として
興味のレニン抑制剤の、中心単位である。速度論研究か
ら、スタチン中のヒドロキシル基はＳ−配置でなくては
ならないが炭素鎖はＣ−４上で化学的に改変できること
が示されている。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類、特にスタチ
ンおよびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のた
め、これらの光学的に活性なβ−アミアルコール類の経
済的な製造方法を発見しようとする試みが多くなされて
きている（（ａ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、43（1978）、362
4;（ｂ）リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ（Li
ebigs Ann.Chem.）、1975、2245;（ｃ）ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、3
0（1987）、374;（ｄ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem、）、47（198
2）、1981;（ｅ）テトラヘドロン・レタース（Tetrahed
ron Lett.）、26（1985）、2973;（ｆ）ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トラ
ンスレーション（J.Chem.Soc.Perkin Trans.）、Ｉ、19
85、1985;（ｇ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイエテイ・ケミカル・コミュニケーション（J.Ch
em.Soc.Chem.Commun.）、1987、311;（ｈ）アンゲヴァ
ンドテ・ヘミイ（Angew.Chem.）100（３）、1988、414;
（ｊ）ヨーロッパ特許出願288,764;および（ｋ）ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.
Org.Chem.）、53（４）、（1989）、869参照）。しかし
ながら、スタチンおよびスタチン同族体のこれらの公知
の製造方法は工業的に利用できるスタチン合成に関して
課される条件、すなわち容易に入手できる出発化合物か
らの出発および／または容易に入手できる試薬の使用並
びに要求される3S,4S−配置の立体選択的な製造、に合
致していない。
ンおよびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のた
め、これらの光学的に活性なβ−アミアルコール類の経
済的な製造方法を発見しようとする試みが多くなされて
きている（（ａ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、43（1978）、362
4;（ｂ）リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ（Li
ebigs Ann.Chem.）、1975、2245;（ｃ）ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、3
0（1987）、374;（ｄ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem、）、47（198
2）、1981;（ｅ）テトラヘドロン・レタース（Tetrahed
ron Lett.）、26（1985）、2973;（ｆ）ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トラ
ンスレーション（J.Chem.Soc.Perkin Trans.）、Ｉ、19
85、1985;（ｇ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイエテイ・ケミカル・コミュニケーション（J.Ch
em.Soc.Chem.Commun.）、1987、311;（ｈ）アンゲヴァ
ンドテ・ヘミイ（Angew.Chem.）100（３）、1988、414;
（ｊ）ヨーロッパ特許出願288,764;および（ｋ）ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.
Org.Chem.）、53（４）、（1989）、869参照）。しかし
ながら、スタチンおよびスタチン同族体のこれらの公知
の製造方法は工業的に利用できるスタチン合成に関して
課される条件、すなわち容易に入手できる出発化合物か
らの出発および／または容易に入手できる試薬の使用並
びに要求される3S,4S−配置の立体選択的な製造、に合
致していない。
驚くべきことに、アミノ基が一般的な保護基で遮蔽さ
れておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活
性な（Ｓ）−α−アミノケトン類または（Ｒ）−α−ア
ミノケトン類を複合金属水素化物（complex metal hydr
ides）を用いて水素化する工程により容易に入手できる
光学的に活性な化合物から例えばスタチンおよびそれの
同族体の如き光学的に活性なβ−アミノアルコール類が
希望するS,S−またはR,R−配置形で良好な収率および高
い立体選択率で得られることを見いだした。ある種の方
法で窒素上で置換されたβ−アミノアルコール類を複合
金属水素化物を用いて還元すると立体選択的に光学的に
活性なβ−アミノアルコール類が得られ、それの生成は
キレート−調節されるものではなく、すなわち該還元は
光学的に活性な（Ｓ）−α−アミノケトン類の場合には
光学的に活性な（S,S）−β−アミノアルコール類をそ
して光学的に活性な（Ｒ）−α−アミノケトン類の場合
には光学的に活性な（R,R）−β−アミノアルコール類
を生成することも見いだした。
れておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活
性な（Ｓ）−α−アミノケトン類または（Ｒ）−α−ア
ミノケトン類を複合金属水素化物（complex metal hydr
ides）を用いて水素化する工程により容易に入手できる
光学的に活性な化合物から例えばスタチンおよびそれの
同族体の如き光学的に活性なβ−アミノアルコール類が
希望するS,S−またはR,R−配置形で良好な収率および高
い立体選択率で得られることを見いだした。ある種の方
法で窒素上で置換されたβ−アミノアルコール類を複合
金属水素化物を用いて還元すると立体選択的に光学的に
活性なβ−アミノアルコール類が得られ、それの生成は
キレート−調節されるものではなく、すなわち該還元は
光学的に活性な（Ｓ）−α−アミノケトン類の場合には
光学的に活性な（S,S）−β−アミノアルコール類をそ
して光学的に活性な（Ｒ）−α−アミノケトン類の場合
には光学的に活性な（R,R）−β−アミノアルコール類
を生成することも見いだした。
換言すると、ある種の方法で置換されたα−アミノケ
トン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、２種の
可能なジアステレオマー類の１種である（S,S）もしく
は（S,R）、または（R,R）もしくは（R,S）を選択的に
生成するように進行するのみでなく、（S,S）−配置を
有するジアステレオマー類または（R,R）−配置を有す
るジアステレオマー類がα−アミノケトンの配置により
調節された方法で得られるということを見いだした。
トン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、２種の
可能なジアステレオマー類の１種である（S,S）もしく
は（S,R）、または（R,R）もしくは（R,S）を選択的に
生成するように進行するのみでなく、（S,S）−配置を
有するジアステレオマー類または（R,R）−配置を有す
るジアステレオマー類がα−アミノケトンの配置により
調節された方法で得られるということを見いだした。
従って、本発明は式 S,S−ジアステレオマー R,R−ジアステレオマー ［式中、 R1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、 R2およびR3は互いに独立して任意に置換されていても
よいシクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或
いは一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレ
ン−（1,2）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR
2が任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしく
はアラルキル基でありそしてR3がR1と一緒になって1,3
−プロピレン基を形成し、そして R4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］ の（S,S）−または（R,R）−β−アミノアルコール類の
立体選択的製造方法において、式 ［式中、 R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に示されている意味を
有する］ の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、 R2およびR3は互いに独立して任意に置換されていても
よいシクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或
いは一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレ
ン−（1,2）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR
2が任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしく
はアラルキル基でありそしてR3がR1と一緒になって1,3
−プロピレン基を形成し、そして R4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］ の（S,S）−または（R,R）−β−アミノアルコール類の
立体選択的製造方法において、式 ［式中、 R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に示されている意味を
有する］ の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。
複合金属水素化物として挙げられるものは、特に、水
素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホ
ウ水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシア
ノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウム
であり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。
素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホ
ウ水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシア
ノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウム
であり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。
反応は水中または極性有機溶媒中で、好適には低級ア
ルコール類、例えばメタノール、グリコールエーテル
類、例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメ
チルエーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジ
メチルホルムアミド中で、−50〜＋30℃の温度において
実施される。
ルコール類、例えばメタノール、グリコールエーテル
類、例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメ
チルエーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジ
メチルホルムアミド中で、−50〜＋30℃の温度において
実施される。
複合金属水素化物はケトン類の還元用の一般的な量、
すなわち１モルのケト基当たり１〜1.5モルの金属水素
化物、で使用される。
すなわち１モルのケト基当たり１〜1.5モルの金属水素
化物、で使用される。
本発明の概念では、簡単にするために式（Ｉ）のβ−
アミノアルコール類および式（II）のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式（Ｉ）の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式（II）の過ベンジル化されたア
ミノケトン類が好適である。
アミノアルコール類および式（II）のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式（Ｉ）の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式（II）の過ベンジル化されたア
ミノケトン類が好適である。
任意に置換されていてもよいアルキル基R1の例として
挙げられるものは、C1−C12−アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−ブチル、
セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよびヘ
キシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基は
シクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ、
ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプトお
よびカルボキサミド基、またはＮ上で任意に置換されて
いてもよいイミダゾリ−４−ルもしくはインドリ−３−
−ル基である。置換されたアルキル基の例として挙げら
れるものは、１−ヒドロキシエチル、２−アルコキシカ
ルボニルエチル、３−アルコキシカルボニルプロピル、
ターシャリー−ブトキメチルおよびヒドロキシメチル
基、並びにベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシ
エチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチ
ル、３−（N,N−ジベンジルアミノ）−プロピル、４−
（N,N−ジベンジルアミノ）−ブチル、（イミダゾリ−
４−ル）メチルおよび（インドリ−３−ル）−メチル基
であり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基
の例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシ
クロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−２−ル基であ
り、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例とし
て挙げられるものはビニル基である。
挙げられるものは、C1−C12−アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−ブチル、
セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよびヘ
キシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基は
シクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ、
ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプトお
よびカルボキサミド基、またはＮ上で任意に置換されて
いてもよいイミダゾリ−４−ルもしくはインドリ−３−
−ル基である。置換されたアルキル基の例として挙げら
れるものは、１−ヒドロキシエチル、２−アルコキシカ
ルボニルエチル、３−アルコキシカルボニルプロピル、
ターシャリー−ブトキメチルおよびヒドロキシメチル
基、並びにベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシ
エチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチ
ル、３−（N,N−ジベンジルアミノ）−プロピル、４−
（N,N−ジベンジルアミノ）−ブチル、（イミダゾリ−
４−ル）メチルおよび（インドリ−３−ル）−メチル基
であり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基
の例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシ
クロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−２−ル基であ
り、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例とし
て挙げられるものはビニル基である。
任意に置換されていてもよいアラルキル基の例として
挙げられるものは、ベンジル基並びにOH、C1−C4−アル
キル、C1−C4−アルコキシ、ベンジルオキシまたはハロ
ゲン原子により置換されたベンジル基、例えば４−ヒド
ロキシベンジル並びに２−および４−メチルベンジル基
並びに４−メトキシベンジルおよび４−ベンジルオキシ
ベンジル基であり、インドリ−３−ル基が任意に置換さ
れていてもよいヘテロアリール基の例として挙げられ
る。
挙げられるものは、ベンジル基並びにOH、C1−C4−アル
キル、C1−C4−アルコキシ、ベンジルオキシまたはハロ
ゲン原子により置換されたベンジル基、例えば４−ヒド
ロキシベンジル並びに２−および４−メチルベンジル基
並びに４−メトキシベンジルおよび４−ベンジルオキシ
ベンジル基であり、インドリ−３−ル基が任意に置換さ
れていてもよいヘテロアリール基の例として挙げられ
る。
任意に置換されていてもよいアリール基の例として挙
げられるものは、フェニルおよびナフチル基並びにOH、
C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルにより置換
されたフェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル基、
４−メトキシフェニル基、並びに２−メチル−および４
−メチルフェニル基である。
げられるものは、フェニルおよびナフチル基並びにOH、
C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルにより置換
されたフェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル基、
４−メトキシフェニル基、並びに２−メチル−および４
−メチルフェニル基である。
任意に置換されていてもよいシクロアルキル基R2およ
びR3として挙げられるものはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、メチルシクロヘキシルおよびジメチルシクロヘ
キシル基である。
びR3として挙げられるものはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、メチルシクロヘキシルおよびジメチルシクロヘ
キシル基である。
任意に置換されていてもよいベンジル基R2およびR3と
して挙げられるものは、C1−C4−アルキル基、C1−C4−
アルコキシおよびベンジル基によりまたはハロゲンによ
り置換されているベンジルおよびフェニレン−（1,2）
−ビス−メチレン基であり、例は２−および４−メチル
ベンジル基、２−および４−メトキシベンジル基、並び
にα−メチルベンジル基である。
して挙げられるものは、C1−C4−アルキル基、C1−C4−
アルコキシおよびベンジル基によりまたはハロゲンによ
り置換されているベンジルおよびフェニレン−（1,2）
−ビス−メチレン基であり、例は２−および４−メチル
ベンジル基、２−および４−メトキシベンジル基、並び
にα−メチルベンジル基である。
アルキル基R4として挙げられるものはC1−C12−アル
キル基であり、アルケニル基R4として挙げられるものは
好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニル基R4
として挙げられるものはプロパルギル基であり、アラル
キル基R4として挙げられるものは好適にはベンジルおよ
びα−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール
基R4として挙げられるものは好適には２−チエニル基で
ある。
キル基であり、アルケニル基R4として挙げられるものは
好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニル基R4
として挙げられるものはプロパルギル基であり、アラル
キル基R4として挙げられるものは好適にはベンジルおよ
びα−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール
基R4として挙げられるものは好適には２−チエニル基で
ある。
R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ
ル、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙
げられるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メ
ルカプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボ
ン酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基
である。
ル、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙
げられるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メ
ルカプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボ
ン酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基
である。
置換されたアルキル基の例として挙げられるものは、
例えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基で
ある。
例えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基で
ある。
ベンジル基は式（Ｉ）のβ−アミノアルコール類から
それ自体は公知の方法で接触水素化（水素化分解）によ
り分解することができる。水素化分解は好適には水素供
与体として蟻酸を使用してPd黒／木炭を用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次
に、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には
酸条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加に
より加水分解する。
それ自体は公知の方法で接触水素化（水素化分解）によ
り分解することができる。水素化分解は好適には水素供
与体として蟻酸を使用してPd黒／木炭を用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次
に、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には
酸条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加に
より加水分解する。
本発明に従う方法用の出発化合物として必要な光学的
に活性なＮ−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記
の反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類を
アルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素下の過アル
キル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシ
アニドおよびN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
またはイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の如
き有機金属化合物、グリニヤール化合物またはエノレー
トと反応させることにより、得られる。
に活性なＮ−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記
の反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類を
アルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素下の過アル
キル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシ
アニドおよびN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
またはイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の如
き有機金属化合物、グリニヤール化合物またはエノレー
トと反応させることにより、得られる。
光学的に活性なα−アミノケトン類は好適には、光学
的に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酸塩、
バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、テルロ
イシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチ
ルアラニン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシル
アラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セ
リン、アスパルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまた
はリシン、から誘導される。
的に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酸塩、
バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、テルロ
イシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチ
ルアラニン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシル
アラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セ
リン、アスパルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまた
はリシン、から誘導される。
Ｎ−過アルキル化されたα−アミノ酸類およびそれら
の製造は公知である（バイルスタイン（Beilstein）、E
IV、12巻、2287、2295−2297頁、システム番号169
9）。光学的に活性なＮ−過アルキル化されたα−アミ
ノ酸類は対応する光学的に活性なα−アミノ酸類、例え
ば天然産出アミノ酸類、のアルキル化により同様にして
製造される。
の製造は公知である（バイルスタイン（Beilstein）、E
IV、12巻、2287、2295−2297頁、システム番号169
9）。光学的に活性なＮ−過アルキル化されたα−アミ
ノ酸類は対応する光学的に活性なα−アミノ酸類、例え
ば天然産出アミノ酸類、のアルキル化により同様にして
製造される。
天然産出の光学的に活性なα−アミノ酸類が、光学的
に活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。
に活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。
光学的に活性なＮ−過アルキル化されたアミノ酸類か
らアミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、
公知の方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
ジエチルホスホリルシアニドの存在下における窒素下で
過アルキル化されたアミノ酸類とN,O−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応（例えばテトラヘドロン・
レタース（Tetrahedron Lett.）、1981、3815参照）ま
たはN,N−カルボニルジイミダゾールとの反応（例えば
リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ（Liebigs An
n.Chem.）、655、（1962）、90参照）により実施され
る。
らアミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、
公知の方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
ジエチルホスホリルシアニドの存在下における窒素下で
過アルキル化されたアミノ酸類とN,O−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応（例えばテトラヘドロン・
レタース（Tetrahedron Lett.）、1981、3815参照）ま
たはN,N−カルボニルジイミダゾールとの反応（例えば
リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ（Liebigs An
n.Chem.）、655、（1962）、90参照）により実施され
る。
これらの酸アミド類と有機金属化合物との反応も同様
に公知の方法で実施される（例えばテトラヘドロン・レ
タース（Tetrahedron Lett.）、1980、3815;リービッヒ
ス・アナーレン・デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Che
m.）、655、（1962）、90;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・
オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、53、（1
988）、873;およびアンゲヴァンドテ・ヘミイ（Angew.C
hem.）、100（1988）、414参照）。
に公知の方法で実施される（例えばテトラヘドロン・レ
タース（Tetrahedron Lett.）、1980、3815;リービッヒ
ス・アナーレン・デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Che
m.）、655、（1962）、90;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・
オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、53、（1
988）、873;およびアンゲヴァンドテ・ヘミイ（Angew.C
hem.）、100（1988）、414参照）。
実施例１ ａ）270mg（＝7.2ミリモル）のNaBH4を一部分ずつ2.0g
（＝4.8ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルの10
mlのメタノール中溶液に−20℃において攪拌しながら加
えた。反応混合物を３時間攪拌した後に、水を加え、そ
して次に混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエー
テル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次
にエーテルを除去した。
（＝4.8ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルの10
mlのメタノール中溶液に−20℃において攪拌しながら加
えた。反応混合物を３時間攪拌した後に、水を加え、そ
して次に混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエー
テル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次
にエーテルを除去した。
13C−NMRスペクトルによると、粗製生成物（残渣）は
＞95:＜５のジアステレオマー比を有していた。
＞95:＜５のジアステレオマー比を有していた。
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移
動相：石油エーテル／酢酸メチル20:1）により精製した
後に、1.6g（＝理論値の80％）の（3S,4S）−４−（N,N
−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル
ペンタン酸エチルが無色の油状で得られた。エステルの
エナンチオマー純度:93％。
動相：石油エーテル／酢酸メチル20:1）により精製した
後に、1.6g（＝理論値の80％）の（3S,4S）−４−（N,N
−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル
ペンタン酸エチルが無色の油状で得られた。エステルの
エナンチオマー純度:93％。
出発化合物として使用されたＳ−４−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。
ｂ）31.2g（＝181ミリモル）の臭化ベンジルを10g（＝6
0.5ミリモル）のＳ−フェニルアラニンおよび32.4g（＝
240ミリモル）のK2CO3の100mlの水中溶液に100℃におい
て攪拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還流温度
においてさらに１時間攪拌し、次に冷却し、そして4.8g
（120ミリモル）のKOHで処理した。200mlのジオキサン
および220mlのメタノールの転化後に、混合物を還流温
度に約６時間加熱し、次に100mlの水を加え、そして混
合物を450mlのエーテルで抽出した。水相を2N塩酸で
（４−５のpHに）酸性化し、そして各回とも150mlのエ
ーテルで３回以上抽出した。一緒にしたエーテル抽出物
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣をエー
テル／石油エーテル（1:9）から再結晶化させた。収量:
15.1g（＝理論値の72％）のＳ−２−（N,N−ジベンジル
アミノ）−３−フェニルプロピオン酸。融点:54℃。
0.5ミリモル）のＳ−フェニルアラニンおよび32.4g（＝
240ミリモル）のK2CO3の100mlの水中溶液に100℃におい
て攪拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還流温度
においてさらに１時間攪拌し、次に冷却し、そして4.8g
（120ミリモル）のKOHで処理した。200mlのジオキサン
および220mlのメタノールの転化後に、混合物を還流温
度に約６時間加熱し、次に100mlの水を加え、そして混
合物を450mlのエーテルで抽出した。水相を2N塩酸で
（４−５のpHに）酸性化し、そして各回とも150mlのエ
ーテルで３回以上抽出した。一緒にしたエーテル抽出物
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣をエー
テル／石油エーテル（1:9）から再結晶化させた。収量:
15.1g（＝理論値の72％）のＳ−２−（N,N−ジベンジル
アミノ）−３−フェニルプロピオン酸。融点:54℃。
ｃ）1.3gのN,N−カルボニルジイミダゾールを一部分ず
つ2.5g（＝7.24ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の25mlのテトラ
ヒドロフラン中溶液に室温において攪拌しながら加え
た。気体の発生が止んだ後に、反応混合物を室温で１時
間攪拌した。
つ2.5g（＝7.24ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の25mlのテトラ
ヒドロフラン中溶液に室温において攪拌しながら加え
た。気体の発生が止んだ後に、反応混合物を室温で１時
間攪拌した。
生成したＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−
フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、1.9g
（＝14.5ミリモル）の蒸留したてのマロン酸モノエチル
および29ミリモルの塩化イソプロピルマグネシウムから
製造されたマロン酸モノエチルのマグネシウムエノレー
トのテトラヒドロフラン中溶液の半量を生成した混合物
に直接０℃において攪拌しながらゆっくり加えた。反応
混合物を45℃に加熱し、そして別の半量のマグネシウム
エノレート溶液を加えた。12時間攪拌した後に、反応混
合物を冷たい1N塩酸溶液上に注ぎそしてこの水性混合物
をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で
洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去
後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル50:1）により
精製した。収量2.34g（＝理論値の78％）の無色の油状
のＳ−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−
５−フェニルペンタン酸エチル。
フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、1.9g
（＝14.5ミリモル）の蒸留したてのマロン酸モノエチル
および29ミリモルの塩化イソプロピルマグネシウムから
製造されたマロン酸モノエチルのマグネシウムエノレー
トのテトラヒドロフラン中溶液の半量を生成した混合物
に直接０℃において攪拌しながらゆっくり加えた。反応
混合物を45℃に加熱し、そして別の半量のマグネシウム
エノレート溶液を加えた。12時間攪拌した後に、反応混
合物を冷たい1N塩酸溶液上に注ぎそしてこの水性混合物
をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で
洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去
後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル50:1）により
精製した。収量2.34g（＝理論値の78％）の無色の油状
のＳ−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−
５−フェニルペンタン酸エチル。
実施例２ ａ）工程は実施例1a）中に記されている如くであった
が、3.5g（＝9.2ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチル
を2.0gのＳ−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オ
キソ−５−フェニルペンタン酸エチルの代わりに使用し
た。
が、3.5g（＝9.2ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチル
を2.0gのＳ−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オ
キソ−５−フェニルペンタン酸エチルの代わりに使用し
た。
2.93g（＝理論値の83％）の（3S,4S）−４−（N,N−
ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプ
タン酸エチル（融点:74−75℃）が得られた。エステル
のエナンチオマー純度：＞99.5％。
ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプ
タン酸エチル（融点:74−75℃）が得られた。エステル
のエナンチオマー純度：＞99.5％。
出発化合物として使用されたＳ−４−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。
ｂ）30g（＝228ミリモル）のＳ−ロイシンを実施例1b）
中に記されている工程によりベンジル化した。49.5g
（＝理論値の70％）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−４−メチルペンタン酸が得られた。融点:84−88
℃。
中に記されている工程によりベンジル化した。49.5g
（＝理論値の70％）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−４−メチルペンタン酸が得られた。融点:84−88
℃。
ｃ）10.0g（＝32ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−４−メチルペンタン酸を、実施例1c）中に
記されている工程に従い、イミダゾリドへの転化および
イミダゾリドとマロン酸モノエチルのマグネシウムエノ
レートとの反応により、Ｓ−４−（N,N−ジベンジルア
ミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチルに転
化させた。収量9.19g（＝理論値の78％）。
ルアミノ）−４−メチルペンタン酸を、実施例1c）中に
記されている工程に従い、イミダゾリドへの転化および
イミダゾリドとマロン酸モノエチルのマグネシウムエノ
レートとの反応により、Ｓ−４−（N,N−ジベンジルア
ミノ）−３−オキソ−６−メチルヘプタン酸エチルに転
化させた。収量9.19g（＝理論値の78％）。
ｄ）（3S,4S）−４−（ジベンジルアミノ）−３−ヒド
ロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジル化 2mlのメタノール中の2.7g（＝7.05ミリモル）の（3S,
4S）−４−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−６
−メチル−ヘプタン酸エチルを20mlのメタノールおよび
3mlの蟻酸中の200mgncパラジウム黒に滴々添加した。混
合物を最初に室温で12時間そして次に50℃でさらに４時
間攪拌した。触媒を吸引濾別しそして濾液を真空中で濃
縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（移動相：クロロホルム／メタノール19:1）により精製
した。1.28g（＝理論値の89％）の（3S,4S）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルが
得られた。
ロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジル化 2mlのメタノール中の2.7g（＝7.05ミリモル）の（3S,
4S）−４−（ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−６
−メチル−ヘプタン酸エチルを20mlのメタノールおよび
3mlの蟻酸中の200mgncパラジウム黒に滴々添加した。混
合物を最初に室温で12時間そして次に50℃でさらに４時
間攪拌した。触媒を吸引濾別しそして濾液を真空中で濃
縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（移動相：クロロホルム／メタノール19:1）により精製
した。1.28g（＝理論値の89％）の（3S,4S）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルが
得られた。
実施例３ ａ）工程は実施例1a）中に記されている如くであった
が、0.40g（＝0.95ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペンタ
ン酸エチルを2.0gのＳ−４−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルの代
わりに使用した。0.34g（＝理論値の84％）の（3S,4S）
−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−
５−シクロヘキシルペンタン酸エチルが得られた。エス
テルのエナンチオマー純度：＞99.5％。
が、0.40g（＝0.95ミリモル）のＳ−４−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペンタ
ン酸エチルを2.0gのＳ−４−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルの代
わりに使用した。0.34g（＝理論値の84％）の（3S,4S）
−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−
５−シクロヘキシルペンタン酸エチルが得られた。エス
テルのエナンチオマー純度：＞99.5％。
出発化合物として使用されたＳ−４−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペンタ
ン酸エチルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペンタ
ン酸エチルは下記の如くして得られた。
ｂ）10g（＝58ミリモル）のＳ−２−アミノ−３−シク
ロヘキシルプロピオン酸を実施例1b）中に記されている
工程に従いベンジル化した。14.1g（＝理論値の69％）
のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−シクロヘ
キシルプロピオン酸が得られた。融点:41℃。
ロヘキシルプロピオン酸を実施例1b）中に記されている
工程に従いベンジル化した。14.1g（＝理論値の69％）
のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−シクロヘ
キシルプロピオン酸が得られた。融点:41℃。
ｃ）0.50g（＝1.42ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸を、実
施例1c）中に記されている工程に従い、イミダゾリドへ
の転化およびイミダゾリドとマロン酸半エチルのマグネ
シウムエノレートとの反応により、Ｓ−４−（N,N−ジ
ベンジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペ
ンタン酸エチルに転化させた。収量0.422g（＝理論値の
71％）。
ジルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸を、実
施例1c）中に記されている工程に従い、イミダゾリドへ
の転化およびイミダゾリドとマロン酸半エチルのマグネ
シウムエノレートとの反応により、Ｓ−４−（N,N−ジ
ベンジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロヘキシルペ
ンタン酸エチルに転化させた。収量0.422g（＝理論値の
71％）。
実施例４ ａ）21mg（＝0.27ミリモル）のNaBH4を184mg（＝0.27ミ
リモル）のＳ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−
フェニルブタノ−２−ンの4mlのメタノール中溶液に−1
5℃において攪拌しながら加えた。反応混合物を３時間
攪拌した後に、それを実施例1a）に記されている如く処
理した。162mg（＝理論値の88％）の（2S,3S）−３−
（N,N−ジベンジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２
−ールが得られた。粗製生成物中のジアステレオマー比
は95:5であった。粗製生成物のクロマトグラフィーによ
る精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマー純度は
91％であった。
リモル）のＳ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−
フェニルブタノ−２−ンの4mlのメタノール中溶液に−1
5℃において攪拌しながら加えた。反応混合物を３時間
攪拌した後に、それを実施例1a）に記されている如く処
理した。162mg（＝理論値の88％）の（2S,3S）−３−
（N,N−ジベンジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２
−ールが得られた。粗製生成物中のジアステレオマー比
は95:5であった。粗製生成物のクロマトグラフィーによ
る精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマー純度は
91％であった。
出発化合物として使用されたＳ−３−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２−ンは下記の如
くして得られた。
ジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２−ンは下記の如
くして得られた。
ｂ）Ｓ−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を実施
例1b）に記されている如くしてベンジル化した。
例1b）に記されている如くしてベンジル化した。
c1）68mg（0.68ミリモル）のN,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を200mg（＝0.58ミリモル）のＳ−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン
酸および117mg（1.6ミリモル）のトリエチルアミンの20
0mlの塩化メチレン中溶液に室温において攪拌しながら
加えた。198mg（＝1.6ミリモル）のジエチルホスホリル
シアニドを混合物に攪拌しながら加えた。反応混合物を
室温で12時間攪拌し、次に水中に攪拌しながら加え、そ
してエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を
炭酸水素ナトリウム溶液および１％強度HCl水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル20:1）に
より精製した。163mg（＝理論値の72％）のＳ−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−３−フェニルプロピロンアミドが得られた。融点:5
6℃。
ルアミン塩酸塩を200mg（＝0.58ミリモル）のＳ−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン
酸および117mg（1.6ミリモル）のトリエチルアミンの20
0mlの塩化メチレン中溶液に室温において攪拌しながら
加えた。198mg（＝1.6ミリモル）のジエチルホスホリル
シアニドを混合物に攪拌しながら加えた。反応混合物を
室温で12時間攪拌し、次に水中に攪拌しながら加え、そ
してエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を
炭酸水素ナトリウム溶液および１％強度HCl水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル20:1）に
より精製した。163mg（＝理論値の72％）のＳ−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−３−フェニルプロピロンアミドが得られた。融点:5
6℃。
c2）0.56ミリモルのメチルリチウムを200mg（＝0.52ミ
リモル）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
の5mlの乾燥テトラヒドロフラン中溶液に不活性雰囲気
下で０℃において攪拌しながら滴々添加した。反応混合
物を１時間攪拌し、次に水中に攪拌しながら加え、そし
て水性混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテ
ル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルの除去
後に残った残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（移動相：石油エーテル／酢酸エチル4:1）により精製
した。157mg（＝理論値の89％）のＳ−３−（N,N−ジベ
ンジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２−ンが得られ
た。
リモル）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
の5mlの乾燥テトラヒドロフラン中溶液に不活性雰囲気
下で０℃において攪拌しながら滴々添加した。反応混合
物を１時間攪拌し、次に水中に攪拌しながら加え、そし
て水性混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテ
ル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルの除去
後に残った残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（移動相：石油エーテル／酢酸エチル4:1）により精製
した。157mg（＝理論値の89％）のＳ−３−（N,N−ジベ
ンジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２−ンが得られ
た。
実施例５ ａ）工程は実施例4a）中に記されている如くであった
が、200mg（＝0.65ミリモル）のＳ−３−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２−ンを184mg
のＳ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−フェニル
ブタノ−２−ンの代わりに使用した。
が、200mg（＝0.65ミリモル）のＳ−３−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２−ンを184mg
のＳ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−フェニル
ブタノ−２−ンの代わりに使用した。
180mg（＝理論値の90％）の（2S,3S）−３−（N,N−
ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルペン
タンが得られた。粗製生成物中のジアステレオマー比は
94:6であった。シリカゲル上で精製された生成物のエナ
ンチオマー純度は＞99％であった。
ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルペン
タンが得られた。粗製生成物中のジアステレオマー比は
94:6であった。シリカゲル上で精製された生成物のエナ
ンチオマー純度は＞99％であった。
出発化合物として使用されたＳ−３−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２−ンは下記の
如くして得られた。
ジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２−ンは下記の
如くして得られた。
ｂ）Ｓ−２−アミノ−３−メチル−ブタンカルボン酸を
実施例1b）に記されている如くしてベンジル化した。
実施例1b）に記されている如くしてベンジル化した。
c1）180mg（＝0.58ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベン
ジルアミノ−３−メチル−ブタン酸、132mg（＝0.64ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの200mlの塩化メチレ
ン中溶液を室温で１時間攪拌した。68mg（＝0.64ミリモ
ル）のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および1
29mg（＝1.28ミリモル）のトリエチルアミンの3mlの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で22時間攪拌した。それを水中に注ぎ、水性
混合物を塩化メチレンで抽出し、一緒にした塩化メチレ
ン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。142mg（＝
理論値の69％）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチルブタンアミド
が得られた。
ジルアミノ−３−メチル−ブタン酸、132mg（＝0.64ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの200mlの塩化メチレ
ン中溶液を室温で１時間攪拌した。68mg（＝0.64ミリモ
ル）のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および1
29mg（＝1.28ミリモル）のトリエチルアミンの3mlの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で22時間攪拌した。それを水中に注ぎ、水性
混合物を塩化メチレンで抽出し、一緒にした塩化メチレ
ン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。142mg（＝
理論値の69％）のＳ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチルブタンアミド
が得られた。
c2）300mg（＝0.84ミリモル）のＳ−２−（N,N−ジベン
ジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチル
ブタンアミドを、Ｓ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオン
アミドとメチルリチウムとの反応に関する実施例4c2）
に記されている工程により、ヨウ化メチルマグネシウム
（テトラヒドロフラン中溶液の形状）との反応により、
Ｓ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−メチル−ブ
タノ−２−ンに転化させた。収量162mg（＝理論値の92
％）。
ジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチル
ブタンアミドを、Ｓ−２−（N,N−ジベンジルアミノ）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオン
アミドとメチルリチウムとの反応に関する実施例4c2）
に記されている工程により、ヨウ化メチルマグネシウム
（テトラヒドロフラン中溶液の形状）との反応により、
Ｓ−３−（N,N−ジベンジルアミノ）−４−メチル−ブ
タノ−２−ンに転化させた。収量162mg（＝理論値の92
％）。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
る。
1.式 S,S−ジアステレオマー R,R−ジアステレオマー ［式中、 R1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、 R2およびR3は互いに独立してアルキル基または任意に
置換されていてもよいシクロアルキルもしくはアラルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって任意に置換されてい
てもよいフェニレン−（1,2）−ビス−メチレン基を形
成するか、或いはR2がアルキルまたは任意に置換されて
いてもよいシクロアルキルもしくはアラルキル基であり
そしてR3がR1と一緒になって1,3−プロピレン基を形成
し、そして、 R4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］ の（S,S）−または（R,R）−β−アミノアルコール類の
立体選択的製造方法において、式 ［式中、 R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に示されている意味を
有する］ の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、 R2およびR3は互いに独立してアルキル基または任意に
置換されていてもよいシクロアルキルもしくはアラルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって任意に置換されてい
てもよいフェニレン−（1,2）−ビス−メチレン基を形
成するか、或いはR2がアルキルまたは任意に置換されて
いてもよいシクロアルキルもしくはアラルキル基であり
そしてR3がR1と一緒になって1,3−プロピレン基を形成
し、そして、 R4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］ の（S,S）−または（R,R）−β−アミノアルコール類の
立体選択的製造方法において、式 ［式中、 R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に示されている意味を
有する］ の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
2.R2およびR3が互いに独立して任意に置換されていても
よいベンジル基を示すか、またはR2が任意に置換されて
いてもよいベンジル基でありそしてR3がR1と一緒になっ
て1,3−プロピレン基を形成することを特徴とする、上
記１の方法。
よいベンジル基を示すか、またはR2が任意に置換されて
いてもよいベンジル基でありそしてR3がR1と一緒になっ
て1,3−プロピレン基を形成することを特徴とする、上
記１の方法。
3.R2およびR3がベンジル基であることを特徴とする、上
記１の方法。
記１の方法。
4.使用される複合金属水素化物が水素化アルミニウムリ
チウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記１、２または３
のいずれかの方法。
チウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記１、２または３
のいずれかの方法。
5.使用される複合金属水素化物がホウ水素化ナトリウム
であることを特徴とする、上記１、２または３のいずれ
かの方法。
であることを特徴とする、上記１、２または３のいずれ
かの方法。
6.還元を水または極性有機溶媒中で−20〜＋30℃の温度
において実施することを特徴とする、上記１〜５のいず
れかの方法。
において実施することを特徴とする、上記１〜５のいず
れかの方法。
7.R1が任意に置換されていてもよいC1−C12−アルキル
基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフチ−２−
ル基、または任意に置換されていてもよいベンジルもし
くはフェニル基、またはインドリ−３−ル基を表わすこ
とを特徴とする、上記１〜６のいずれかの方法。
基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフチ−２−
ル基、または任意に置換されていてもよいベンジルもし
くはフェニル基、またはインドリ−３−ル基を表わすこ
とを特徴とする、上記１〜６のいずれかの方法。
8.R1がブチルを表わしそしてR4がカルバルコキシメチル
基を表わすことを特徴とする、上記１〜６のいずれかの
方法。
基を表わすことを特徴とする、上記１〜６のいずれかの
方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｃ 229/34 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 クラウス・レニツク ドイツ連邦共和国デー3550マールブル ク・フリードリツヒ‐エーベルト‐シユ トラーセ 47 (56)参考文献 特開 昭62−209047（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−144231（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−258838（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−91352（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−105401（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−118（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−172956（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−217（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−70349（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，1983, （７），1449−1451 Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ，1974，30（16），2801−2809 Ｂｕｌｌｒｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏ ｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｎｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，1969，（７），2395− 2407 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 213/00 C07C 227/16 C07C 229/34 C07C 215/28 C07B 53/00 C07B 41/02 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 S,S−ジアステレオマー R,R−ジアステレオマー ［式中、 R1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテロ
アリール基を表わし、 R2およびR3は互いに独立して任意に置換されていてもよ
いシクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或い
は一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレン
−（1,2）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR2
が任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしくは
アラルキル基でありそしてR3がR1と一緒になって1,3−
プロピレン基を形成し、そして R4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］ の（S,S）−または（R,R）−β−アミノアルコール類の
立体選択的製造方法において、式 ［式中、 R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に示されている意味を有
する］ の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908426A DE3908426A1 (de) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Verfahren zur stereoselektiven herstellung von optisch aktiven s,s- oder r,r-ss-aminoalkoholen |
| DE3908426.4 | 1989-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273650A JPH02273650A (ja) | 1990-11-08 |
| JP2786300B2 true JP2786300B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=6376394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2058234A Expired - Fee Related JP2786300B2 (ja) | 1989-03-15 | 1990-03-12 | 光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387605B1 (ja) |
| JP (1) | JP2786300B2 (ja) |
| DE (2) | DE3908426A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1261405C (zh) * | 2000-11-09 | 2006-06-28 | 三井化学株式会社 | 旋光性胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56128740A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-08 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative |
| JPH0617342B2 (ja) * | 1986-03-11 | 1994-03-09 | 日本ケミフア株式会社 | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 |
| DE3711911A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908426A patent/DE3908426A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-28 EP EP90103858A patent/EP0387605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 DE DE90103858T patent/DE59005150D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-12 JP JP2058234A patent/JP2786300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｂｕｌｌｒｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｎｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９６９，（７），２３９５−２４０７ |
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８３，（７），１４４９−１４５１ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７４，３０（１６），２８０１−２８０９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0387605B1 (de) | 1994-03-30 |
| JPH02273650A (ja) | 1990-11-08 |
| EP0387605A2 (de) | 1990-09-19 |
| DE59005150D1 (de) | 1994-05-05 |
| DE3908426A1 (de) | 1990-10-31 |
| EP0387605A3 (de) | 1991-05-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |