JPH02273650A - 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 - Google Patents

光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法

Info

Publication number
JPH02273650A
JPH02273650A JP2058234A JP5823490A JPH02273650A JP H02273650 A JPH02273650 A JP H02273650A JP 2058234 A JP2058234 A JP 2058234A JP 5823490 A JP5823490 A JP 5823490A JP H02273650 A JPH02273650 A JP H02273650A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optically active
alkyl
aralkyl
dibenzylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2058234A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2786300B2 (ja
Inventor
Manfred Theodor Reetz
マンフレート・テオドール・レーツ
Mark Wilhelm Dr Drewes
マルク・ビルヘルム・ドレベス
Klaus Lennick
クラウス・レニツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH02273650A publication Critical patent/JPH02273650A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2786300B2 publication Critical patent/JP2786300B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30Preparation of optical isomers
    • C07C227/32Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学的に活性な(S、S)−または(R。
R)−β−アミノアルコール類、特にスタチンおよびス
タチン同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するも
のである。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類は生物学的に活
性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造さ
れる活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生成
物である。スタチン((3S。
4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチルへブ
タン酸)およびそれの同族体が専門家に特に興味をもた
れている。スタチンおよびスタチン同族体は多くの高活
性の特効薬であるアスパラチル−プロテアーゼ抑制剤の
、特に抗高血圧症剤として興味のあるレニン抑制剤の、
中心単位である。
速度論研究から、スタチン中のヒドロキシル基はS−配
置でなくてはならないが炭素鎖はC−4上で化学的に改
変できることが示されている。
光学的に活性なβ−アミノアルコール類、特にスタチン
およびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のため、
これらの光学的に活性なβ−アミノアルコール類の経済
的な製造方法を発見しようとする試みが多′くなされて
きている((a)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ(J、 Org、 Chell、)
、43(197g)、3624 ;(b)リービッヒス
・アナーレン・デル・ヘミイ(Liebigs Ann
、 Chew、)、1975.2245 。
(C)ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ(J、 Med、 Chew、)、30(1987)
、374;(d)ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイQ、 Org、 Chew、)、4
7(1982)、1981;(e)テトラヘドロン・レ
タース(Tetrahedron Lett、)、26
(1985)、2973;(f)ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレ
ーション(J、 Chell、 Soc、 Perki
n Trans、)、I、1985.1985;(g)
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ンサイエテイ・
ケミカル・コミュニケーション(J、 Cheap、 
Soc、 Chell、 Commun、)、1987
.311;(h)アンゲヴアンドテ・ヘミイ(Ange
w。
Chell、)、100(3)、1988.414;(
Dヨーロッパ特許出願288,764;および(k)ザ
・ジャーナル・才ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 CheIll、)、53(4)、(
1989)、869参照)。しかしながら、スタチンお
よびスタチン同族体のこれらの公知の製造方法は工業的
に利用できるスタチン合成に関して課される条件、すな
わち容易に入手できる出発化合物からの出発および/ま
たは容易に入手できる試薬の使用並びに要求される3S
、4S−配置の立体選択的な製造、に合致していない。
驚くべきことに、アミノ基が一般的な保護基で遮蔽され
ておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活性
な(S)−α−アミノケトン類または(R)−α−アミ
ノケトン類を複合金属水素化物(complex 1l
etal hydrides)を用いて水素化する工程
により容易に入手できる光学的に活性な化合物から例え
ばスタチンおよびそれの同族体の如き光学的に活性なβ
−アミノアルコール類が希望するS、S−またはR,R
−配置形で良好な収率および高い立体選択率で得られる
ことを見いだした。ある種の方法で窒素上で置換された
β−アミノアルコール類を複合金属水素化物を用いて還
元すると立体選択的に光学的に活性なβ−アミノアルコ
ール類が得られ、それの生成はキレート−調節されるも
のではなく、すなわち該還元は光学的に活性な(S)−
a−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(S、S
)−β−アミノアルコール類をそして光学的に活性な(
R)−α−アミノケトン類の場合には光学的に活性な(
R,R)−β−アミノアルコール類を生成することも見
いだした。
換言すると、ある種の方法で置換されたα−アミノケト
ン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、2種の可
能なジアステレオマー類の1種である(S、S)もしく
は(S、R)、または(R,R)もしくは(R,S)を
選択的に生成するように進行するのみでなく、(S、S
)−配置を有するジアステレオマー類または(R,R)
−配置を有するジアステレオマー類がα−アミノケトン
の配置により調節された方法で得られるということを見
いだした。
従って、本発明は式 S、S−ジアステレオマー R,R−ジアステレオマー
[式中、 R8は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはへテ
ロアリール基を表わし、R8およびR3は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR3がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてR1がRoと一緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはへテロア
リール基を表わす] の(S、S)−または(R,R)−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式 1式中、 R1,R1、R1およびR4は式(I)に示されている
意味を有する] の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。
複合金属水素化物として挙げられるものは、特に、水素
化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシアノ
ホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウムで
あり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。
反応は水中または極性有機溶媒中で、好適には低級アル
コール類、例えばメタノール、グリコールエーテル類、
例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメチル
エーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジメチ
ルホルムアミド中で、−50〜+30°Cの温度におい
て実施される。
複合金属水素化物はケトン類の還元用の一般的な量、す
なわち1モルのケト基当たり1〜1.5モルの金属水素
化物、で使用される。
本発明の概念では、簡単にするために式(I)のβ−ア
ミノアルコール類および式(If)のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式(1)の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式(II)の過ベンジル化された
アミノケトン類が好適である。
任意に置換されていてもよいアルキル基R1の例として
挙げられるものは、C1C+z−アルキル基、例えばメ
チル、エチル、n−およびイソ−プロピル、n−ブチル
、セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよび
ヘキシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基
はシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ
、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト またはN上で任意に置換されていてもよいイミダゾリ−
4−ルもしくはインドリ−3−ル基である。置換された
アルキル基の例として挙げられるものは、■ーヒドロキ
シエチル、2−アルコキシカルボニルエチル シャリーーブトキシメチルおよびヒドロキシメチル基、
並びにベンジルオキシメチル、l−ベンジルオキシエチ
ル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3
−(N,N−ジベンジルアミノ)−プロピル、4−(N
,N−ジベンジルアミノ)−ブチル、(イミダゾリ−4
−ル)メチルおよび(インドリ−3−ル)−メチル基で
あり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基の
例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシク
ロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−2−ル基であり
、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例として
挙げられるものはビニル基である。
任意に置換されていてもよいアラルキル基の例として挙
げられるものは、ベンジル基並びにOH。
C、−〇 、−アルキル、CIC4−アルコキシ、ベン
ジルオキシまたはハロゲン原子により置換されたベンジ
ル基、例えば4−ヒドロキシベンジル並びに2−および
4−メチルベンジル基並びに4−メトキシベンジルおよ
び4−ベンジルオキシベンジル基であり、インドリ−3
−ル基が任意に置換されていてもよいヘテロアリール基
の例として挙げられる。
任意に置換されていてもよいアリール基の例として挙げ
られるものは、フェニルおよびナフチル基並びにOH−
CI  C4−アルコキシおよびCI−Ca−アルキル
により置換されたフェニル基、例えば4−ヒドロキシフ
ェニル基、4−メトキシフェニル基、並びに2−メチル
−および4−メチルフェニル基である。
アルキル基R2およびR1として挙げられるものはCl
−C12−アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、i−ブチル、2−エチルヘキシルおよびドデシ
ル基であり、そして任意に置換されていてもよいシクロ
アルキル基R8およびR1として挙げられるものはシク
ロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルお
よびジメチルシクロヘキシル基である。
任意に置換されていてもよいベンジル基R3およびR1
として挙げられるものは、C,−C,−アルキル基、C
,−C,−アルコキシおよびベンジル基によりまたはハ
ロゲンにより置換されているベンジルおよびフェニレン
−(1,2)−ビス−メチレン基であり、例は2−およ
び4−メチルベンジル基、2−および4−メトキシベン
ジル基、並びにα−メチルベンジル基である。
アルキル基R4として挙げられるものはCl−Cl2−
アルキル基であり、アルケニル基R4として挙げられる
ものは好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニ
ル基R6として挙げられるものはプロパルギル基であり
、アラルキル基R6として挙げられるものは好適にはベ
ンジルおよび a−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール基
R1とじて挙げられるものは好適には2−チエニル基で
ある。
R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル
、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙げ
られるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メル
カプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボン
酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基で
ある。
置換されたアルキル基の例として挙げられるものは、例
えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基であ
る。
ベンジル基は式(I)のβ−アミノアルコール類からそ
れ自体は公知の方法で接触水素化(水素化分解)により
分解することができる。水素化分解は好適には水素供与
体として蟻酸を使用してPd黒黒水木炭用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次に
、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には酸
条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加によ
り加水分解する。
本発明に従う方法用の出発化合物として必要な光学的に
活性なN−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記の
反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類をア
ルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素上の過アルキ
ル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシア
ニドおよびN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なN−メトキシ−N−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
まt;はイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の
如き有機金属化合物、グリニヤール化合物または二ルー
トと反応させることにより、得られる。
光学的に活性なα−アミノケトン類は好適には、光学的
に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酪酸、バ
リン、ノルバリン、ロイシン、インロイシン、チルロイ
シン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチル
アラニン、シクロへキシルグリシン、シクロヘキシルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セリ
ン、アスバルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまたは
りシン、から誘導される。
&lO% 290% N−過アルキル化されたσ−アミノ酸類およびそれらの
製造は公知である(バイルスタイン(Be 1lste
in)、EIV、12巻、2287.2295−229
7頁、システム番号1699)。光学的に活性なN−過
アルキル化されたa−アミノ酸類は対応する光学的に活
性なα−アミノ酸類、例えば天然産出アミノ酸類、のア
ルキル化により同様にして製造される。
天然産出の光学的に活性なa−アミノ酸類が、光学的に
活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。
光学的に活性なN−過アルキル化されたアミノ酸類から
アミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、公
知の方法で、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジ
エチルホスホリルシアニドの存在下における窒素上で過
アルキル化されたアミノ酸類とN、O−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応(例えばテトラヘドロン・
レタース(Tetrahedron LetL、)、1
981,3815参照)またはN、N−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応(例えばリービッヒス・アナーシン
・デル・ヘミイ(Liebigs Ann、 Chew
、)、655、(1962)、90参照)により実施さ
れる。
これらの酸アミド類と有機金属化合物との反応も同様に
公知の方法で実施される(例えばテトラヘドロン・レタ
ース(Tetrahedron Lett、)、198
0.3815;リービッヒス・アナーシン・デル・ヘミ
イ(Liebigs Ann、 Chew、)、655
、(1962)、90;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック ケミストリイ(J、 Org、 Chew
、)、531(198g)、873;およびアンゲヴア
ンドテ・ヘミイ(Angev、 Che+m、)、10
0(1988)、414参照)。
実施例1 a)270mg(=7.2ミリモル)のNaBHtを一
部分ずつ2.0g(=4.82ミリモル)のS−4−(
N、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニ
ルペンタン酸エチルの10+m(2のメタノール中溶液
に一20℃において撹拌しながら加えた。
反応混合物を3時間撹拌した後に、水を加え、そして次
に混合物をエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次にエー
テルを除去した。
目C−NMRスペクトルによると、粗製生成物(残Fr
L)は>95:<5のジアステレオマー比を有していた
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動
相:石油エーテル/酢酸エチル20:l)により精製し
た後に、1.6g(−理論値の80%)の(3s 、4
 s)−4−(N 、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒ
ドロキシ−5−フェニルペンクン酸エチルが無色の油状
で得られた。エステルのエナンチオマー純度=93%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。
b)31.2g(−181ミリモル)の臭化ベンジルを
log(=60.5ミリモル)のS−フェニルアラニン
および32.4 g(−240ミリモル)のに、C0f
) l 00ra(1)水中溶液に100℃において撹
拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還に温度にお
いてさらに1時間撹拌し、次に冷却し、そして4.8g
(120ミリモル)のKOHで処理した。200mff
1のジオキサンおよび220mnのメタノールの添加後
に、混合物を還流温度に約6時間加熱し、次に100m
ffの水を加え、そして混合物を450mffのエーテ
ルで抽出した。水相を2N塩酸で(4−5のpHに)酸
性化し、そして各回とも150m+2のエーテルで3回
以上抽出した。
緒にしたエーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒
を除去した。残渣をエーテル/石油エーテル(1: 9
)から再結晶化させた。収量:15.1 g(−理論値
の72%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−
3−フェニルプロピオン酸。
融点;54℃。
c)1.3gのN、N−カルボニルジイミダゾールを一
部分ずつ2.5g(=7.24ミリモル)のS−2−(
N、N−ジベンジルアミノ) −3−フェニルプロピオ
ン酸の25mff1のテトラヒドロフラン中溶液に室温
において撹拌しながら加えた。気体の発生が止んだ後に
、反応混合物を室温で1時間撹拌し Iこ 。
生成したS −2−(N、N−ジベンジルアミノ)−3
−フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、1
.9 g(−14,5ミリモル)の蒸留しだてのマロン
酸モノエチルおよび29ミリモルの塩化イソプロピルマ
グネシウムから製造されたマロン酸モノエチルのマグネ
シウムエルレートのテトラヒドロフラン中溶液の半量を
生成した混合物に直接O℃において撹拌しながらゆっく
り加えた。
反応混合物を45°Cに加熱し、そして別の半量のマグ
ネシウムエルレート溶液を加えた。12時間撹拌した後
に、反応混合物を冷たいIN塩酸溶液上に注ぎそしてこ
の水性混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル
50:l)により精製した。収量2−34 g(−理論
値の78%)の無色の油状のS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−フェニルペンタン酸エ
チル。
実施例2 a)工程は実施例1a)中に記されている如くであった
が、3.5g(−9,2ミリモル)のS−4−CN、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタ
ン酸エチルを2.0gのS−4−(N。
N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルベ
ンタン酸エチルの代わりに使用した。
2.93g(−理論値の83%)の(3S 、45)−
4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−
5−メチルへブタン酸エチル(融点ニア4−75℃)が
得られた。エステルのエナンチオマー純度:>99.5
%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。
b)30g(−228ミリモル)のS−ロイシンを実施
例1b)中に記されている工程によりベンジル化した。
49.5g(−理論値の70%)のS−2−(N、N−
ジベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸が得られt
;。融点: 84−88℃。
c)lO,og(−32ミリモル)のS−2−(N。
N−ジベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸を、実
施例1c)中に記されでいる工程に従い、イミダゾリド
への転化およびイミダゾリドとマロン酸モノエチルのマ
グネシウムエルレートとの反応により、S−4−(N、
N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−6−メチルへブ
タン酸エチルに転化させた。収量9.19 g(−理論
値の78%)。
d)(3S、4S)−4−(ジベンジルアミノ)−3−
ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジ
ル化 2rsQ(7)メタノール中の2.7 g(−7,05
ミリモル)の(3S、45)−4−(ジベンジルアミノ
)−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸エチルを
20+*(2のメタノールおよび3raQの蟻酸中の2
00mgのパラジウム黒に滴々添加した。混合物を最初
に室温で12時間そして次に50℃でさらに4時間撹拌
した。触媒を吸引濾別しモして濾液を真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(移動相
:クロロホルム/メタノール19:l)により精製した
。1.28g(−理論値の89%)の(3S、4S)−
4−アミノ−3−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸
エチルが得られた。
実施例3 a)工程は実施例1a)中に記されている如くであつた
が、0.40g(−0,95ミリモル)のS−4−(N
、N−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへ
キシルペンタン酸エチルを2.0gのS−4−(N、N
−ジベンジルアミノ)−3−オキソ−5−7エニルペン
タン酸エチルの代わりに使用した。0.34g(−理論
値の84%)の(3S。
4S)−4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−ヒド
ロキシ−5−シクロへキシルペンタン酸エチルが得られ
た。エステルのエナンチオマー純度:>99.5%。
出発化合物として使用されたS−4−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−3−オキソ−5−シクロへキシルベンク
ン酸エチルは下記の如くして得られた。
b)log(−58ミリモル)の5−2−アミノ−3−
シクロへキシルプロピオン酸を実施例1b)中に記され
ている工程に従いベンジル化した。14.1g(−理論
値の69%)のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)
−3−シクロへキシルプロピオン酸が得られた。融点:
 41 ’C0c)0.50g(=1.42ミリモル)
のS−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−シクロ
ヘキシルグロビオン酸を、実施例1c)中に記されてい
る工程に従い、イミダゾリドへの転化およびイミダゾリ
トドマロン酸半エチルのマグネシウム二ル−トとの反応
により、S−4−(N、N−ジベンジルアミノ)−3−
オキソ−5−シクロへキシルペンクン酸エチルに転化さ
せた。収量0.422 g(−理論値の71%)。
実施例4 a)21mg(=0.27ミリモル)のNaBH,を1
84mg(−0,27ミリモル)のS−3−(N。
N−ジベンジルアミノ)−4−7エニルブタノー2−ン
の411I2のメタノール中溶液に一15℃において撹
拌しながら加えた。反応混合物を3時間撹拌した後に、
それを実施例1a)に記されている如く処理した。16
2mg(−理論値の88%)の(2S 、3 S)−3
−(N、N−ジベンジルアミノ)−4−7エニルブタノ
ー2−−ルが得られた。粗製生成物中のジアステレオマ
ー比は95:5であった。粗製生成物のクロマトグラフ
ィーによる精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマ
ー純度は91%であった。
出発化合物として使用されたS−3−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−4−フェニルブタノ−2−ンは下記の如
くして得られた。
b)s−2−アミノ−3−7エニルプロピオン酸を実施
例1b)に記されている如くしてベンジル化した。
c+)68mg(0,69ミリモル)のN、O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、塩酸塩を200mg(=0.5
8ミリモル)のS −2−(N、N−ジベンジルアミノ
)−3−フェニルプロピオン酸および117mg(1,
6ミリモル)のトリエチルアミンの200mQの塩化メ
チレン中溶液に室温において撹拌しながら加えた。19
8mg(=1.6ミリモル)のジエチルホスホリルシア
ニドを混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温
で12時間撹拌し、次に水中に撹拌しながら加え、そし
てエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を炭
酸水素ナトリウム溶液および1%強度H(l水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1)
により精製した。163mg(−理論値の72%)のS
−2−(N、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−
N−メチル−3−フェニルプロピオンアミドが得られた
。融点:56℃。
cz)0.56ミリモルのメチルリチウムを200mg
(=0.52ミリモル)のS−2−(N、N−ジベンジ
ルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3−フェニル
プロピオンアミドの5rQの乾燥テトラヒドロ7ラン中
溶液に不活性雰囲気下で0℃において撹拌しながら嫡々
添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次に水中に撹拌
しながら加え、そして水性混合物をエーテルで抽出した
。−緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルの除去後に残った残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル
4:1)により精製した。157mg(=理論値の89
%)のS −3−(N、N−ジベンジルアミノ’)−4
−フェニルブタノ−2−ンが得られた。
実施例5 a)工程は実施例4a)中に記されている如くであった
が、200mg(−0,65ミリモル)のS−3−(N
、N−ジベンジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2
−ンを184mgのS−3−(N、N−ジベンジルアミ
ノ) −4−−yエニルプタノ−2−ンの代わりに使用
した。
180mg(−理論値の90%)(7)(2S 、35
)−3−(N、N−ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキ
シ−5−メチルペンタンが得られた。粗製生成物中のジ
アステレオマー比は94:6であった。
シリカゲル上で精製された生成物のエナンチオマー純度
は〉99%であった。
出発化合物として使用されたS−3−(N、N−ジベン
ジルアミノ)−5−メチル−ペンタノ−2−ンは下記の
如くして得られた。
b’)S−2−アミノ−3−メチル−ブタンカルボン酸
を実施例1b)に記されている如くしてベンジル化した
c、)180mg(−0,58ミリモル)のS−2−(
N、N−ジベンジルアミノ−3−メチル−ブタン酸、1
32mg(=0.64ミリモル)のジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび触媒量の4−ジメチルアミノピリジ
ンの200鱈の塩化メチレン中溶液を室温で1時間撹拌
した。68mg(=0.64ミリモル)のN、O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩および129m−g(−
1−28ミリモル)のトリエチルアミンの3+xQの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で22時間撹拌した。それを水中に注ぎ、水
性混合物を塩化メチレンで抽出し、−緒にした塩化メチ
レン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。
142mg(−理論値の69%)のS −2−(N、N
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−メチルブタンアミドが得られた。
Cり300mg(−0−84ミリモル)のS−2−(N
 、N−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−−メ
チル−3−メチルブタンアミドを、S−2−(N 、N
−ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−3
−フェニルプロピオンアミドとメチルリチウムとの反応
に関する実施例4C2)に記されている工程により、ヨ
ウ化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中溶液の
形状)との反応により、S−3−(N、N−ジベンジル
アミノ)−4−メチル−ブタノ−2−ンに転化させた。
収量162mg(=理論値の92%)。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
10式 %式% 〔式中、 R1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、R1およびR1は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−(1,
2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR1がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてRsがR,と−緒
になって1.3−プロピレン基を形成し、そして R1は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす]の(S、S)−または(R,R)−
β−アミノアルコール類の立体選択的製造方法において
、式[式中、 R3、R2、R8およびR4は式(1)に示されている
意味を有する】 の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。
2、R1およびR3が互いに独立して任意に置換されて
いてもよいベンジル基を示すか、またはR1が任意に置
換されていてもよいベンジル基でありモしてR1がR8
と一緒になって1.3−プロピレン基を形成することを
特徴とする、上記lの方法。
3、R1およびR8がベンジル基であることを特徴とす
る、上記lの方法。
4、使用される複合金属水素化物が水素化アルミニウム
リチウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記1,2または3
のいずれかの方法。
56使用される複合金属水素化物がホウ水素化ナトリウ
ムであることを特徴とする、上記1,2または3のいず
れかの方法。
6、還元を水または極性有機溶媒中で一20〜+30℃
の温度において実施することを特徴とする、上記1〜5
のいずれかの方法。
7、R1が任意に置換されていてもよいcl−018−
アルキル基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフ
チ−2−ル基、または任意に置換されていてもよいベン
ジルもしくはフェニル基、またはインドリ−3−ル基を
表わすことを特徴とする、上記1〜6のいずれかの方法
8、R1がブチルを表わしモしてR4がカルバルコキシ
メチル基を表わすことを特徴とする、上記1〜6のいず
れかの方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼S,S−ジアステレ
    オマーおよび▲数式、化学式、表等があります▼R,R
    −ジアステレオマー( I )[式中、 R_1は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロ
    アルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘ
    テロアリール基を表わし、R_2およびR_3は互いに
    独立してアルキル基または任意に置換されていてもよい
    シクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは
    一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレン−
    (1,2)−ビス−メチレン基を形成するか、或いはR
    _2がアルキルまたは任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルもしくはアラルキル基でありそしてR_3が
    R_1と一緒になって1,3−プロピレン基を形成し、
    そして R_4は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロ
    アリール基を表わす] の(S,S)−または(R,R)−β−アミノアルコー
    ル類の立体選択的製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼(II) [式中、 R_1、R_2、R_3およびR_4は式( I )に示
    されている意味を有する] の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
    物を用いて還元することを特徴とする方法。
JP2058234A 1989-03-15 1990-03-12 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 Expired - Fee Related JP2786300B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3908426.4 1989-03-15
DE3908426A DE3908426A1 (de) 1989-03-15 1989-03-15 Verfahren zur stereoselektiven herstellung von optisch aktiven s,s- oder r,r-ss-aminoalkoholen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02273650A true JPH02273650A (ja) 1990-11-08
JP2786300B2 JP2786300B2 (ja) 1998-08-13

Family

ID=6376394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2058234A Expired - Fee Related JP2786300B2 (ja) 1989-03-15 1990-03-12 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0387605B1 (ja)
JP (1) JP2786300B2 (ja)
DE (2) DE3908426A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0115262A (pt) * 2000-11-09 2003-08-12 Mitsui Chemicals Inc Derivados de amina opticamente ativos e processo de preparação destes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62209047A (ja) * 1986-03-11 1987-09-14 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56128740A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62209047A (ja) * 1986-03-11 1987-09-14 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0387605B1 (de) 1994-03-30
DE3908426A1 (de) 1990-10-31
EP0387605A3 (de) 1991-05-02
EP0387605A2 (de) 1990-09-19
JP2786300B2 (ja) 1998-08-13
DE59005150D1 (de) 1994-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7205425B2 (en) Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for producing thereof
US5043466A (en) Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
KR960003810B1 (ko) 광학적 활성 벤젠 설폰아미드 유도체의 제조방법
JPH0672973A (ja) ビシナルアミノアルコール類の製造方法
KR20010015746A (ko) 키랄 화합물의 제조 방법
EP0729936A1 (fr) Procédé de synthèse d'acides acryliques alpha-substitués et leur application
US5347039A (en) Process for the preparation of derivatives of 3,5-dihydroxypentanoic acid
JPH02273650A (ja) 光学的に活性なS,S―またはR,R―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法
CA1282425C (en) Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
EP0829472B1 (en) Improved process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
CA2524489A1 (fr) Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives
EP0322263A2 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
RU2192422C2 (ru) Способ получения 3-n,n-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2h-1-бензопиран-5-карбоксамида в виде рацемического соединения или r- или s-энантиомеров и промежуточные соединения
WO2002012184A1 (en) Process for preparing alpha-amino acids and their derivatives including phenylalanine and homophenylalanine and their intermediates
Galons et al. Organic reactions without solvent: Michael additions on an unsaturated sulfone and sulfoxide
JP3081854B2 (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法
JP3850438B2 (ja) アミノ酸及びその誘導体の還元法
FR2628420A1 (fr) Procede pour la preparation du methocarbamol
JPH02289539A (ja) N―メチル―3,4―ジメトキシフェニルエチルアミンの新規合成方法
JPH0696564B2 (ja) α−(ω−ヒドロキシアルキル)フルフリルアルコ−ル及びその製造法
JP3296560B2 (ja) 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法
US4242522A (en) O-(N-Allyl-2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid derivative and a process for preparing the same
KR860001906B1 (ko) 디아미노 피리딘의 제조방법
EP0406065B1 (fr) Procédé de préparation de la pseudo-ionone
Hunter et al. Preparation of selectively protected L-dopa derivatives: Oxidation of tyrosine-3-boronates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees