JPH02273650A - 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 - Google Patents
光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、光学的に活性な(S、S)−または(R。
R)−β−アミノアルコール類、特にスタチンおよびス
タチン同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するも
のである。
タチン同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するも
のである。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類は生物学的に活
性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造さ
れる活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生成
物である。スタチン((3S。
性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造さ
れる活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生成
物である。スタチン((3S。
4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブ
タン酸)およびそれの同族体が専門家に特に興味をもた
れている。スタチンおよびスタチン同族体は多くの高活
性の特効薬であるアスパラチル−プロテアーゼ抑制剤の
、特に抗高血圧症剤として興味のあるレニン抑制剤の、
中心単位である。
タン酸)およびそれの同族体が専門家に特に興味をもた
れている。スタチンおよびスタチン同族体は多くの高活
性の特効薬であるアスパラチル−プロテアーゼ抑制剤の
、特に抗高血圧症剤として興味のあるレニン抑制剤の、
中心単位である。
速度論研究から、スタチン中のヒドロキシル基はS−配
置でなくてはならないが炭素鎖はC−4上で化学的に改
変できることが示されている。
置でなくてはならないが炭素鎖はC−4上で化学的に改
変できることが示されている。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類、特にスタチン
およびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のため、
これらの光学的に活性なβ−アミノアルコール類の経済
的な製造方法を発見しようとする試みが多′くなされて
きている((a)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ(J、 Org、 Chell、)
、43(197g)、3624 ;(b)リービッヒス
・アナーレン・デル・ヘミイ(Liebigs Ann
、 Chew、)、1975.2245 。
およびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のため、
これらの光学的に活性なβ−アミノアルコール類の経済
的な製造方法を発見しようとする試みが多′くなされて
きている((a)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ(J、 Org、 Chell、)
、43(197g)、3624 ;(b)リービッヒス
・アナーレン・デル・ヘミイ(Liebigs Ann
、 Chew、)、1975.2245 。
(C)ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ(J、 Med、 Chew、)、30(1987)
、374;(d)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイQ、 Org、 Chew、)、4
7(1982)、1981;(e)テトラヘドロン・レ
タース(Tetrahedron Lett、)、26
(1985)、2973;(f)ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレ
ーション(J、 Chell、 Soc、 Perki
n Trans、)、I、1985.1985;(g)
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ンサイエテイ・
ケミカル・コミュニケーション(J、 Cheap、
Soc、 Chell、 Commun、)、1987
.311;(h)アンゲヴアンドテ・ヘミイ(Ange
w。
イ(J、 Med、 Chew、)、30(1987)
、374;(d)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイQ、 Org、 Chew、)、4
7(1982)、1981;(e)テトラヘドロン・レ
タース(Tetrahedron Lett、)、26
(1985)、2973;(f)ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレ
ーション(J、 Chell、 Soc、 Perki
n Trans、)、I、1985.1985;(g)
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ンサイエテイ・
ケミカル・コミュニケーション(J、 Cheap、
Soc、 Chell、 Commun、)、1987
.311;(h)アンゲヴアンドテ・ヘミイ(Ange
w。
Chell、)、100(3)、1988.414;(
Dヨーロッパ特許出願288,764;および(k)ザ
・ジャーナル・才ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 CheIll、)、53(4)、(
1989)、869参照)。しかしながら、スタチンお
よびスタチン同族体のこれらの公知の製造方法は工業的
に利用できるスタチン合成に関して課される条件、すな
わち容易に入手できる出発化合物からの出発および/ま
たは容易に入手できる試薬の使用並びに要求される3S
、4S−配置の立体選択的な製造、に合致していない。
Dヨーロッパ特許出願288,764;および(k)ザ
・ジャーナル・才ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 CheIll、)、53(4)、(
1989)、869参照)。しかしながら、スタチンお
よびスタチン同族体のこれらの公知の製造方法は工業的
に利用できるスタチン合成に関して課される条件、すな
わち容易に入手できる出発化合物からの出発および/ま
たは容易に入手できる試薬の使用並びに要求される3S
、4S−配置の立体選択的な製造、に合致していない。
驚くべきことに、アミノ基が一般的な保護基で遮蔽され
ておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活性
な(S)−α−アミノケトン類または(R)−α−アミ
ノケトン類を複合金属水素化物(complex 1l
etal hydrides)を用いて水素化する工程
により容易に入手できる光学的に活性な化合物から例え
ばスタチンおよびそれの同族体の如き光学的に活性なβ
−アミノアルコール類が希望するS、S−またはR,R
−配置形で良好な収率および高い立体選択率で得られる
ことを見いだした。ある種の方法で窒素上で置換された
β−アミノアルコール類を複合金属水素化物を用いて還
元すると立体選択的に光学的に活性なβ−アミノアルコ
ール類が得られ、それの生成はキレート−調節されるも
のではなく、すなわち該還元は光学的に活性な(S)−
a−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(S、S
)−β−アミノアルコール類をそして光学的に活性な(
R)−α−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(
R,R)−β−アミノアルコール類を生成することも見
いだした。
ておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活性
な(S)−α−アミノケトン類または(R)−α−アミ
ノケトン類を複合金属水素化物(complex 1l
etal hydrides)を用いて水素化する工程
により容易に入手できる光学的に活性な化合物から例え
ばスタチンおよびそれの同族体の如き光学的に活性なβ
−アミノアルコール類が希望するS、S−またはR,R
−配置形で良好な収率および高い立体選択率で得られる
ことを見いだした。ある種の方法で窒素上で置換された
β−アミノアルコール類を複合金属水素化物を用いて還
元すると立体選択的に光学的に活性なβ−アミノアルコ
ール類が得られ、それの生成はキレート−調節されるも
のではなく、すなわち該還元は光学的に活性な(S)−
a−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(S、S
)−β−アミノアルコール類をそして光学的に活性な(
R)−α−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(
R,R)−β−アミノアルコール類を生成することも見
いだした。
換言すると、ある種の方法で置換されたα−アミノケト
ン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、2種の可
能なジアステレオマー類の1種である(S、S)もしく
は(S、R)、または(R,R)もしくは(R,S)を
選択的に生成するように進行するのみでなく、(S、S
)−配置を有するジアステレオマー類または(R,R)
−配置を有するジアステレオマー類がα−アミノケトン
の配置により調節された方法で得られるということを見
いだした。
ン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、2種の可
能なジアステレオマー類の1種である(S、S)もしく
は(S、R)、または(R,R)もしくは(R,S)を
選択的に生成するように進行するのみでなく、(S、S
)−配置を有するジアステレオマー類または(R,R)
−配置を有するジアステレオマー類がα−アミノケトン
の配置により調節された方法で得られるということを見
いだした。
従って、本発明は式
S、S−ジアステレオマー R,R−ジアステレオマー
[式中、 R8は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはへテ
ロアリール基を表わし、R8およびR3は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR3がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてR1がRoと一緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはへテロア
リール基を表わす] の(S、S)−または(R,R)−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式 1式中、 R1,R1、R1およびR4は式(I)に示されている
意味を有する] の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。
[式中、 R8は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはへテ
ロアリール基を表わし、R8およびR3は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR3がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてR1がRoと一緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはへテロア
リール基を表わす] の(S、S)−または(R,R)−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式 1式中、 R1,R1、R1およびR4は式(I)に示されている
意味を有する] の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。
複合金属水素化物として挙げられるものは、特に、水素
化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシアノ
ホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウムで
あり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。
化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシアノ
ホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウムで
あり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。
反応は水中または極性有機溶媒中で、好適には低級アル
コール類、例えばメタノール、グリコールエーテル類、
例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメチル
エーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジメチ
ルホルムアミド中で、−50〜+30°Cの温度におい
て実施される。
コール類、例えばメタノール、グリコールエーテル類、
例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメチル
エーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジメチ
ルホルムアミド中で、−50〜+30°Cの温度におい
て実施される。
複合金属水素化物はケトン類の還元用の一般的な量、す
なわち1モルのケト基当たり1〜1.5モルの金属水素
化物、で使用される。
なわち1モルのケト基当たり1〜1.5モルの金属水素
化物、で使用される。
本発明の概念では、簡単にするために式(I)のβ−ア
ミノアルコール類および式(If)のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式(1)の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式(II)の過ベンジル化された
アミノケトン類が好適である。
ミノアルコール類および式(If)のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式(1)の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式(II)の過ベンジル化された
アミノケトン類が好適である。
任意に置換されていてもよいアルキル基R1の例として
挙げられるものは、C1C+z−アルキル基、例えばメ
チル、エチル、n−およびイソ−プロピル、n−ブチル
、セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよび
ヘキシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基
はシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ
、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト またはN上で任意に置換されていてもよいイミダゾリ−
4−ルもしくはインドリ−3−ル基である。置換された
アルキル基の例として挙げられるものは、■ーヒドロキ
シエチル、2−アルコキシカルボニルエチル シャリーーブトキシメチルおよびヒドロキシメチル基、
並びにベンジルオキシメチル、l−ベンジルオキシエチ
ル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3
−(N,N−ジベンジルアミノ)−プロピル、4−(N
,N−ジベンジルアミノ)−ブチル、(イミダゾリ−4
−ル)メチルおよび(インドリ−3−ル)−メチル基で
あり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基の
例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシク
ロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−2−ル基であり
、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例として
挙げられるものはビニル基である。
挙げられるものは、C1C+z−アルキル基、例えばメ
チル、エチル、n−およびイソ−プロピル、n−ブチル
、セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよび
ヘキシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基
はシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ
、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト またはN上で任意に置換されていてもよいイミダゾリ−
4−ルもしくはインドリ−3−ル基である。置換された
アルキル基の例として挙げられるものは、■ーヒドロキ
シエチル、2−アルコキシカルボニルエチル シャリーーブトキシメチルおよびヒドロキシメチル基、
並びにベンジルオキシメチル、l−ベンジルオキシエチ
ル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3
−(N,N−ジベンジルアミノ)−プロピル、4−(N
,N−ジベンジルアミノ)−ブチル、(イミダゾリ−4
−ル)メチルおよび(インドリ−3−ル)−メチル基で
あり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基の
例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシク
ロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−2−ル基であり
、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例として
挙げられるものはビニル基である。
任意に置換されていてもよいアラルキル基の例として挙
げられるものは、ベンジル基並びにOH。
げられるものは、ベンジル基並びにOH。
C、−〇 、−アルキル、CIC4−アルコキシ、ベン
ジルオキシまたはハロゲン原子により置換されたベンジ
ル基、例えば4−ヒドロキシベンジル並びに2−および
4−メチルベンジル基並びに4−メトキシベンジルおよ
び4−ベンジルオキシベンジル基であり、インドリ−3
−ル基が任意に置換されていてもよいヘテロアリール基
の例として挙げられる。
ジルオキシまたはハロゲン原子により置換されたベンジ
ル基、例えば4−ヒドロキシベンジル並びに2−および
4−メチルベンジル基並びに4−メトキシベンジルおよ
び4−ベンジルオキシベンジル基であり、インドリ−3
−ル基が任意に置換されていてもよいヘテロアリール基
の例として挙げられる。
任意に置換されていてもよいアリール基の例として挙げ
られるものは、フェニルおよびナフチル基並びにOH−
CI C4−アルコキシおよびCI−Ca−アルキル
により置換されたフェニル基、例えば4−ヒドロキシフ
ェニル基、4−メトキシフェニル基、並びに2−メチル
−および4−メチルフェニル基である。
られるものは、フェニルおよびナフチル基並びにOH−
CI C4−アルコキシおよびCI−Ca−アルキル
により置換されたフェニル基、例えば4−ヒドロキシフ
ェニル基、4−メトキシフェニル基、並びに2−メチル
−および4−メチルフェニル基である。
アルキル基R2およびR1として挙げられるものはCl
−C12−アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、i−ブチル、2−エチルヘキシルおよびドデシ
ル基であり、そして任意に置換されていてもよいシクロ
アルキル基R8およびR1として挙げられるものはシク
ロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルお
よびジメチルシクロヘキシル基である。
−C12−アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、i−ブチル、2−エチルヘキシルおよびドデシ
ル基であり、そして任意に置換されていてもよいシクロ
アルキル基R8およびR1として挙げられるものはシク
ロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルお
よびジメチルシクロヘキシル基である。
任意に置換されていてもよいベンジル基R3およびR1
として挙げられるものは、C,−C,−アルキル基、C
,−C,−アルコキシおよびベンジル基によりまたはハ
ロゲンにより置換されているベンジルおよびフェニレン
−(1,2)−ビス−メチレン基であり、例は2−およ
び4−メチルベンジル基、2−および4−メトキシベン
ジル基、並びにα−メチルベンジル基である。
として挙げられるものは、C,−C,−アルキル基、C
,−C,−アルコキシおよびベンジル基によりまたはハ
ロゲンにより置換されているベンジルおよびフェニレン
−(1,2)−ビス−メチレン基であり、例は2−およ
び4−メチルベンジル基、2−および4−メトキシベン
ジル基、並びにα−メチルベンジル基である。
アルキル基R4として挙げられるものはCl−Cl2−
アルキル基であり、アルケニル基R4として挙げられる
ものは好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニ
ル基R6として挙げられるものはプロパルギル基であり
、アラルキル基R6として挙げられるものは好適にはベ
ンジルおよび a−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール基
R1とじて挙げられるものは好適には2−チエニル基で
ある。
アルキル基であり、アルケニル基R4として挙げられる
ものは好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニ
ル基R6として挙げられるものはプロパルギル基であり
、アラルキル基R6として挙げられるものは好適にはベ
ンジルおよび a−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール基
R1とじて挙げられるものは好適には2−チエニル基で
ある。
R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル
、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙げ
られるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メル
カプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボン
酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基で
ある。
、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙げ
られるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メル
カプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボン
酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基で
ある。
置換されたアルキル基の例として挙げられるものは、例
えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基であ
る。
えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基であ
る。
ベンジル基は式(I)のβ−アミノアルコール類からそ
れ自体は公知の方法で接触水素化(水素化分解)により
分解することができる。水素化分解は好適には水素供与
体として蟻酸を使用してPd黒黒水木炭用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次に
、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には酸
条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加によ
り加水分解する。
れ自体は公知の方法で接触水素化(水素化分解)により
分解することができる。水素化分解は好適には水素供与
体として蟻酸を使用してPd黒黒水木炭用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次に
、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には酸
条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加によ
り加水分解する。
本発明に従う方法用の出発化合物として必要な光学的に
活性なN−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記の
反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類をア
ルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素上の過アルキ
ル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシア
ニドおよびN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なN−メトキシ−N−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
まt;はイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の
如き有機金属化合物、グリニヤール化合物または二ルー
トと反応させることにより、得られる。
活性なN−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記の
反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類をア
ルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素上の過アルキ
ル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシア
ニドおよびN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なN−メトキシ−N−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
まt;はイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の
如き有機金属化合物、グリニヤール化合物または二ルー
トと反応させることにより、得られる。
光学的に活性なα−アミノケトン類は好適には、光学的
に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酪酸、バ
リン、ノルバリン、ロイシン、インロイシン、チルロイ
シン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチル
アラニン、シクロへキシルグリシン、シクロヘキシルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セリ
ン、アスバルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまたは
りシン、から誘導される。
に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酪酸、バ
リン、ノルバリン、ロイシン、インロイシン、チルロイ
シン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチル
アラニン、シクロへキシルグリシン、シクロヘキシルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セリ
ン、アスバルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまたは
りシン、から誘導される。
&lO%
290%
N−過アルキル化されたσ−アミノ酸類およびそれらの
製造は公知である(バイルスタイン(Be 1lste
in)、EIV、12巻、2287.2295−229
7頁、システム番号1699)。光学的に活性なN−過
アルキル化されたa−アミノ酸類は対応する光学的に活
性なα−アミノ酸類、例えば天然産出アミノ酸類、のア
ルキル化により同様にして製造される。
製造は公知である(バイルスタイン(Be 1lste
in)、EIV、12巻、2287.2295−229
7頁、システム番号1699)。光学的に活性なN−過
アルキル化されたa−アミノ酸類は対応する光学的に活
性なα−アミノ酸類、例えば天然産出アミノ酸類、のア
ルキル化により同様にして製造される。
天然産出の光学的に活性なa−アミノ酸類が、光学的に
活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。
活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。
光学的に活性なN−過アルキル化されたアミノ酸類から
アミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、公
知の方法で、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジ
エチルホスホリルシアニドの存在下における窒素上で過
アルキル化されたアミノ酸類とN、O−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応(例えばテトラヘドロン・
レタース(Tetrahedron LetL、)、1
981,3815参照)またはN、N−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応(例えばリービッヒス・アナーシン
・デル・ヘミイ(Liebigs Ann、 Chew
、)、655、(1962)、90参照)により実施さ
れる。
アミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、公
知の方法で、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジ
エチルホスホリルシアニドの存在下における窒素上で過
アルキル化されたアミノ酸類とN、O−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応(例えばテトラヘドロン・
レタース(Tetrahedron LetL、)、1
981,3815参照)またはN、N−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応(例えばリービッヒス・アナーシン
・デル・ヘミイ(Liebigs Ann、 Chew
、)、655、(1962)、90参照)により実施さ
れる。
これらの酸アミド類と有機金属化合物との反応も同様に
公知の方法で実施される(例えばテトラヘドロン・レタ
ース(Tetrahedron Lett、)、198
0.3815;リービッヒス・アナーシン・デル・ヘミ
イ(Liebigs Ann、 Chew、)、655
、(1962)、90;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック ケミストリイ(J、 Org、 Chew
、)、531(198g)、873;およびアンゲヴア
ンドテ・ヘミイ(Angev、 Che+m、)、10
0(1988)、414参照)。
公知の方法で実施される(例えばテトラヘドロン・レタ
ース(Tetrahedron Lett、)、198
0.3815;リービッヒス・アナーシン・デル・ヘミ
イ(Liebigs Ann、 Chew、)、655
、(1962)、90;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック ケミストリイ(J、 Org、 Chew
、)、531(198g)、873;およびアンゲヴア
ンドテ・ヘミイ(Angev、 Che+m、)、10
0(1988)、414参照)。
実施例1
a)270mg(=7.2ミリモル)のNaBHtを一
部分ずつ2.0g(=4.82ミリモル)のS−4−(
N、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニ
ルペンタン酸エチルの10+m(2のメタノール中溶液
に一20℃において撹拌しながら加えた。
部分ずつ2.0g(=4.82ミリモル)のS−4−(
N、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニ
ルペンタン酸エチルの10+m(2のメタノール中溶液
に一20℃において撹拌しながら加えた。
反応混合物を3時間撹拌した後に、水を加え、そして次
に混合物をエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次にエー
テルを除去した。
に混合物をエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次にエー
テルを除去した。
目C−NMRスペクトルによると、粗製生成物(残Fr
L)は>95:<5のジアステレオマー比を有していた
。
L)は>95:<5のジアステレオマー比を有していた
。
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動
相:石油エーテル/酢酸エチル20:l)により精製し
た後に、1.6g(−理論値の80%)の(3s 、4
s)−4−(N 、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒ
ドロキシ−5−フェニルペンクン酸エチルが無色の油状
で得られた。エステルのエナンチオマー純度=93%。
相:石油エーテル/酢酸エチル20:l)により精製し
た後に、1.6g(−理論値の80%)の(3s 、4
s)−4−(N 、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒ
ドロキシ−5−フェニルペンクン酸エチルが無色の油状
で得られた。エステルのエナンチオマー純度=93%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。
b)31.2g(−181ミリモル)の臭化ベンジルを
log(=60.5ミリモル)のS−フェニルアラニン
および32.4 g(−240ミリモル)のに、C0f
) l 00ra(1)水中溶液に100℃において撹
拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還に温度にお
いてさらに1時間撹拌し、次に冷却し、そして4.8g
(120ミリモル)のKOHで処理した。200mff
1のジオキサンおよび220mnのメタノールの添加後
に、混合物を還流温度に約6時間加熱し、次に100m
ffの水を加え、そして混合物を450mffのエーテ
ルで抽出した。水相を2N塩酸で(4−5のpHに)酸
性化し、そして各回とも150m+2のエーテルで3回
以上抽出した。
log(=60.5ミリモル)のS−フェニルアラニン
および32.4 g(−240ミリモル)のに、C0f
) l 00ra(1)水中溶液に100℃において撹
拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還に温度にお
いてさらに1時間撹拌し、次に冷却し、そして4.8g
(120ミリモル)のKOHで処理した。200mff
1のジオキサンおよび220mnのメタノールの添加後
に、混合物を還流温度に約6時間加熱し、次に100m
ffの水を加え、そして混合物を450mffのエーテ
ルで抽出した。水相を2N塩酸で(4−5のpHに)酸
性化し、そして各回とも150m+2のエーテルで3回
以上抽出した。
緒にしたエーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒
を除去した。残渣をエーテル/石油エーテル(1: 9
)から再結晶化させた。収量:15.1 g(−理論値
の72%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−
3−フェニルプロピオン酸。
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒
を除去した。残渣をエーテル/石油エーテル(1: 9
)から再結晶化させた。収量:15.1 g(−理論値
の72%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−
3−フェニルプロピオン酸。
融点;54℃。
c)1.3gのN、N−カルボニルジイミダゾールを一
部分ずつ2.5g(=7.24ミリモル)のS−2−(
N、N−ジベンジルアミノ) −3−フェニルプロピオ
ン酸の25mff1のテトラヒドロフラン中溶液に室温
において撹拌しながら加えた。気体の発生が止んだ後に
、反応混合物を室温で1時間撹拌し Iこ 。
部分ずつ2.5g(=7.24ミリモル)のS−2−(
N、N−ジベンジルアミノ) −3−フェニルプロピオ
ン酸の25mff1のテトラヒドロフラン中溶液に室温
において撹拌しながら加えた。気体の発生が止んだ後に
、反応混合物を室温で1時間撹拌し Iこ 。
生成したS −2−(N、N−ジベンジルアミノ)−3
−フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、1
.9 g(−14,5ミリモル)の蒸留しだてのマロン
酸モノエチルおよび29ミリモルの塩化イソプロピルマ
グネシウムから製造されたマロン酸モノエチルのマグネ
シウムエルレートのテトラヒドロフラン中溶液の半量を
生成した混合物に直接O℃において撹拌しながらゆっく
り加えた。
−フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、1
.9 g(−14,5ミリモル)の蒸留しだてのマロン
酸モノエチルおよび29ミリモルの塩化イソプロピルマ
グネシウムから製造されたマロン酸モノエチルのマグネ
シウムエルレートのテトラヒドロフラン中溶液の半量を
生成した混合物に直接O℃において撹拌しながらゆっく
り加えた。
反応混合物を45°Cに加熱し、そして別の半量のマグ
ネシウムエルレート溶液を加えた。12時間撹拌した後
に、反応混合物を冷たいIN塩酸溶液上に注ぎそしてこ
の水性混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル
50:l)により精製した。収量2−34 g(−理論
値の78%)の無色の油状のS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニルペンタン酸エ
チル。
ネシウムエルレート溶液を加えた。12時間撹拌した後
に、反応混合物を冷たいIN塩酸溶液上に注ぎそしてこ
の水性混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル
50:l)により精製した。収量2−34 g(−理論
値の78%)の無色の油状のS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニルペンタン酸エ
チル。
実施例2
a)工程は実施例1a)中に記されている如くであった
が、3.5g(−9,2ミリモル)のS−4−CN、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタ
ン酸エチルを2.0gのS−4−(N。
が、3.5g(−9,2ミリモル)のS−4−CN、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタ
ン酸エチルを2.0gのS−4−(N。
N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルベ
ンタン酸エチルの代わりに使用した。
ンタン酸エチルの代わりに使用した。
2.93g(−理論値の83%)の(3S 、45)−
4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−
5−メチルへブタン酸エチル(融点ニア4−75℃)が
得られた。エステルのエナンチオマー純度:>99.5
%。
4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−
5−メチルへブタン酸エチル(融点ニア4−75℃)が
得られた。エステルのエナンチオマー純度:>99.5
%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。
b)30g(−228ミリモル)のS−ロイシンを実施
例1b)中に記されている工程によりベンジル化した。
例1b)中に記されている工程によりベンジル化した。
49.5g(−理論値の70%)のS−2−(N、N−
ジベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸が得られt
;。融点: 84−88℃。
ジベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸が得られt
;。融点: 84−88℃。
c)lO,og(−32ミリモル)のS−2−(N。
N−ジベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸を、実
施例1c)中に記されでいる工程に従い、イミダゾリド
への転化およびイミダゾリドとマロン酸モノエチルのマ
グネシウムエルレートとの反応により、S−4−(N、
N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブ
タン酸エチルに転化させた。収量9.19 g(−理論
値の78%)。
施例1c)中に記されでいる工程に従い、イミダゾリド
への転化およびイミダゾリドとマロン酸モノエチルのマ
グネシウムエルレートとの反応により、S−4−(N、
N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブ
タン酸エチルに転化させた。収量9.19 g(−理論
値の78%)。
d)(3S、4S)−4−(ジベンジルアミノ)−3−
ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジ
ル化 2rsQ(7)メタノール中の2.7 g(−7,05
ミリモル)の(3S、45)−4−(ジベンジルアミノ
)−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルを
20+*(2のメタノールおよび3raQの蟻酸中の2
00mgのパラジウム黒に滴々添加した。混合物を最初
に室温で12時間そして次に50℃でさらに4時間撹拌
した。触媒を吸引濾別しモして濾液を真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(移動相
:クロロホルム/メタノール19:l)により精製した
。1.28g(−理論値の89%)の(3S、4S)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸
エチルが得られた。
ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジ
ル化 2rsQ(7)メタノール中の2.7 g(−7,05
ミリモル)の(3S、45)−4−(ジベンジルアミノ
)−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルを
20+*(2のメタノールおよび3raQの蟻酸中の2
00mgのパラジウム黒に滴々添加した。混合物を最初
に室温で12時間そして次に50℃でさらに4時間撹拌
した。触媒を吸引濾別しモして濾液を真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(移動相
:クロロホルム/メタノール19:l)により精製した
。1.28g(−理論値の89%)の(3S、4S)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸
エチルが得られた。
実施例3
a)工程は実施例1a)中に記されている如くであつた
が、0.40g(−0,95ミリモル)のS−4−(N
、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへ
キシルペンタン酸エチルを2.0gのS−4−(N、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペン
タン酸エチルの代わりに使用した。0.34g(−理論
値の84%)の(3S。
が、0.40g(−0,95ミリモル)のS−4−(N
、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへ
キシルペンタン酸エチルを2.0gのS−4−(N、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペン
タン酸エチルの代わりに使用した。0.34g(−理論
値の84%)の(3S。
4S)−4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒド
ロキシ−5−シクロへキシルペンタン酸エチルが得られ
た。エステルのエナンチオマー純度:>99.5%。
ロキシ−5−シクロへキシルペンタン酸エチルが得られ
た。エステルのエナンチオマー純度:>99.5%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへキシルベンク
ン酸エチルは下記の如くして得られた。
ジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへキシルベンク
ン酸エチルは下記の如くして得られた。
b)log(−58ミリモル)の5−2−アミノ−3−
シクロへキシルプロピオン酸を実施例1b)中に記され
ている工程に従いベンジル化した。14.1g(−理論
値の69%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)
−3−シクロへキシルプロピオン酸が得られた。融点:
41 ’C0c)0.50g(=1.42ミリモル)
のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−シクロ
ヘキシルグロビオン酸を、実施例1c)中に記されてい
る工程に従い、イミダゾリドへの転化およびイミダゾリ
トドマロン酸半エチルのマグネシウム二ル−トとの反応
により、S−4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−
オキソ−5−シクロへキシルペンクン酸エチルに転化さ
せた。収量0.422 g(−理論値の71%)。
シクロへキシルプロピオン酸を実施例1b)中に記され
ている工程に従いベンジル化した。14.1g(−理論
値の69%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)
−3−シクロへキシルプロピオン酸が得られた。融点:
41 ’C0c)0.50g(=1.42ミリモル)
のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−シクロ
ヘキシルグロビオン酸を、実施例1c)中に記されてい
る工程に従い、イミダゾリドへの転化およびイミダゾリ
トドマロン酸半エチルのマグネシウム二ル−トとの反応
により、S−4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−
オキソ−5−シクロへキシルペンクン酸エチルに転化さ
せた。収量0.422 g(−理論値の71%)。
実施例4
a)21mg(=0.27ミリモル)のNaBH,を1
84mg(−0,27ミリモル)のS−3−(N。
84mg(−0,27ミリモル)のS−3−(N。
N−ジベンジルアミノ)−4−7エニルブタノー2−ン
の411I2のメタノール中溶液に一15℃において撹
拌しながら加えた。反応混合物を3時間撹拌した後に、
それを実施例1a)に記されている如く処理した。16
2mg(−理論値の88%)の(2S 、3 S)−3
−(N、N−ジベンジルアミノ)−4−7エニルブタノ
ー2−−ルが得られた。粗製生成物中のジアステレオマ
ー比は95:5であった。粗製生成物のクロマトグラフ
ィーによる精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマ
ー純度は91%であった。
の411I2のメタノール中溶液に一15℃において撹
拌しながら加えた。反応混合物を3時間撹拌した後に、
それを実施例1a)に記されている如く処理した。16
2mg(−理論値の88%)の(2S 、3 S)−3
−(N、N−ジベンジルアミノ)−4−7エニルブタノ
ー2−−ルが得られた。粗製生成物中のジアステレオマ
ー比は95:5であった。粗製生成物のクロマトグラフ
ィーによる精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマ
ー純度は91%であった。
出発化合物として使用されたS−3−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−4−フェニルブタノ−2−ンは下記の如
くして得られた。
ジルアミノ)−4−フェニルブタノ−2−ンは下記の如
くして得られた。
b)s−2−アミノ−3−7エニルプロピオン酸を実施
例1b)に記されている如くしてベンジル化した。
例1b)に記されている如くしてベンジル化した。
c+)68mg(0,69ミリモル)のN、O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、塩酸塩を200mg(=0.5
8ミリモル)のS −2−(N、N−ジベンジルアミノ
)−3−フェニルプロピオン酸および117mg(1,
6ミリモル)のトリエチルアミンの200mQの塩化メ
チレン中溶液に室温において撹拌しながら加えた。19
8mg(=1.6ミリモル)のジエチルホスホリルシア
ニドを混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温
で12時間撹拌し、次に水中に撹拌しながら加え、そし
てエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を炭
酸水素ナトリウム溶液および1%強度H(l水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1)
により精製した。163mg(−理論値の72%)のS
−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−
N−メチル−3−フェニルプロピオンアミドが得られた
。融点:56℃。
ルヒドロキシルアミン、塩酸塩を200mg(=0.5
8ミリモル)のS −2−(N、N−ジベンジルアミノ
)−3−フェニルプロピオン酸および117mg(1,
6ミリモル)のトリエチルアミンの200mQの塩化メ
チレン中溶液に室温において撹拌しながら加えた。19
8mg(=1.6ミリモル)のジエチルホスホリルシア
ニドを混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温
で12時間撹拌し、次に水中に撹拌しながら加え、そし
てエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を炭
酸水素ナトリウム溶液および1%強度H(l水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1)
により精製した。163mg(−理論値の72%)のS
−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−
N−メチル−3−フェニルプロピオンアミドが得られた
。融点:56℃。
cz)0.56ミリモルのメチルリチウムを200mg
(=0.52ミリモル)のS−2−(N、N−ジベンジ
ルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3−フェニル
プロピオンアミドの5rQの乾燥テトラヒドロ7ラン中
溶液に不活性雰囲気下で0℃において撹拌しながら嫡々
添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次に水中に撹拌
しながら加え、そして水性混合物をエーテルで抽出した
。−緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルの除去後に残った残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル
4:1)により精製した。157mg(=理論値の89
%)のS −3−(N、N−ジベンジルアミノ’)−4
−フェニルブタノ−2−ンが得られた。
(=0.52ミリモル)のS−2−(N、N−ジベンジ
ルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3−フェニル
プロピオンアミドの5rQの乾燥テトラヒドロ7ラン中
溶液に不活性雰囲気下で0℃において撹拌しながら嫡々
添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次に水中に撹拌
しながら加え、そして水性混合物をエーテルで抽出した
。−緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルの除去後に残った残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル
4:1)により精製した。157mg(=理論値の89
%)のS −3−(N、N−ジベンジルアミノ’)−4
−フェニルブタノ−2−ンが得られた。
実施例5
a)工程は実施例4a)中に記されている如くであった
が、200mg(−0,65ミリモル)のS−3−(N
、N−ジベンジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2
−ンを184mgのS−3−(N、N−ジベンジルアミ
ノ) −4−−yエニルプタノ−2−ンの代わりに使用
した。
が、200mg(−0,65ミリモル)のS−3−(N
、N−ジベンジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2
−ンを184mgのS−3−(N、N−ジベンジルアミ
ノ) −4−−yエニルプタノ−2−ンの代わりに使用
した。
180mg(−理論値の90%)(7)(2S 、35
)−3−(N、N−ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキ
シ−5−メチルペンタンが得られた。粗製生成物中のジ
アステレオマー比は94:6であった。
)−3−(N、N−ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキ
シ−5−メチルペンタンが得られた。粗製生成物中のジ
アステレオマー比は94:6であった。
シリカゲル上で精製された生成物のエナンチオマー純度
は〉99%であった。
は〉99%であった。
出発化合物として使用されたS−3−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2−ンは下記の
如くして得られた。
ジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2−ンは下記の
如くして得られた。
b’)S−2−アミノ−3−メチル−ブタンカルボン酸
を実施例1b)に記されている如くしてベンジル化した
。
を実施例1b)に記されている如くしてベンジル化した
。
c、)180mg(−0,58ミリモル)のS−2−(
N、N−ジベンジルアミノ−3−メチル−ブタン酸、1
32mg(=0.64ミリモル)のジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび触媒量の4−ジメチルアミノピリジ
ンの200鱈の塩化メチレン中溶液を室温で1時間撹拌
した。68mg(=0.64ミリモル)のN、O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩および129m−g(−
1−28ミリモル)のトリエチルアミンの3+xQの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で22時間撹拌した。それを水中に注ぎ、水
性混合物を塩化メチレンで抽出し、−緒にした塩化メチ
レン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。
N、N−ジベンジルアミノ−3−メチル−ブタン酸、1
32mg(=0.64ミリモル)のジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび触媒量の4−ジメチルアミノピリジ
ンの200鱈の塩化メチレン中溶液を室温で1時間撹拌
した。68mg(=0.64ミリモル)のN、O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩および129m−g(−
1−28ミリモル)のトリエチルアミンの3+xQの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で22時間撹拌した。それを水中に注ぎ、水
性混合物を塩化メチレンで抽出し、−緒にした塩化メチ
レン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。
142mg(−理論値の69%)のS −2−(N、N
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−メチルブタンアミドが得られた。
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−メチルブタンアミドが得られた。
Cり300mg(−0−84ミリモル)のS−2−(N
、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−−メ
チル−3−メチルブタンアミドを、S−2−(N 、N
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−フェニルプロピオンアミドとメチルリチウムとの反応
に関する実施例4C2)に記されている工程により、ヨ
ウ化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中溶液の
形状)との反応により、S−3−(N、N−ジベンジル
アミノ)−4−メチル−ブタノ−2−ンに転化させた。
、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−−メ
チル−3−メチルブタンアミドを、S−2−(N 、N
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−フェニルプロピオンアミドとメチルリチウムとの反応
に関する実施例4C2)に記されている工程により、ヨ
ウ化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中溶液の
形状)との反応により、S−3−(N、N−ジベンジル
アミノ)−4−メチル−ブタノ−2−ンに転化させた。
収量162mg(=理論値の92%)。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
10式
%式%
〔式中、
R1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、R1およびR1は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR1がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてRsがR,と−緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R1は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす]の(S、S)−または(R,R)−
β−アミノアルコール類の立体選択的製造方法において
、式[式中、 R3、R2、R8およびR4は式(1)に示されている
意味を有する】 の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、R1およびR1は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR1がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてRsがR,と−緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R1は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす]の(S、S)−または(R,R)−
β−アミノアルコール類の立体選択的製造方法において
、式[式中、 R3、R2、R8およびR4は式(1)に示されている
意味を有する】 の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
2、R1およびR3が互いに独立して任意に置換されて
いてもよいベンジル基を示すか、またはR1が任意に置
換されていてもよいベンジル基でありモしてR1がR8
と一緒になって1.3−プロピレン基を形成することを
特徴とする、上記lの方法。
いてもよいベンジル基を示すか、またはR1が任意に置
換されていてもよいベンジル基でありモしてR1がR8
と一緒になって1.3−プロピレン基を形成することを
特徴とする、上記lの方法。
3、R1およびR8がベンジル基であることを特徴とす
る、上記lの方法。
る、上記lの方法。
4、使用される複合金属水素化物が水素化アルミニウム
リチウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記1,2または3
のいずれかの方法。
リチウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記1,2または3
のいずれかの方法。
56使用される複合金属水素化物がホウ水素化ナトリウ
ムであることを特徴とする、上記1,2または3のいず
れかの方法。
ムであることを特徴とする、上記1,2または3のいず
れかの方法。
6、還元を水または極性有機溶媒中で一20〜+30℃
の温度において実施することを特徴とする、上記1〜5
のいずれかの方法。
の温度において実施することを特徴とする、上記1〜5
のいずれかの方法。
7、R1が任意に置換されていてもよいcl−018−
アルキル基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフ
チ−2−ル基、または任意に置換されていてもよいベン
ジルもしくはフェニル基、またはインドリ−3−ル基を
表わすことを特徴とする、上記1〜6のいずれかの方法
。
アルキル基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフ
チ−2−ル基、または任意に置換されていてもよいベン
ジルもしくはフェニル基、またはインドリ−3−ル基を
表わすことを特徴とする、上記1〜6のいずれかの方法
。
8、R1がブチルを表わしモしてR4がカルバルコキシ
メチル基を表わすことを特徴とする、上記1〜6のいず
れかの方法。
メチル基を表わすことを特徴とする、上記1〜6のいず
れかの方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼S,S−ジアステレ
オマーおよび▲数式、化学式、表等があります▼R,R
−ジアステレオマー( I )[式中、 R_1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール基を表わし、R_2およびR_3は互いに
独立してアルキル基または任意に置換されていてもよい
シクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは
一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレン−
(1,2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR
_2がアルキルまたは任意に置換されていてもよいシク
ロアルキルもしくはアラルキル基でありそしてR_3が
R_1と一緒になって1,3−プロピレン基を形成し、
そして R_4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロ
アリール基を表わす] の(S,S)−または(R,R)−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼(II) [式中、 R_1、R_2、R_3およびR_4は式( I )に示
されている意味を有する] の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3908426.4 | 1989-03-15 | ||
DE3908426A DE3908426A1 (de) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Verfahren zur stereoselektiven herstellung von optisch aktiven s,s- oder r,r-ss-aminoalkoholen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02273650A true JPH02273650A (ja) | 1990-11-08 |
JP2786300B2 JP2786300B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=6376394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2058234A Expired - Fee Related JP2786300B2 (ja) | 1989-03-15 | 1990-03-12 | 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0387605B1 (ja) |
JP (1) | JP2786300B2 (ja) |
DE (2) | DE3908426A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0115262A (pt) * | 2000-11-09 | 2003-08-12 | Mitsui Chemicals Inc | Derivados de amina opticamente ativos e processo de preparação destes |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62209047A (ja) * | 1986-03-11 | 1987-09-14 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56128740A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-08 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative |
DE3711911A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908426A patent/DE3908426A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-28 DE DE90103858T patent/DE59005150D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 EP EP90103858A patent/EP0387605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 JP JP2058234A patent/JP2786300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62209047A (ja) * | 1986-03-11 | 1987-09-14 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0387605B1 (de) | 1994-03-30 |
DE3908426A1 (de) | 1990-10-31 |
EP0387605A3 (de) | 1991-05-02 |
EP0387605A2 (de) | 1990-09-19 |
JP2786300B2 (ja) | 1998-08-13 |
DE59005150D1 (de) | 1994-05-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |