CN102718669B - 盐酸氟西汀化合物及其新制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸氟西汀化合物及其新制法，包括：步骤1，将盐酸氟西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液；步骤2，向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩；步骤3，用制备型色谱柱对上述浓缩的滤液进行分离纯化，收集洗脱液；步骤4，将洗脱液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下加入不良性溶剂，并加盐酸调节pH值在2.0～5.5范围内，然后经三级降温进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的盐酸氟西汀。本发明方法获得的产品纯度高，高效液相色谱法发现基本上只有一个色谱峰。本发明方法解决了粗制盐酸氟西汀和盐酸氟西汀原料药面临的难题，具有简便、易于控制和工业化生产的特点，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

Description

盐酸氟西汀化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及盐酸氟西汀化合物以及对其进行纯化的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride），白色至类白色结晶性固体，熔点158.4～158.9℃。它的化学名称为：（±）-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐，分子式：C17H18F3NO·HCl，分子量：345.11，结构式如下

目前，传统治疗抑郁症的药物主要为三环类抗抑郁药，如阿米替林、氯丙咪嗪等。这些药物治疗效果确切，但是有相当一部分患者服用该药物后出现了不良反应，尤其是较高的抗胆碱能和心血管系统方面的副作用，主要变现为口干、便秘、头痛、困倦、心悸、心动过速和正位性昏厥等，使病人无法忍受，只能终止服药，影响了治疗效果。因此人们迫切需要一种即有明显治疗效果，而副作用又比较小的抗抑郁药。

新型抗抑郁药盐酸氟西汀是一种选择性地5-羟色胺再摄取抑制剂。该药用于治疗抑郁症不仅疗效确切，而且对抗胆碱能和心血管系统方面的副作用明显减少。每日只需要口服20mg即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。氟西汀是一种强且专一的突触前5-HT再摄取抑制剂，与另一种5-HT再摄取抑郁剂氯丙咪嗪相比，在离体研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再摄取比氟西汀要强得多，而整体研究则相反。这种差异是由于氟西汀和它的活性代谢物去甲氟西汀在体内的消除半衰期所致。与其他抗抑郁药不同的是，氟西汀的去甲代谢物保留了它抑制5-HT再摄取的专一性。这种专一性大大增加了氟西汀的药理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的脑内5-羟色胺耗竭作用比氯丙咪嗪强25倍。在小鼠体内，氟西汀阻断这种作用的ED50是0.4mg/kg，而氯丙咪嗪是10mg/kg。因此，盐酸氟西汀的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治抑郁症疾病的优良药物。

US2003105360A1公开了涉及新颖的多晶型的盐酸氟西汀的合成路线。US2004102561A1公开了一种盐酸氟西汀合成方法。《合成化学》2008年第16卷第3期，354-355（孙文倩，李爱军等）公开了一种盐酸氟西汀的合成方法，通过苯乙酮与甲胺盐酸盐，多聚甲醛进行Mannich反应生成3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐，再在甲醇中用硼氢化钾还原剂制备3-甲胺基-1-苯基丙醇，再经醚化、成盐合成了抗抑郁药—盐酸氟西汀。

然而这些方法存在副产品过多，或者步骤繁多，或者收率较低，或者耗费了大量昂贵的原料，或者使用了毒性溶剂造成药物的毒性残留，或者中间体不容易获得。

经研究发现，经乙醇或二异丙醚或者丙酮/水重结晶只能得到合格的而不是高纯度的盐酸氟西汀。事实上一般的重结晶纯化技术难于获得高纯度的盐酸氟西汀，因而现有技术的方法不容易得到高产率高纯度的盐酸氟西汀，造成成本高昂和药物的毒性残留，影响了制剂产品质量。

另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质的含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的化合物。本领域迫切需要研究出一种低成本、收率高、适用于大生产的盐酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺点。

目前，盐酸氟西汀国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高，如何提高盐酸氟西汀的纯度是亟待解决的问题。

发明内容

为了克服现有技术制备的盐酸氟西汀纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸氟西汀化合物的方法，以期提高盐酸氟西汀纯度，减少毒性溶剂的残留，而且通过本发明的纯化方法，还有助于提高制剂产品质量，减少毒副作用，适合于工业化大生产。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸氟西汀是目前已知的合成方法所制得的盐酸氟西汀粗品或者市售的或者进口的盐酸氟西汀原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸氟西汀，一般而言，盐酸氟西汀粗品的纯度低于98％，甚至低于92％。

本发明人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法难于高产率地获得高纯度的化合物，而其他各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样的组合性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，意外发现了一种包括如下处理步骤的盐酸氟西汀化合物的纯化方法，能够大幅度提高原料盐酸氟西汀的纯度：

步骤1），将盐酸氟西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液；

步骤2），向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩；

步骤3），用制备型色谱柱对上述浓缩的滤液进行分离纯化，收集洗脱液；

步骤4），将洗脱液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下加入不良性溶剂，并加盐酸调节pH值在2.0～5.5范围内，经三级降温进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的盐酸氟西汀。

以下具体描述本发明。

步骤1），将盐酸氟西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液。

所述有机溶剂选自低级醇或非醇类极性溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈、环丁砜、氯仿、羟基丙酸、乙二醇中的一种或几种的混合物，优选为乙醇。

经过研究发现，盐酸氟西汀粗产物或盐酸氟西汀原料药中存在多种杂质性物质，例如制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物以及细菌内毒素一般是亲脂性的，可以溶于有机溶剂中。由于引湿性而带入的水分、制备过程中使用的催化剂和/或其载体、后处理阶段引入的干燥剂、以及原料和试剂本身固含的各种微量无机物和重金属等，则难溶于有机溶剂中。这些杂质性物质影响着原料盐酸氟西汀的纯度。通过将待提纯的盐酸氟西汀溶于有机溶剂中，利用简单的过滤等分离方式可以有效除去这些不溶于有机溶剂的杂质性物质。

步骤2），向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩。

所述吸附性无机物质可以是活性炭、氧化铝或分子筛。

根据本发明一种实施方式，向一次滤液中加入占溶液总体积0.1－0.8%（g/ml）的活性炭，40-50℃保温，搅拌10-15min，然后过滤除去活性炭。

根据本发明另一种实施方式，向一次滤液中加入占溶液总体积0.05－0.8%（g/ml）的氧化铝，在一定温度下保温，搅拌15-30min，然后过滤除去氧化铝。所述保温的温度可以在室温到溶剂的回流温度之间。实验研究表明，温度越低，氧化铝的吸附效果越差，因此适当高的温度有利于氧化铝发挥其吸附效果，去除杂质的效果也越好，但是温度过高会造成产物收率略有降低。因此合适的温度范围为30-50℃，优选35-45℃，更优选38-42℃。

根据本发明另一种实施方式，向一次滤液中加入占溶液总体积0.1－1%（g/ml）的分子筛(也称作合成沸石)，优选采用平均孔径为

优选

的分子筛。分子筛是工业中作为吸附剂广泛使用的物质。适合使用的分子筛优选为A型分子筛和X型分子筛。

在“A型”分子筛的情况下，四面体被组装起来，使得它们构成削角(truncated)八面体。这些八面体自身以简单的立方晶体结构排列，形成其空穴具有约

的直径的网络。经由开口或孔，这些空穴是可达到的，所述开口或孔可被阳离子部分地堵塞。当这些阳离子得自钠时，这些空穴具有4.1

的开口直径，于是产生“4A”分子筛。这样的分子筛的晶体结构可由下列化学式表示：

Na₁₂[(AlO₂)₁₂(SiO₂)₁₂].XH₂O，其中，X代表属于所述结构的水分子(结晶水)数目，X可最高达27，这占无水沸石的28.5重量％。

沸石X的单位晶胞是四面体，该四面体的顶点被与沸石A中存在的那些类型相同的多面体占据，所述多面体各自通过由含有八个氧原子的双环形成的八面体子结构与四个另外的多面体连接。各条边的中心点总是被氧原子占据，而硅和铝原子占据多面体的各顶点。该结构的经验式为：Na₈₈Al₈₈Si₁₀₄O₃₈₄·220H₂O。

含有盐酸氟西汀的滤液与分子筛在30℃～60℃、优选35℃～45℃的温度下，在300～2500kPa，优选在大气压下进行接触，经剧烈搅拌，使得充分吸附后，通过过滤除去分子筛。

步骤3），用制备型色谱柱对上述浓缩的滤液进行分离纯化，收集洗脱液。

本申请人经过长期认真研究，分离纯化过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如硅胶的粒径为45-250μm、孔径为

的硅胶；氧化铝或中性氧化铝粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝，大孔树脂型号为AmberliteXAD-6、AmberliteXAD-7、AmberliteXAD-8、DiaionHP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、AmberliteXAD-9、AmberliteXAD-10、GDX-401、GDX-601、AB-8等大孔树脂，本发明人意外发现应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，硅胶也不理想，而专用的中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，还对本品纯化有着独到的意外效果，而且操作较简易。

在本发明的一个方面，所述固定相为粒径为18-200μm，孔径为约6nm的细孔中性氧化铝或粒径为50-200μm，孔径为6nm的柱层析专用中性氧化铝，pH7.0或pH7.5。

在本发明的一个方面，中性氧化铝可以例如为供应商ICN的ICN allumina N优选粒径为18-63μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝，pH 7.5，优选粒径为18-32μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝，pH 7.5。或者，中性氧化铝例如为供应商Baker柱层析专用中性氧化铝，粒径为50-200μm，孔径为6nm，pH 7.0或pH 7.5。

在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1:10-200，优选质量比为1:15-100。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(例如纯度大于99.5％)，需将药物纯度含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。在本发明的一个方面，在本发明方法中得到的所需纯度在某种程度上依赖于杂质的量和色谱柱的操作环境。在流动相中有机溶剂的选择和用量必须是可控的，使得不会过早地把杂质洗脱出来。一般而言,本发明所用色谱柱的色谱柱包括直径为约0.1至约20cm，优选为至少3cm。此方法中色谱柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米，更优选长度范围为约20厘米至约30厘米，最优选的长度为25厘米。

本发明所述的制备方法，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，固定相填料选自中性氧化铝，流速0.1-2ml/min，柱温为室温，波长226nm，柱层析的压力为0.5-5.0pa，优选为1.0-2.5pa。

步骤4），将洗脱液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下加入不良性溶剂，并加盐酸调节pH值在2.0～5.5范围内，经三级降温进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的盐酸氟西汀。

所述不良性溶剂，即盐酸氟西汀不易溶的溶剂，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷、己烷、甲苯和水。

盐酸浓度可以在0.1M-1M范围内，优选0.2M-0.6M。在所述溶液环境中，优选的pH值在2.5～5.0范围内，优选pH值为3.0～4.0。

本发明人经过研究发现，对于含有盐酸氟西汀的洗脱液，向其中加入不良性溶剂时，盐酸氟西汀能良好地从这种混合溶剂中重结晶析出，一方面表现在结晶进行顺利，不溶性溶剂的存在使结晶更容易进行；另一方面，所得晶体纯度高，几乎不包含其它杂质，另一方面还在于，混合溶剂与之后的分级降温有效结合，通过控制混合溶剂的浓度和重结晶的温度而使重结晶的速率和结晶纯度等效果出人意料。

本发明人经过研究发现，在梯度降温的情况下，能良好地进行重结晶。

根据本发明一种优选的实施方案，将洗脱液升温至不高于80℃，优选不高于70℃，更优选不高于65℃，保持一定时间进行浓缩并加入溶剂后，分级降温过程包括3个降温区间：

在第一个降温区间中，将浓缩并加入溶剂后的温度以1-3℃/小时的速度均匀降至55℃，在第二个降温区间中，温度从55℃以3-5℃/小时的速度均匀降至25℃，在第三个降温区间中，温度从25℃以5-6℃/小时的速度均匀降至0-5℃。

进一步优选地，在第一个降温区间中，降温速度为1.5-2.5℃/小时，优选约2℃/小时。进一步优选地，在第二个降温区间中，降温速度为约4℃/小时。进一步优选地，在第三个降温区间中，降温速度为约5℃/小时。

结晶完全后，通过离心或过滤进行分离；洗涤，可采用纯净水洗涤3次；干燥，可用晾干或真空烘干方式进行干燥，也可以用固体干燥剂干燥，所述固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种，优选无水氯化钙。

本发明方法获得的产品纯度高，按高效液相色谱法测定盐酸氟西汀纯度时，发现基本上只有一个色谱峰，盐酸氟西汀的纯度不低于99.6％。

鉴于盐酸氟西汀的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸氟西汀在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。因此，根据本发明方法精制的盐酸氟西汀完全适合配制成抗抑郁药等药物。

本发明从根本上改变了国内外盐酸氟西汀原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸氟西汀和盐酸氟西汀原料药面临的难题。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

HPLC测定盐酸氟西汀的纯度：

方法：参见王素平等，《求医问药杂志》2011年第9卷第8期，盐酸氟西汀分散片含量高效液相色谱法测定，采用色谱柱为C18柱，流动相为乙腈-四氢呋喃-水(21:14：65)，检测波长为226nm。

实施例1

取10g生产日期较长的盐酸氟西汀原料药（生产厂家山西仟源制药股份有限公司，批号20090501)，高效液相色谱法测得纯度94.48%。将该盐酸氟西汀原料溶解于40ml丙酮中，充分搅拌，使其完全溶解，过滤除去不溶性杂质，收集一次滤液。

向该一次滤液中加入0.2g的活性炭，40℃搅拌吸附15分钟，过滤脱活性炭，收集二次滤液，60℃减压浓缩。

向上述浓缩的滤液中再加入10g氧化铝，搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备型色谱柱上端，然后用制备型色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速0.1ml/min，固定相填料为粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN中性氧化铝，柱温为室温，波长226nm，柱压1.0pa，收集洗脱液。

将洗脱液升温至70-75℃的温度，保持半小时，然后加入占溶液体积50％的乙酸乙酯，用0.1M的盐酸调节pH值在3.0～4.0范围内。先以2℃/小时的速度降温至55℃，然后以4℃/小时的速度降温至25℃，再以5℃/小时的速度降温至4℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置5小时后，结晶完全，500rpm离心，用纯净水洗涤3次，无水氯化钙干燥。

得盐酸氟西汀9.21g，纯度99.72%，熔点：158-160℃。

对比实施例1

将10g纯度94.48%的盐酸氟西汀（生产厂家山西仟源制药股份有限公司，批号20090501）粗品溶解于40ml丙酮中，搅拌，使其完全溶解，然后加入0.2g的活性炭，40℃搅拌吸附15分钟，过滤脱活性炭，收集滤液；60℃减压浓缩后再加入10g硅胶搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，然后用制备型色谱柱对滤液进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速0.1ml/min，固定相填料为粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN硅胶，柱温为室温，波长226nm，柱压1.0pa，收集洗脱液，然后在50℃减压浓缩至约一半的体积；搅拌下向浓缩液中加入纯水以恢复至浓缩前的体积，加热回流，冷却至5℃，结晶，500rpm离心，用少许水洗，无水氯化钙干燥，得盐酸氟西汀8.46g纯度97.53%，熔点：158-161℃。

实施例2

取10g过期盐酸氟西汀原料药（生产厂家山西仟源制药股份有限公司，批号20081201），高效液相色谱法测得纯度92.24%。将该盐酸氟西汀原料溶解于50ml乙醇中，充分搅拌，使其完全溶解，过滤除去不溶性杂质，收集一次滤液。

向该一次滤液中加入0.3g的氧化铝，35℃搅拌吸附10分钟，过滤脱氧化铝，收集二次滤液，55℃减压浓缩。

将上述浓缩的滤液加到制备型色谱柱上端，然后用制备型色谱柱对滤液进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速2ml/min，固定相填料为粒径50-200μm，孔径6nm的Baker柱层析专用中性氧化铝，柱温为室温，波长226nm，柱压2.5pa，收集洗脱液。

将洗脱液升温至72-78℃的温度，保持一小时，然后加入占溶液体积40%的水，用0.5M的盐酸调节pH值在3.5～4.2范围内，先以2.5℃/小时的速度降温至55℃，然后以3℃/小时的速度降温至25℃，再以5℃/小时的速度降温至5℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置6小时后，结晶完全，过滤，用纯净水洗涤3次，空气晾干。

得盐酸氟西汀9.02g，纯度99.68%，熔点：158-160℃。

对比实施例2

将10g纯度92.24%的盐酸氟西汀（生产厂家山西仟源制药股份有限公司，批号20081201）粗品溶解于100ml丙酮中，搅拌，使其完全溶解，然后加入0.1g的活性炭，50℃搅拌吸附10分钟，过滤脱活性炭，收集滤液；50℃减压浓缩后再加入10g硅胶搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，然后用制备型色谱柱对滤液进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速2ml/min，固定相填料为粒径50-200μm，孔径6nm的柱层析专用硅胶，柱温为室温，波长226nm，柱压2.5pa，收集洗脱液，然后在60℃减压浓缩至约一半的体积；搅拌下向浓缩液中加入纯水以恢复至浓缩前的体积，加热回流，冷却至0℃，结晶，500rpm离心，用少许水洗，无水氯化钙干燥，得盐酸氟西汀8.38g，纯度97.43%，熔点：159-161℃。

实施例3

取10g按照US2004102561A1制备的盐酸氟西汀粗产物，高效液相色谱法测得纯度93.28%。将该盐酸氟西汀原料溶解于60ml乙醇和甲醇的混合溶剂中，充分搅拌，使其完全溶解，过滤除去不溶性杂质，收集一次滤液。

向该一次滤液中加入0.2g的A型分子筛，35℃搅拌吸附15分钟，过滤脱分子筛，收集二次滤液，60℃减压浓缩。

将上述浓缩的滤液加到制备型色谱柱上端，然后用制备型色谱柱对滤液进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速1ml/min，固定相填料为粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN中性氧化铝，柱温为室温，柱压2.0pa，波长237nm，收集洗脱液。

将洗脱液升温至70-75℃的温度，保持半小时，然后加入占溶液体积30%的环己烷，用0.3M的盐酸调节pH值在2.5～3.5范围内，先以1.8℃/小时的速度降温至55℃，然后以3℃/小时的速度降温至25℃，再以5.5℃/小时的速度降温至2℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置6小时后，结晶完全，500rpm离心，用少许水洗，无水氯化钙干燥，得盐酸氟西汀9.05g，纯度99.75%，熔点：158-160℃。

实施例4

取10g盐酸氟西汀原料药（生产厂家山西仟源制药股份有限公司，批号20100702），高效液相色谱法测得纯度96.25%。将该盐酸氟西汀原料溶解于50ml乙腈中，充分搅拌，使其完全溶解，过滤除去不溶性杂质，收集一次滤液。

向该一次滤液中加入0.3g的X型分子筛，35℃搅拌吸附18分钟，过滤脱分子筛，收集二次滤液，55℃减压浓缩。

将上述浓缩的滤液加到制备型色谱柱上端，然后用制备型色谱柱对滤液进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液，流速1.5ml/min，固定相填料为粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN中性氧化铝，柱温为室温，波长226nm，柱压1.8pa，收集洗脱液。

将洗脱液升温至65-70℃的温度，保持半小时，然后加入占溶液体积40%的水，用1.0M的盐酸调节pH值在3.5～4.2范围内，先以2.5℃/小时的速度降温至55℃，然后以5℃/小时的速度降温至25℃，再以6℃/小时的速度降温至1℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置8小时后，结晶完全，过滤，用纯净水洗涤3次，空气晾干。

得盐酸氟西汀9.45g，纯度99.80%，熔点：158-160℃。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸氟西汀化合物的制法，包括如下处理步骤：

步骤1），将盐酸氟西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈、环丁砜、氯仿、羟基丙酸、乙二醇中的一种或几种的混合物；

步骤2），向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩，所述吸附性无机物质是氧化铝或分子筛；

步骤3），用制备型色谱柱对上述浓缩的滤液进行分离纯化，收集洗脱液；

步骤4），将洗脱液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下加入不良性溶剂，所述不良性溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷、己烷、甲苯和水，并加盐酸调节pH值在2.0～5.5范围内，然后经三级降温进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的盐酸氟西汀。

2.根据权利要求1的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤1）中，所述有机溶剂为乙醇。

3.根据权利要求1的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤2）中，向一次滤液中加入占溶液总体积0.05－0.8%g/ml的氧化铝或0.1－1%g/ml的分子筛。

4.根据权利要求1至3之一的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤3）中，制备型色谱柱的固定相为粒径为18-200μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝或粒径为50-200μm，孔径为6nm的柱层析专用中性氧化铝。

5.根据权利要求1至3之一的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤3）中，制备型色谱柱的流动相为体积比为2：5：2的乙腈：甲醇：水的混合溶液。

6.根据权利要求1至3之一的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤4）中，盐酸浓度在0.1M-1M范围内，pH值在2.5～5.0范围内。

7.根据权利要求6盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤4）中，盐酸浓度在0.2M-0.6M范围内，pH值为3.0～4.0。

8.根据权利要求1至3之一的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤4）中，将洗脱液升温至不高于70℃，保持一定时间进行浓缩并加入溶剂后再降温。

9.根据权利要求8的盐酸氟西汀化合物的制法，其特征在于，步骤4）中，将洗脱液升温至不高于65℃，保持一定时间进行浓缩并加入溶剂后再降温。