JPH02273650A

JPH02273650A - 光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法

Info

Publication number: JPH02273650A
Application number: JP2058234A
Authority: JP
Inventors: Manfred Theodor Reetz; マンフレート・テオドール・レーツ; Mark Wilhelm Dr Drewes; マルク・ビルヘルム・ドレベス; Klaus Lennick; クラウス・レニツク
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1990-03-12
Publication date: 1990-11-08
Anticipated expiration: 2013-08-13
Also published as: EP0387605B1; EP0387605A2; DE59005150D1; JP2786300B2; DE3908426A1; EP0387605A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、光学的に活性な（Ｓ、Ｓ）−または（Ｒ。

Ｒ）−β−アミノアルコール類、特にスタチンおよびス
タチン同族体、の新規な立体選択的製造方法に関するも
のである。

光学的に活性なβ−アミノアルコール類は生物学的に活
性な化合物、そして特に天然産出および合成的に製造さ
れる活性化合物の両者の、製造方法用の重要な中間生成
物である。スタチン（（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブ
タン酸）およびそれの同族体が専門家に特に興味をもた
れている。スタチンおよびスタチン同族体は多くの高活
性の特効薬であるアスパラチル−プロテアーゼ抑制剤の
、特に抗高血圧症剤として興味のあるレニン抑制剤の、
中心単位である。

速度論研究から、スタチン中のヒドロキシル基はＳ−配
置でなくてはならないが炭素鎖はＣ−４上で化学的に改
変できることが示されている。

光学的に活性なβ−アミノアルコール類、特にスタチン
およびそれの同族体、の興味ある生物学的活性のため、
これらの光学的に活性なβ−アミノアルコール類の経済
的な製造方法を発見しようとする試みが多′くなされて
きている（（ａ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、）
、４３（１９７ｇ）、３６２４　；（ｂ）リービッヒス
・アナーレン・デル・ヘミイ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ
、　Ｃｈｅｗ、）、１９７５．２２４５　。

（Ｃ）ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、３０（１９８７）
、３７４；（ｄ）ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイＱ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、４
７（１９８２）、１９８１；（ｅ）テトラヘドロン・レ
タース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、２６
（１９８５）、２９７３；（ｆ）ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレ
ーション（Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ、）、Ｉ、１９８５．１９８５；（ｇ）
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ンサイエテイ・
ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、　Ｃｈｅａｐ、　
Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９８７
．３１１；（ｈ）アンゲヴアンドテ・ヘミイ（Ａｎｇｅ
ｗ。

Ｃｈｅｌｌ、）、１００（３）、１９８８．４１４；（
Ｄヨーロッパ特許出願２８８，７６４；および（ｋ）ザ
・ジャーナル・才ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、）、５３（４）、（
１９８９）、８６９参照）。しかしながら、スタチンお
よびスタチン同族体のこれらの公知の製造方法は工業的
に利用できるスタチン合成に関して課される条件、すな
わち容易に入手できる出発化合物からの出発および／ま
たは容易に入手できる試薬の使用並びに要求される３Ｓ
、４Ｓ−配置の立体選択的な製造、に合致していない。

驚くべきことに、アミノ基が一般的な保護基で遮蔽され
ておらずある種の他の基で遮蔽されている光学的に活性
な（Ｓ）−α−アミノケトン類または（Ｒ）−α−アミ
ノケトン類を複合金属水素化物（ｃｏｍｐｌｅｘ　１ｌ
ｅｔａｌ　ｈｙｄｒｉｄｅｓ）を用いて水素化する工程
により容易に入手できる光学的に活性な化合物から例え
ばスタチンおよびそれの同族体の如き光学的に活性なβ
−アミノアルコール類が希望するＳ、Ｓ−またはＲ，Ｒ
−配置形で良好な収率および高い立体選択率で得られる
ことを見いだした。ある種の方法で窒素上で置換された
β−アミノアルコール類を複合金属水素化物を用いて還
元すると立体選択的に光学的に活性なβ−アミノアルコ
ール類が得られ、それの生成はキレート−調節されるも
のではなく、すなわち該還元は光学的に活性な（Ｓ）−
ａ−アミノケトン類の場合には光学的に活性な（Ｓ、Ｓ
）−β−アミノアルコール類をそして光学的に活性な（
Ｒ）−α−アミノケトン類の場合には光学的に活性な（
Ｒ，Ｒ）−β−アミノアルコール類を生成することも見
いだした。

換言すると、ある種の方法で置換されたα−アミノケト
ン類を複合金属水素化物を用いて還元すると、２種の可
能なジアステレオマー類の１種である（Ｓ、Ｓ）もしく
は（Ｓ、Ｒ）、または（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）を
選択的に生成するように進行するのみでなく、（Ｓ、Ｓ
）−配置を有するジアステレオマー類または（Ｒ，Ｒ）
−配置を有するジアステレオマー類がα−アミノケトン
の配置により調節された方法で得られるということを見
いだした。

従って、本発明は式Ｓ、Ｓ−ジアステレオマー　Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー
［式中、Ｒ８は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはへテ
ロアリール基を表わし、Ｒ８およびＲ３は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−（１，
２）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはＲ３がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてＲ１がＲｏと一緒
になって１．３−プロピレン基を形成し、そしてＲ６は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはへテロア
リール基を表わす］の（Ｓ、Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式１式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）に示されている
意味を有する］の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法に関するもの
である。

複合金属水素化物として挙げられるものは、特に、水素
化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化カリウムもしくはホウ水素化亜鉛、またはシアノ
ホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナトリウムで
あり、ホウ水素化ナトリウムが好適に使用される。

反応は水中または極性有機溶媒中で、好適には低級アル
コール類、例えばメタノール、グリコールエーテル類、
例えばグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメチル
エーテル、またはジメチルスルホキシドもしくはジメチ
ルホルムアミド中で、−５０〜＋３０°Ｃの温度におい
て実施される。

複合金属水素化物はケトン類の還元用の一般的な量、す
なわち１モルのケト基当たり１〜１．５モルの金属水素
化物、で使用される。

本発明の概念では、簡単にするために式（Ｉ）のβ−ア
ミノアルコール類および式（Ｉｆ）のα−アミノケトン
類は過アルキル化されたアミノアルコール類およびアミ
ノケトン類と称されている。ベンジル基が特に容易に分
解可能であるため、式（１）の過ベンジル化されたアミ
ノアルコール類および式（ＩＩ）の過ベンジル化された
アミノケトン類が好適である。

任意に置換されていてもよいアルキル基Ｒ１の例として
挙げられるものは、Ｃ１Ｃ＋ｚ−アルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−ブチル
、セカンダリー−ブチル、イソ−ブチル、アミルおよび
ヘキシル基であり、アルキル基用の好適な可能な置換基
はシクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、アミノ
、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプトまたはＮ上で任意に置換されていてもよいイミダゾリ−
４−ルもしくはインドリ−３−ル基である。置換された
アルキル基の例として挙げられるものは、■ーヒドロキ
シエチル、２−アルコキシカルボニルエチルシャリーーブトキシメチルおよびヒドロキシメチル基、
並びにベンジルオキシメチル、ｌ−ベンジルオキシエチ
ル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３
−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−プロピル、４−（Ｎ
，Ｎ−ジベンジルアミノ）−ブチル、（イミダゾリ−４
−ル）メチルおよび（インドリ−３−ル）−メチル基で
あり、任意に置換されていてもよいシクロアルキル基の
例として挙げられるものはシクロヘキシル、メチルシク
ロヘキシルおよびテトラヒドロナフチ−２−ル基であり
、任意に置換されていてもよいアルケニル基の例として
挙げられるものはビニル基である。

任意に置換されていてもよいアラルキル基の例として挙
げられるものは、ベンジル基並びにＯＨ。

Ｃ、−〇　、−アルキル、ＣＩＣ４−アルコキシ、ベン
ジルオキシまたはハロゲン原子により置換されたベンジ
ル基、例えば４−ヒドロキシベンジル並びに２−および
４−メチルベンジル基並びに４−メトキシベンジルおよ
び４−ベンジルオキシベンジル基であり、インドリ−３
−ル基が任意に置換されていてもよいヘテロアリール基
の例として挙げられる。

任意に置換されていてもよいアリール基の例として挙げ
られるものは、フェニルおよびナフチル基並びにＯＨ−
ＣＩ　　Ｃ４−アルコキシおよびＣＩ−Ｃａ−アルキル
により置換されたフェニル基、例えば４−ヒドロキシフ
ェニル基、４−メトキシフェニル基、並びに２−メチル
−および４−メチルフェニル基である。

アルキル基Ｒ２およびＲ１として挙げられるものはＣｌ
−Ｃ１２−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−ブチル、２−エチルヘキシルおよびドデシ
ル基であり、そして任意に置換されていてもよいシクロ
アルキル基Ｒ８およびＲ１として挙げられるものはシク
ロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルお
よびジメチルシクロヘキシル基である。

任意に置換されていてもよいベンジル基Ｒ３およびＲ１
として挙げられるものは、Ｃ，−Ｃ，−アルキル基、Ｃ
，−Ｃ，−アルコキシおよびベンジル基によりまたはハ
ロゲンにより置換されているベンジルおよびフェニレン
−（１，２）−ビス−メチレン基であり、例は２−およ
び４−メチルベンジル基、２−および４−メトキシベン
ジル基、並びにα−メチルベンジル基である。

アルキル基Ｒ４として挙げられるものはＣｌ−Ｃｌ２−
アルキル基であり、アルケニル基Ｒ４として挙げられる
ものは好適にはビニルおよびアリル基であり、アルキニ
ル基Ｒ６として挙げられるものはプロパルギル基であり
、アラルキル基Ｒ６として挙げられるものは好適にはベ
ンジルおよびａ−メチルナフチル基であり、そしてヘテロアリール基
Ｒ１とじて挙げられるものは好適には２−チエニル基で
ある。

Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル
、フェニルおよびヘテロアリール用の置換基として挙げ
られるものは、例えば、保護されたヒドロキシル、メル
カプト、アミノおよびカルボキシル基、並びにカルボン
酸エステル、スルホキシド、スルホンおよびシアノ基で
ある。

置換されたアルキル基の例として挙げられるものは、例
えば、シアノメチルおよびカルバルコキシメチル基であ
る。

ベンジル基は式（Ｉ）のβ−アミノアルコール類からそ
れ自体は公知の方法で接触水素化（水素化分解）により
分解することができる。水素化分解は好適には水素供与
体として蟻酸を使用してＰｄ黒黒水木炭用いて実施され
る。水素化分解で最初に生成したホルムアミド類を次に
、アルカリ条件下で塩基の添加によりまたは好適には酸
条件下でシリカゲルの存在下における希塩酸の添加によ
り加水分解する。

本発明に従う方法用の出発化合物として必要な光学的に
活性なＮ−ジ置換されたα−アミノケトン類は、下記の
反応式に従い、対応する光学的に活性なアミノ酸類をア
ルキル化し、好適にはベンジル化し、窒素上の過アルキ
ル化されたアミノ酸類を公知の方法で例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドもしくはジエチルホスホリルシア
ニドおよびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸
塩により対応する光学的に活性なＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−アミノ酸アミド類に転化させるかまたはカルボニ
ルジイミダゾールにより対応する光学的に活性なアミノ
酸イミダゾリド類に転化させ、そしてアミノ酸アミド類
まｔ；はイミダゾリド類を例えば有機リチウム化合物の
如き有機金属化合物、グリニヤール化合物または二ルー
トと反応させることにより、得られる。

光学的に活性なα−アミノケトン類は好適には、光学的
に活性なアミノ酸類、例えばアラニン、アミノ酪酸、バ
リン、ノルバリン、ロイシン、インロイシン、チルロイ
シン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチル
アラニン、シクロへキシルグリシン、シクロヘキシルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、スレオニン、セリ
ン、アスバルチン酸、グルタミン酸、オルニチンまたは
りシン、から誘導される。

＆ｌＯ％２９０％Ｎ−過アルキル化されたσ−アミノ酸類およびそれらの
製造は公知である（バイルスタイン（Ｂｅ　１ｌｓｔｅ
ｉｎ）、ＥＩＶ、１２巻、２２８７．２２９５−２２９
７頁、システム番号１６９９）。光学的に活性なＮ−過
アルキル化されたａ−アミノ酸類は対応する光学的に活
性なα−アミノ酸類、例えば天然産出アミノ酸類、のア
ルキル化により同様にして製造される。

天然産出の光学的に活性なａ−アミノ酸類が、光学的に
活性なα−アミノ酸類として好適に使用される。

光学的に活性なＮ−過アルキル化されたアミノ酸類から
アミド窒素上でジ置換された酸アミド類への転化は、公
知の方法で、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジ
エチルホスホリルシアニドの存在下における窒素上で過
アルキル化されたアミノ酸類とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩との反応（例えばテトラヘドロン・
レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔＬ、）、１
９８１，３８１５参照）またはＮ、Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾールとの反応（例えばリービッヒス・アナーシン
・デル・ヘミイ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ
、）、６５５、（１９６２）、９０参照）により実施さ
れる。

これらの酸アミド類と有機金属化合物との反応も同様に
公知の方法で実施される（例えばテトラヘドロン・レタ
ース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、１９８
０．３８１５；リービッヒス・アナーシン・デル・ヘミ
イ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、）、６５５
、（１９６２）、９０；ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック　ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ
、）、５３１（１９８ｇ）、８７３；およびアンゲヴア
ンドテ・ヘミイ（Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈｅ＋ｍ、）、１０
０（１９８８）、４１４参照）。

実施例１ａ）２７０ｍｇ（＝７．２ミリモル）のＮａＢＨｔを一
部分ずつ２．０ｇ（＝４．８２ミリモル）のＳ−４−（
Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニ
ルペンタン酸エチルの１０＋ｍ（２のメタノール中溶液
に一２０℃において撹拌しながら加えた。

反応混合物を３時間撹拌した後に、水を加え、そして次
に混合物をエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次にエー
テルを除去した。

目Ｃ−ＮＭＲスペクトルによると、粗製生成物（残Ｆｒ
Ｌ）は＞９５：＜５のジアステレオマー比を有していた
。

粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動
相：石油エーテル／酢酸エチル２０：ｌ）により精製し
た後に、１．６ｇ（−理論値の８０％）の（３ｓ　、４
　ｓ）−４−（Ｎ　、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンクン酸エチルが無色の油状
で得られた。エステルのエナンチオマー純度＝９３％。

出発化合物として使用されたＳ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−７エニルペンタン酸エ
チルは下記の如くして得られた。

ｂ）３１．２ｇ（−１８１ミリモル）の臭化ベンジルを
ｌｏｇ（＝６０．５ミリモル）のＳ−フェニルアラニン
および３２．４　ｇ（−２４０ミリモル）のに、Ｃ０ｆ
）　ｌ　００ｒａ（１）水中溶液に１００℃において撹
拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を還に温度にお
いてさらに１時間撹拌し、次に冷却し、そして４．８ｇ
（１２０ミリモル）のＫＯＨで処理した。２００ｍｆｆ
１のジオキサンおよび２２０ｍｎのメタノールの添加後
に、混合物を還流温度に約６時間加熱し、次に１００ｍ
ｆｆの水を加え、そして混合物を４５０ｍｆｆのエーテ
ルで抽出した。水相を２Ｎ塩酸で（４−５のｐＨに）酸
性化し、そして各回とも１５０ｍ＋２のエーテルで３回
以上抽出した。

緒にしたエーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒
を除去した。残渣をエーテル／石油エーテル（１：　９
）から再結晶化させた。収量：１５．１　ｇ（−理論値
の７２％）のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−
３−フェニルプロピオン酸。

融点；５４℃。

ｃ）１．３ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールを一
部分ずつ２．５ｇ（＝７．２４ミリモル）のＳ−２−（
Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）　−３−フェニルプロピオ
ン酸の２５ｍｆｆ１のテトラヒドロフラン中溶液に室温
において撹拌しながら加えた。気体の発生が止んだ後に
、反応混合物を室温で１時間撹拌し　Ｉこ　。

生成したＳ　−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３
−フェニルプロピオン酸イミダゾリドを単離せずに、１
．９　ｇ（−１４，５ミリモル）の蒸留しだてのマロン
酸モノエチルおよび２９ミリモルの塩化イソプロピルマ
グネシウムから製造されたマロン酸モノエチルのマグネ
シウムエルレートのテトラヒドロフラン中溶液の半量を
生成した混合物に直接Ｏ℃において撹拌しながらゆっく
り加えた。

反応混合物を４５°Ｃに加熱し、そして別の半量のマグ
ネシウムエルレート溶液を加えた。１２時間撹拌した後
に、反応混合物を冷たいＩＮ塩酸溶液上に注ぎそしてこ
の水性混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に残っている黄色の油状残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル
５０：ｌ）により精製した。収量２−３４　ｇ（−理論
値の７８％）の無色の油状のＳ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エ
チル。

実施例２ａ）工程は実施例１ａ）中に記されている如くであった
が、３．５ｇ（−９，２ミリモル）のＳ−４−ＣＮ、Ｎ
−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−６−メチルへブタ
ン酸エチルを２．０ｇのＳ−４−（Ｎ。

Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−７エニルベ
ンタン酸エチルの代わりに使用した。

２．９３ｇ（−理論値の８３％）の（３Ｓ　、４５）−
４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−
５−メチルへブタン酸エチル（融点ニア４−７５℃）が
得られた。エステルのエナンチオマー純度：＞９９．５
％。

出発化合物として使用されたＳ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−６−メチルへブタン酸エチ
ルは下記の如くして得られた。

ｂ）３０ｇ（−２２８ミリモル）のＳ−ロイシンを実施
例１ｂ）中に記されている工程によりベンジル化した。

４９．５ｇ（−理論値の７０％）のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸が得られｔ
；。融点：　８４−８８℃。

ｃ）ｌＯ，ｏｇ（−３２ミリモル）のＳ−２−（Ｎ。

Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸を、実
施例１ｃ）中に記されでいる工程に従い、イミダゾリド
への転化およびイミダゾリドとマロン酸モノエチルのマ
グネシウムエルレートとの反応により、Ｓ−４−（Ｎ、
Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−６−メチルへブ
タン酸エチルに転化させた。収量９．１９　ｇ（−理論
値の７８％）。

ｄ）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−
ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルのジベンジ
ル化２ｒｓＱ（７）メタノール中の２．７　ｇ（−７，０５
ミリモル）の（３Ｓ、４５）−４−（ジベンジルアミノ
）−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸エチルを
２０＋＊（２のメタノールおよび３ｒａＱの蟻酸中の２
００ｍｇのパラジウム黒に滴々添加した。混合物を最初
に室温で１２時間そして次に５０℃でさらに４時間撹拌
した。触媒を吸引濾別しモして濾液を真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相
：クロロホルム／メタノール１９：ｌ）により精製した
。１．２８ｇ（−理論値の８９％）の（３Ｓ、４Ｓ）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
エチルが得られた。

実施例３ａ）工程は実施例１ａ）中に記されている如くであつた
が、０．４０ｇ（−０，９５ミリモル）のＳ−４−（Ｎ
、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロへ
キシルペンタン酸エチルを２．０ｇのＳ−４−（Ｎ、Ｎ
−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−７エニルペン
タン酸エチルの代わりに使用した。０．３４ｇ（−理論
値の８４％）の（３Ｓ。

４Ｓ）−４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒド
ロキシ−５−シクロへキシルペンタン酸エチルが得られ
た。エステルのエナンチオマー純度：＞９９．５％。

出発化合物として使用されたＳ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−３−オキソ−５−シクロへキシルベンク
ン酸エチルは下記の如くして得られた。

ｂ）ｌｏｇ（−５８ミリモル）の５−２−アミノ−３−
シクロへキシルプロピオン酸を実施例１ｂ）中に記され
ている工程に従いベンジル化した。１４．１ｇ（−理論
値の６９％）のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）
−３−シクロへキシルプロピオン酸が得られた。融点：
　４１　’Ｃ０ｃ）０．５０ｇ（＝１．４２ミリモル）
のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−シクロ
ヘキシルグロビオン酸を、実施例１ｃ）中に記されてい
る工程に従い、イミダゾリドへの転化およびイミダゾリ
トドマロン酸半エチルのマグネシウム二ル−トとの反応
により、Ｓ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−
オキソ−５−シクロへキシルペンクン酸エチルに転化さ
せた。収量０．４２２　ｇ（−理論値の７１％）。

実施例４ａ）２１ｍｇ（＝０．２７ミリモル）のＮａＢＨ，を１
８４ｍｇ（−０，２７ミリモル）のＳ−３−（Ｎ。

Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−７エニルブタノー２−ン
の４１１Ｉ２のメタノール中溶液に一１５℃において撹
拌しながら加えた。反応混合物を３時間撹拌した後に、
それを実施例１ａ）に記されている如く処理した。１６
２ｍｇ（−理論値の８８％）の（２Ｓ　、３　Ｓ）−３
−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−７エニルブタノ
ー２−−ルが得られた。粗製生成物中のジアステレオマ
ー比は９５：５であった。粗製生成物のクロマトグラフ
ィーによる精製後に得られた純粋生成物のエナンチオマ
ー純度は９１％であった。

出発化合物として使用されたＳ−３−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−４−フェニルブタノ−２−ンは下記の如
くして得られた。

ｂ）ｓ−２−アミノ−３−７エニルプロピオン酸を実施
例１ｂ）に記されている如くしてベンジル化した。

ｃ＋）６８ｍｇ（０，６９ミリモル）のＮ、Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、塩酸塩を２００ｍｇ（＝０．５
８ミリモル）のＳ　−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ
）−３−フェニルプロピオン酸および１１７ｍｇ（１，
６ミリモル）のトリエチルアミンの２００ｍＱの塩化メ
チレン中溶液に室温において撹拌しながら加えた。１９
８ｍｇ（＝１．６ミリモル）のジエチルホスホリルシア
ニドを混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温
で１２時間撹拌し、次に水中に撹拌しながら加え、そし
てエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を炭
酸水素ナトリウム溶液および１％強度Ｈ（ｌ水溶液で連
続的に洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）
により精製した。１６３ｍｇ（−理論値の７２％）のＳ
−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドが得られた
。融点：５６℃。

ｃｚ）０．５６ミリモルのメチルリチウムを２００ｍｇ
（＝０．５２ミリモル）のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル
プロピオンアミドの５ｒＱの乾燥テトラヒドロ７ラン中
溶液に不活性雰囲気下で０℃において撹拌しながら嫡々
添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水中に撹拌
しながら加え、そして水性混合物をエーテルで抽出した
。−緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルの除去後に残った残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル
４：１）により精製した。１５７ｍｇ（＝理論値の８９
％）のＳ　−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ’）−４
−フェニルブタノ−２−ンが得られた。

実施例５ａ）工程は実施例４ａ）中に記されている如くであった
が、２００ｍｇ（−０，６５ミリモル）のＳ−３−（Ｎ
、Ｎ−ジベンジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２
−ンを１８４ｍｇのＳ−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）　−４−−ｙエニルプタノ−２−ンの代わりに使用
した。

１８０ｍｇ（−理論値の９０％）（７）（２Ｓ　、３５
）−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−５−メチルペンタンが得られた。粗製生成物中のジ
アステレオマー比は９４：６であった。

シリカゲル上で精製された生成物のエナンチオマー純度
は〉９９％であった。

出発化合物として使用されたＳ−３−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−５−メチル−ペンタノ−２−ンは下記の
如くして得られた。

ｂ’）Ｓ−２−アミノ−３−メチル−ブタンカルボン酸
を実施例１ｂ）に記されている如くしてベンジル化した
。

ｃ、）１８０ｍｇ（−０，５８ミリモル）のＳ−２−（
Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−３−メチル−ブタン酸、１
３２ｍｇ（＝０．６４ミリモル）のジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンの２００鱈の塩化メチレン中溶液を室温で１時間撹拌
した。６８ｍｇ（＝０．６４ミリモル）のＮ、Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩および１２９ｍ−ｇ（−
１−２８ミリモル）のトリエチルアミンの３＋ｘＱの塩
化メチレン中混合物を次に撹拌しながら加え、そして混
合物を室温で２２時間撹拌した。それを水中に注ぎ、水
性混合物を塩化メチレンで抽出し、−緒にした塩化メチ
レン抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。

１４２ｍｇ（−理論値の６９％）のＳ　−２−（Ｎ、Ｎ
−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−メチルブタンアミドが得られた。

Ｃり３００ｍｇ（−０−８４ミリモル）のＳ−２−（Ｎ
　、Ｎ−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−−メ
チル−３−メチルブタンアミドを、Ｓ−２−（Ｎ　、Ｎ
−ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−フェニルプロピオンアミドとメチルリチウムとの反応
に関する実施例４Ｃ２）に記されている工程により、ヨ
ウ化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中溶液の
形状）との反応により、Ｓ−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジル
アミノ）−４−メチル−ブタノ−２−ンに転化させた。

収量１６２ｍｇ（＝理論値の９２％）。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１０式％式％〔式中、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を表わし、Ｒ１およびＲ１は互いに独立し
てアルキル基または任意に置換されていてもよいシクロ
アルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは一緒に
なって任意に置換されていてもよいフェニレン−（１，
２）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはＲ１がア
ルキルまたは任意に置換されていてもよいシクロアルキ
ルもしくはアラルキル基でありモしてＲｓがＲ，と−緒
になって１．３−プロピレン基を形成し、そしてＲ１は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロア
リール基を表わす］の（Ｓ、Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−
β−アミノアルコール類の立体選択的製造方法において
、式［式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は式（１）に示されている
意味を有する】の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。

２、Ｒ１およびＲ３が互いに独立して任意に置換されて
いてもよいベンジル基を示すか、またはＲ１が任意に置
換されていてもよいベンジル基でありモしてＲ１がＲ８
と一緒になって１．３−プロピレン基を形成することを
特徴とする、上記ｌの方法。

３、Ｒ１およびＲ８がベンジル基であることを特徴とす
る、上記ｌの方法。

４、使用される複合金属水素化物が水素化アルミニウム
リチウム、ホウ水素化ナトリウム、カリウムもしくは亜
鉛、シアノホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化ナ
トリウムであることを特徴とする、上記１，２または３
のいずれかの方法。

５６使用される複合金属水素化物がホウ水素化ナトリウ
ムであることを特徴とする、上記１，２または３のいず
れかの方法。

６、還元を水または極性有機溶媒中で一２０〜＋３０℃
の温度において実施することを特徴とする、上記１〜５
のいずれかの方法。

７、Ｒ１が任意に置換されていてもよいｃｌ−０１８−
アルキル基、シクロヘキシルもしくはテトラヒドロナフ
チ−２−ル基、または任意に置換されていてもよいベン
ジルもしくはフェニル基、またはインドリ−３−ル基を
表わすことを特徴とする、上記１〜６のいずれかの方法
。

８、Ｒ１がブチルを表わしモしてＲ４がカルバルコキシ
メチル基を表わすことを特徴とする、上記１〜６のいず
れかの方法。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ，Ｓ−ジアステレ
オマーおよび▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ，Ｒ
−ジアステレオマー（ I ）［式中、Ｒ＿１は任意に置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに
独立してアルキル基または任意に置換されていてもよい
シクロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、或いは
一緒になって任意に置換されていてもよいフェニレン−
（１，２）−ビス−メチレン基を形成するか、或いはＲ
＿２がアルキルまたは任意に置換されていてもよいシク
ロアルキルもしくはアラルキル基でありそしてＲ＿３が
Ｒ＿１と一緒になって１，３−プロピレン基を形成し、
そしてＲ＿４は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたはヘテロ
アリール基を表わす］の（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−β−アミノアルコー
ル類の立体選択的製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
表等があります▼（II）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I ）に示
されている意味を有する］の光学的に活性なα−アミノケトン類を複合金属水素化
物を用いて還元することを特徴とする方法。