KR20010015746A - 키랄 화합물의 제조 방법 - Google Patents

키랄 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010015746A
KR20010015746A KR1020007003924A KR20007003924A KR20010015746A KR 20010015746 A KR20010015746 A KR 20010015746A KR 1020007003924 A KR1020007003924 A KR 1020007003924A KR 20007003924 A KR20007003924 A KR 20007003924A KR 20010015746 A KR20010015746 A KR 20010015746A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenylpropylamine
hydroxy
formula
mandelic acid
Prior art date
Application number
KR1020007003924A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 마이클 래츠
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 피터 지. 스트링거
Publication of KR20010015746A publication Critical patent/KR20010015746A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 S(+)만델산과 반응시키는 것을 포함하는 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민의 S(+)만델산 염의 제조 방법이 기재되고 청구된다. 또한, N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민과 N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 제조 방법도 기재되고 청구된다.

Description

키랄 화합물의 제조 방법 {Process to Make Chiral Compound}
본 발명은 유기합성화학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 중요한 키랄성 제약 화합물의 합성에서 각각의 에난티오머들을 사용할 수 있도록 혼합물로부터 에난티오머들을 분리하는 방법이다.
상기 화학식에서 Rr이 메틸일 때는, N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민을 나타내고, Rr이 메틸티오일 때는, N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민을 나타낸다. N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민과 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민은 모두 노르에피네프린 흡수에 대한 선택적이고 유력한 억제제로 작용한다.
N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 합성법은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,018,895호, 동 제 4,194,009호, 동 제 4,314,081호 및 동 제 4,777,291호에 기재되어 있다. N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민의 합성법은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,281,624호에 기재되어 있다. 이들 화합물의 공지된 합성법에서는 원하는 화합물의 R 과 S 에난티오머 모두를 포함하는 혼합물이 형성되며 이 후 당업계에 공지된 기술을 사용하여 원하는 R 에난티오머를 혼합물로부터 분리한다. 각각의 에난티오머들을 직접 제조할 수 있는 대체 방법의 개발이 요구된다.
본 발명은 N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 S-(+)-만델산과 반응시키는 것을 포함하는 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민의 S-(+)-만델산 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 R-(-)-만델산과 반응시키는 것을 포함하는 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민의 R-(-)-만델산 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염이라 명명되는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(-)-만델레이트 염이라 명명되는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 합성에서 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 사용하는 것을 포함하는 N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 합성에서 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 사용하는 것을 포함하는 N-메틸-3R-(4-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 합성에서 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(+)-만델레이트 염을 사용하는 것을 포함하는 N-메틸-3S-(4-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 합성에서 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 사용하는 것을 포함하는 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민은 하기 화합물을 말한다.
S-(+)-만델산은 하기 화합물을 말한다.
R-(-)-만델산은 하기 화합물을 말한다.
N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염은 하기 화합물을 말한다.
N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(-)-만델레이트 염은 하기 화합물을 말한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원 명세서에서 기술된 모든 반응들은 불활성 대기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 불활성 대기는 질소이다.
N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민의 S-(+)-만델레이트 염의 제조 방법은 N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민 (이하 PMAP)으로부터 출발한다. PMAP의 합성법은 유럽 특허 출원 제 90104018.8호에 기재되어 있다.
PMAP를 S-(+)-만델산과 반응시키면 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염이 제조된다. S-(+)-만델산은 구입가능하다. 염 생성 반응은 용매 중에서 수행한다. 용매는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸-tert-부틸 에테르, 에탄올 및 이상의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 불활성 유기 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다. 이 공정은 약 25℃ 내지 약 78℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 온도는 약 50℃ 내지 약 55℃이다. 반응은 약 5분 내지 약 1시간 정도의 기간동안 진행된다. 반응 온도가 약 50℃ 내지 약 55℃일 때, 바람직한 반응 시간은 약 5분이다. 약 50℃ 내지 약 55℃에서 5분이 지나면, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 약 25℃의 실온으로 적극적으로 냉각시킨다. 이어서 혼합물을 약 1시간 반 동안 실온으로 유지시킨다. 실온에서의 이 유지 시간이 지난 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 수집하는, 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 고형 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
위에서 기술한 것과 동일한 방법을 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(-)-만델레이트 염을 제조하는 데 사용할 수 있다. 단, N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 제조하는 데 사용되던 S-(+)-만델산 대신에 R-(-)-만델산을 사용한다.
실질적으로 각각의 만델산에 대한 PMAP의 몰 비는 공정 조작에 있어서 중요하지 않지만, PMAP 1몰 당, 약 0.2 내지 2 몰당량의 만델산을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 약 1:1 비율의 PMAP와 적절한 만델산이 좋은 결과를 제공하고, 약 0.45 내지 0.50 몰당량의 만델산을 사용하는 것이 에난티오머 초과량이 우수한 수득률을 제공하며, 다시 말해 에난티오머 기준점에 비추어 보다 더 순수한 생성물을 제공한다.
N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델산은 N-메틸-3R-(4-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 (R-플루옥세틴), N-메틸-3S-(4-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 (S-플루옥세틴), N-메틸-3R-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민(토목세틴) 및 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민과 같은 특정의 가치있는 제약 생성물을 제조하는 데 사용될 수 있다(미국 특허 제 5,104,899호, 동 제 5,356,934호, 동 제 5,281,624호, 동 제 5,441,985호, 동 제 5,658,590호 및 유럽 특허 출원 공개 제 52,492호 참조).
따라서, 본 발명은 또한
1) N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S(+)만델레이트 염을 적합한 염기와 반응시켜 하기 화학식 a의 알콕사이드를 형성하고,
2) 상기 화학식 a의 알콕사이드를 하기 화학식 b의 할로벤젠 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c의 화합물을 형성하는 것
(상기 식들에서, X는 -F 또는 -Cl이고, Ra는 2-메틸, 4-트리플루오로메틸 또는 2-메틸티오이다)
를 포함하는 N-메틸-3R-(치환된 페녹시)-3-페닐프로필아민의 제조 방법을 제공한다.
이 방법은 또한
1) N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(+)-만델레이트 염을 적절한 염기와 반응시켜 하기 화학식 a'의 알콕사이드를 형성하고,
2) 상기 화학식 a'의 알콕사이드를 하기 화학식 b'의 4-트리플루오로메틸할로벤젠 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c'의 화합물을 형성하는 것
(상기 식에서, X는 -F 또는 -Cl이다.)
를 포함하는 S-플루옥세틴의 제조 방법에도 유사하게 적용된다.
하기 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며, 어떤 식으로도 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
본 실시예에서 사용된 용어와 약어들은 첨부 설명이 없는 한, 일반적 의미를 따른다. 예를 들어 "C"는 섭씨온도를 말한다; "%ee"는 에난티오머 초과 퍼센트를 말한다. "N"은 노르말 농도 또는 규정 농도를 말한다. "mmol"은 밀리몰을 말한다. "g"은 그램을 말한다. "d"는 밀도를 말한다. "min"은 분을 말한다. "㎖"는 밀리리터를 말한다. "M"은 몰농도를 말한다. TLC는 박층 크로마토그래피를 말한다. "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 말한다.1H-NMR은 양자 핵자기 공명을 말한다.13C-NMR은 탄소-13 핵자기 공명을 말한다. "mm"는 밀리미터를 말한다. "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 말한다. "cm"은 센티미터를 말한다. "nm"은 나노미터를 말한다. "PMAP"는 N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 말한다. "rt"는 유지 시간을 말한다. vol.은 출발 물질에 대한 양(㎖/grams)을 말한다.
실시예 1
S-(+)-만델산 B (10.37 g, 0.0682 mol)를 디메틸케톤 (DMK) 200 ㎖ 및 MTBE 200 ㎖ 중의 PMAP A (25.0 g, 0.152 mol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 용액을 인증된 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염 C로 시딩하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 1시간 정도 식히고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 결정을 MTBE와 아세톤의 1.5:1의 혼합물 75 ㎖로 세척하였다. C 13.5 g을 회수하였으며 PMAP에 기초하여 계산된 수득률은 28 %였다.
실시예 2
R(-)-만델산 B (10.37 g, 0.0682 mol)를 디메틸케톤 (DMK) 200 ㎖ 및 MTBE 200 ㎖ 중의 PMAP A (25.0 g, 0.152 mol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 인증된 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(-)-만델레이트 염으로 시딩하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 1시간 동안 식히고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 결정을 MTBE와 아세톤의 1.5:1 혼합물 75 ㎖로 세척하였다. 건조시킨 후, N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(-)-만델레이트 염을 얻었다.
실시예 3
PMAP A (400.0 g, 2.42 mol)를 에틸 아세테이트 (EtOAc) 6.5 ℓ가 담긴 플라스크에 넣었다. EtOAc 1.5 ℓ중의 (+)-만델산 B (165.7 g, 1.09 mol)의 용액을 10 내지 15분에 걸쳐 PMAP 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하자 모든 고체가 용해되었다. 용액을 39 내지 40℃까지 서서히 식힌 후, 인증된 C로 시딩하였다. 반응을 주변 온도로 식힌 후, 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 EtOAc 4.0 ℓ로 세척한 후, 35 내지 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 총 226.4 g의 C (29.5% 수득률)를 얻었다. 에난티오머 초과량은 94.0 %로 결정되었다.
C의 재결정화
C (226.4 g)를 아세톤(2.9 ℓ) 및 MTBE (0.90 ℓ)와 함께 플라스크에 넣고, 이 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 반응을 인증된 C로 시딩하고, 혼합물은 실온으로 식혔다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤/MTBE의 1:1 혼합물 0.905 ℓ로 세척하고, 35 내지 40℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염 (C) 총 186.5 g이 수집되었다. 에난티오머 초과량은 99.9 %로 결정되었다.
1H NMR (CDCl3): δ7.45-7.15 (m, 10H), 4.88 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.921.75 (m, 2H).
C18H23NO4에 대한 계산값
이론치 : C 68.12; H 7.30; N 4.41;
실측치 : C 68.31; H 7.14; N 4.62.
실시예 4
N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염 (C) (275.0 g, 0.87 mol)을 MTBE 1.925 ℓ및 물 0.55 ℓ에 용해하고, 50 % NaOH 수용액 (46.1 ㎖)을 첨가하여 pH를 12.7로 조정하였다. 2상 혼합물이 얻어지면 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수용액 층을 MTBE 1.1 ℓ로 역추출하였다. MTBE 층을 합하여 NaCl 포화수용액 0.55 ℓ로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 D 133.7 g을 얻었다.
B 단계 :
포피로 덮힌 1 ℓ플라스크에 NaH (60 % 오일 분산액, 31.7 g, 0.792 mol), 벤조산칼륨 (13.0 g, 0.0809 mol), DMSO (133.6 ㎖)를 충전하였다. 이 용기에 DMSO 133.6 ㎖ 중의 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 (133.6 g, 0.809 mol)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가한 후, DMSO 66.8 ㎖로 씻어내었다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용기에 2-플루오로티오아니솔 (126.5 g, 0.890 mol)을 첨가한 후, DMSO 66.8 ㎖로 헹궈주었다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 18.8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 실온으로 식히고, 물 0.9 ℓ및 EtOAc 0.7 ℓ로 구성된 켄칭용액을 첨가한 후, 물 0.23 ℓ및 EtOAc 0.18 ℓ로 다시 헹궈주었다. 층을 분리하고, 수용액 층을 EtOAc 0.38 ℓ로 추출하였다. EtOAc 층은 합하여 물 0.67 ℓ와 NaCl포화 수용액 0.67 ℓ로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4상 건조시키고 여과하였다. Na2SO4를 EtOAc 0.13 ℓ로 세척하였다. 여과액을 대략 0℃까지 냉각시키고, HCl(가스상) (29.52 g)을 첨가하였다. 이로써 형성된 진한 슬러리를 30분 정도 교반한 후, 여과에 의해 결정을 수집하고, 차가운 EtOAc 0.27 ℓ로 세척하고, 35 내지 40℃의 진공 오븐에 넣었다. G (233.1 g)을 EtOH (0.700 ℓ)로 재결정화하여 99.6%ee의 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민 히드로클로라이드 188.3 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ9.64 (br s, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 1H ), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.66 (t, 3H), 2.56-2.42 (m, 5H).
C17H22ClNOS에 대한 계산값 :
이론값: C 63.04; H 6.85; N 4.33;
실측치: C 63.34; H 6.62; N 4.47.
실시예 5
N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염 (C) (9.16 g, 28.81 nmol)를 MTBE (70 ㎖)와 탈이온수 (20 ㎖)의 혼합물 중에 슬러리화하였다. 상기 염을 유리 염기로 전환시키기 위해 2N NaOH (15 ㎖)를 첨가하였다. NaOH를 첨가하자, 상이 분리되었다. 수용액층을 MTBE (20 ㎖, 대략 2 vol.)로 추출하였다. 유기층을 한 데 모으고, Na2SO4상 건조시킨 후, 층을 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 농축된 오일은 DMSO (3.75 ㎖)에 용해시켰다.
60% NaH (0.691 g, 28.81 mmol)를 약 25℃의 실온에서 DMSO (4.75 ㎖)에 첨가하였다. 앞서 제조한 DMSO/농축 오일 혼합물을 5분간 적가하였다 (내부 온도가 38℃로 올라감). DMSO/농축 오일 혼합물이 담긴 플라스크를 두 번 세척하였다 (매 회 DMSO 1 ㎖로 세척). 이 "세척 DMSO"를 NaH/DMSO 혼합물에 첨가하였다. 용액을 20분 동안 40℃로 가열하였다. DMSO (2 ㎖) 중의 2-플루오로-메틸티오벤젠 E (4.09 g, 28.81 mmol)를 적가하였다. DMSO/E 혼합물이 담긴 플라스크를 두 번 세척하였다 (매 회 DMSO 1 ㎖로 세척). 이 "세척 DMSO"를 NaH/DMSO 혼합물에 첨가하였다. 용액을 53℃로 가열하고 49 시간 동안 교반하였다.
분취량 (에틸 아세테이트/물로 켄칭시킨 후 취함)의1H-NMR 스펙트럼은 약 10%의 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 D, 약간의 2-플루오로티오아니솔과 약간의 생성물을 나타내었다. NaH 0.05 당량 (58 ㎎)을 더 첨가하고 반응을 53℃에서 21시간 동안 추가 진행시켰다. 분취량 (에틸 아세테이트/물로 켄칭시킨 후 취함)의1H-NMR 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 물 45 ㎖ (대략 9부피)와 에틸 아세테이트 35 ㎖ (대략 7부피)로 희석하였다. 상은 에멀젼층으로 분리되었다. 층들을 분리하였다 (에멀젼층은 유기층과 함께 보존함). 수용액 층을 에틸 아세테이트 3 부피로 추출하고, 이 에틸 아세테이트 추출물을 유기층/에멀젼 혼합물에 첨가하였다. 유기층들을 새롭게 한 데 모아 묽은 NaCl 수용액 5 부피로 두 번 세척하였다. 유기층에 디에틸 에테르 중의 1M HCl 28.81 ㎖를 첨가하였다. 거의 즉시 결정이 형성되었다. 액체를 0℃로 냉각시키고 15분간 교반하였다. 결정을 여과해서 에틸 아세테이트 25 ㎖로 세척하였다. 결정을 45℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 방치하였다. N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민 히드로클로라이드 염 8.1 g (87%)을 얻었다. %ee = 92.
위에서 형성된 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민 히드로클로라이드 염 결정 (8.0 g)을 에탄올 (24 ㎖) 중에 넣었다. 에탄올을 대략 75℃로 가열하고 30분간 교반하여 결정을 용해시켰다. 에탄올을 65℃까지 식히고 인증된 N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민 히드로클로라이드 염으로 시딩하였다. 결정핵 시딩 후 급속히 결정이 형성되었다. 에탄올을 65℃에서 20분간 교반한 후, 1시간 동안 실온으로 식히고, 이어서 0℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 에탄올을 여과하고, 결정을 수집하여, 에탄올 20 ㎖로 세척하였다. N-메틸-3R-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민 히드로클로라이드 염 6.25 g (78 %)을 얻었다. %ee=99.3.
실시예 6
상기 실시예 4 또는 5에서 기술된 방법 (문헌 I [코에니그(Koenig) 등, Tetrahedron Letters, 35(9), 1339 (1994)];[체네버트(Chenevert) 등, Chemistry Letters, 1603 (1991)];[쿠마(Kumar) 등, Tetrahedron Letters, 32(16), 1901 (1991)];[가오(Gao) 및 샤플레스(Sharpless), J.Org.Chem, 53, 4081 (1988)] 참조 가능)을 사용하고, 적당한 N-메틸-3R-(또는 3S)-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-(또는 R-(-))-만델레이트 염 및 4-클로로-트리플루오로메틸벤젠 또는 2-플루오로톨루엔을 사용하여 R-플루옥세틴, S-플루옥세틴, 토목세틴 또는 그들의 제약상 허용된 염들을 제조할 수 있다.
에난티오머 초과량의 결정
대상 염 20 ㎎을 디클로로메탄 5 ㎖ 및 중탄산나트륨 포화 수용액 5 ㎖와 배합한다. 2분간 잘 흔들어 준 뒤, 아세틸 클로라이드 20 ㎕를 첨가하고 생성된 혼합물을 다시 2분동안 잘 흔들어 준다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류 오일을 UV급 헥산:n-프로판올:UV급 메탄올의 95:3:2 혼합물 6 내지 10 ㎖에 용해시킨다. 이 용액을 40℃의 컬럼 내에서 1 ㎖/분의 속도로 UV급 헥산:n-프로판올:UV급 메탄올의 95:3:2 혼합물로 용출시키며 키랄 PAK AS 4.6 mm ×25 cm 컬럼에서 분석한다. 용출액은 210 nm에서 분석한다. N-아세틸화 (R)-에난티오머는 이러한 조건 하에서 더 빨리 용출한다.
본 발명을 바람직한 실시양태를 포함해서, 상세하게 기술하였다. 그러나 당업자라면 본 명세서를 바탕으로 하기 청구항에서 기재된 발명의 정신과 범위안에서 변형 또는 수정 할 수 있다고 판단될 것이다.

Claims (11)

  1. N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 S-(+)-만델산과 반응시키는 것을 포함하는 N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민의 S-(+)-만델산 염의 제조 방법.
  2. N-메틸-3(R,S)-히드록시-3-페닐프로필아민을 R-(-)-만델산과 반응시키는 것을 포함하는 N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민의 R-(-)-만델산 염의 제조 방법.
  3. N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민의 S-(+)-만델레이트 염인 하기 화학식의 화합물.
  4. N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민의 R-(-)-만델레이트 염인 하기 화학식의 화합물.
  5. a) N-메틸-3R-히드록시-3-페닐프로필아민 S-(+)-만델레이트 염을 적합한 염기와 반응시켜 하기 화학식 a의 알콕사이드를 형성하고,
    <화학식 a>
    b) 상기 화학식 a의 알콕사이드를 하기 화학식 b의 할로벤젠 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c의 화합물을 형성하는 것
    <화학식 b>
    <화학식 c>
    (상기 식들에서, X는 -F 또는 -Cl이고, Ra는 2-메틸, 4-트리플루오로메틸 또는 2-메틸티오이다)
    을 포함하는 N-메틸-3R-(치환된 페녹시)-3-페닐프로필아민의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, X가 -F인 방법.
  7. 제5항에 있어서, X가 -Cl인 방법.
  8. 제5항에 있어서, Ra가 2-메틸인 방법.
  9. 제5항에 있어서, Ra가 4-트리플루오로메틸인 방법.
  10. 제5항에 있어서, Ra가 2-메틸티오인 방법.
  11. a) N-메틸-3S-히드록시-3-페닐프로필아민 R-(+)-만델레이트 염을 적합한 염기와 반응시켜 하기 화학식 a'의 알콕사이드를 형성하고,
    <화학식 a'>
    b) 상기 화학식 a'의 알콕사이드를 하기 화학식 b'의 4-트리플루오로메틸할로벤젠 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c'의 화합물을 형성하는 것
    <화학식 b'>
    (상기 식에서, X는 -F 또는 -Cl이다)
    <화학식 c'>
    을 포함하는 S-플루옥세틴의 제조 방법.
KR1020007003924A 1997-10-14 1998-09-23 키랄 화합물의 제조 방법 KR20010015746A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6179897P 1997-10-14 1997-10-14
US60/061,798 1997-10-14
PCT/US1998/019874 WO1999018947A1 (en) 1997-10-14 1998-09-23 Process to make chiral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010015746A true KR20010015746A (ko) 2001-02-26

Family

ID=22038219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007003924A KR20010015746A (ko) 1997-10-14 1998-09-23 키랄 화합물의 제조 방법

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0909754A1 (ko)
JP (1) JP2001519385A (ko)
KR (1) KR20010015746A (ko)
CN (1) CN1275077A (ko)
AR (1) AR016144A1 (ko)
AU (1) AU744895B2 (ko)
BR (1) BR9813036A (ko)
CA (1) CA2306768A1 (ko)
CO (1) CO4990928A1 (ko)
EA (1) EA200000417A1 (ko)
HU (1) HUP0003807A2 (ko)
ID (1) ID24567A (ko)
IL (1) IL135514A0 (ko)
NO (1) NO20001728D0 (ko)
PE (1) PE120599A1 (ko)
PL (1) PL339865A1 (ko)
TR (1) TR200000969T2 (ko)
TW (1) TW514634B (ko)
WO (1) WO1999018947A1 (ko)
ZA (1) ZA988635B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061540A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof
CN1229331C (zh) 2001-03-06 2005-11-30 伊莱利利公司 一元胺吸收的抑制剂
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
SG135196A1 (en) * 2004-02-19 2007-09-28 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3- aminoalcohols
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
CN100372926C (zh) * 2005-06-23 2008-03-05 华东理工大学 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101538542B (zh) * 2009-04-22 2010-12-29 华东理工大学 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途
CN102718669B (zh) * 2012-06-29 2013-12-11 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀化合物及其新制法
CN102863344B (zh) * 2012-07-20 2015-06-03 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN105001102B (zh) * 2015-07-29 2017-03-15 郑州大学 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法
KR20240030605A (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 이화여자대학교 산학협력단 키랄 금속 산화물 나노 구조체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
US5663368A (en) * 1993-07-14 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Synthesis of acid addition salts of hydroxylamines
JPH0940621A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Zeria Pharmaceut Co Ltd 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003807A2 (hu) 2001-04-28
PL339865A1 (en) 2001-01-15
PE120599A1 (es) 1999-12-02
AU9663698A (en) 1999-05-03
WO1999018947A1 (en) 1999-04-22
BR9813036A (pt) 2000-08-15
EA200000417A1 (ru) 2000-10-30
JP2001519385A (ja) 2001-10-23
NO20001728L (no) 2000-04-04
EP0909754A1 (en) 1999-04-21
AU744895B2 (en) 2002-03-07
IL135514A0 (en) 2001-05-20
CN1275077A (zh) 2000-11-29
ZA988635B (en) 2000-05-02
AR016144A1 (es) 2001-06-20
ID24567A (id) 2000-07-27
NO20001728D0 (no) 2000-04-04
TW514634B (en) 2002-12-21
CA2306768A1 (en) 1999-04-22
CO4990928A1 (es) 2000-12-26
TR200000969T2 (tr) 2000-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010015746A (ko) 키랄 화합물의 제조 방법
US7205425B2 (en) Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for producing thereof
CA1340549C (en) Method of preparing sphingosine derivatives
MXPA02006415A (es) Procedimiento para preparar tolterodina y analogos de la misma asi como los intermediarios preparados en el procedimiento.
FR2692890A1 (fr) Procédé de préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine et de ses sels d&#39;addition d&#39;acide.
EP0441160B1 (en) Process for preparing levo and dextro fenfluramine
Casara et al. Stereospecific synthesis of (2 R, 5 R)-hept-6-yne-2, 5-diamine: a potent and selective enzyme-activated irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase (ODC)
WO1996002492A1 (en) Method of making a benzylpropanamine
JPH0672973A (ja) ビシナルアミノアルコール類の製造方法
EP0193405B1 (en) Racemization process
JP2008516002A (ja) 塩酸アトモキセチンの調製方法
EP2245000B1 (en) Process of preparation of optically active alpha aminoacetals
US6008412A (en) Process to make chiral compounds
KR100458983B1 (ko) 광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
JP3714964B2 (ja) 光学活性アミン類の製造方法
MXPA00003560A (en) Process to make chiral compounds
US5773284A (en) Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
KR20010000196A (ko) 아지리딘으로부터 페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을포함하는 알파아미노산 및 그 유도체의 제조방법
CZ20001344A3 (cs) Způsob výroby chirálních sloučenin
EP0219505B1 (en) Stereoselective process and chiral intermediates for aryloxydropanolamines
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d&#39;une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
EP2331492A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;ester ethylique de l&#39;acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoïque et de son sel hemifumarate
JPH02273650A (ja) 光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid