CN1275077A - 制备手性化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

描述并权利要求制备N－甲基－3R－羟基－3－苯基丙胺的S(+)扁桃酸盐的方法,该方法包括使N－甲基－3(R,S)－羟基－3－苯基丙胺与S(+)扁桃酸反应。也描述并权利要求制备N－甲基－3R－(2－甲硫基苯氧基)－3－苯基丙胺和N－甲基－3R－(2－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺的方法。

Description

制备手性化合物的方法
本发明涉及合成化学领域。具体地讲，本发明为从混合物中分离对映体的方法，因此可以将得到的单独的对映体用于合成有用的手性药用化合物。
下面的结构式代表其中Rr为甲基的N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，也代表其中Rr为甲硫基的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺。N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺和N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺均可作为去甲肾上腺素摄取的选择性的和有效的抑制剂。
N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的合成公开于美国专利号4,018,895、4,194,009、4,314,081和4,777,291中，在此引入这些公开的内容作参考。N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺的合成公开于美国专利号5,281,624中，在此引入该公开内容作参考。在已知的这些化合物的合成方法中，形成含有所需化合物的R和S对映体的混合物，然后用本领域已知的技术从该混合物中分离所需的R对映体。因此需要开发另外的方法以可以直接制备单独的对映体。
本发明涉及制备N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺的S-(+)扁桃酸盐的方法，该方法包括使N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺与S-(+)扁桃酸反应。
本发明也涉及制备N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺的R-(-)扁桃酸盐的方法，该方法包括使N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺与R-(-)扁桃酸反应。
本发明也涉及下式的化合物：
Figure A9881004300061
其名称为N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(-)-扁桃酸盐。
本发明也涉及下式的化合物：
Figure A9881004300062
其名称为N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸盐。
本发明也涉及制备N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改进包括在合成采用N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐。
本发明也涉及制备N-甲基-3R-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改进包括在合成采用N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐。
本发明还涉及制备N-甲基-3S-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改进包括在合成采用N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(+)-扁桃酸盐。
本发明也涉及制备N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改进包括在合成采用N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐。
N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺指具有下式结构的化合物：S-(+)-扁桃酸指具有下式结构的化合物：
Figure A9881004300072
R-(-)-扁桃酸指具有下式结构的化合物：
Figure A9881004300073
N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐指具有下式结构的化合物：
Figure A9881004300074
N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸盐指具有下式结构的化合物：
Figure A9881004300075
除特别指明外，优选所有在此描述的反应均在惰性环境中进行。优选的惰性环境为氮气。
制备N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐的方法由化合物N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺(此后称为PMAP)开始。PMAP的合成述于欧洲专利申请号90104018.8中。
使PMAP与S(+)扁桃酸反应，以便得到N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐。S-(+)扁桃酸可获自商业。在溶剂中进行形成盐的反应。所述溶剂选自惰性有机溶剂，包括(但不限于)甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醇以及它们的混合物。优选的溶剂为乙酸乙酯。该过程可在约25℃至约78℃的温度下进行。优选的温度为约50℃至约55℃。反应进行时间为约5分钟至约1小时。当反应温度为约50℃至约55℃时，优选的反应时间为约5分钟。于约50℃至约55℃下5分钟后，用约24小时将该反应混合物自动冷却至约25℃的室温温度。然后将该混合物保持于室温下约1.5小时。于室温下1.5小时后，用本领域技术人员已知的标准技术如过滤所述反应混合物并收集固体，从而从反应混合物中分离固体N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐。
可以使用与上述相同的方法制备N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸盐，但是用R-(-)扁桃酸代替用于制备N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐的S-(+)扁桃酸。
尽管实际上任何摩尔比例的PMAP与分别的扁桃酸之比均可提供可行的过程，但是优选每摩尔PMAP采用约0.2至2摩尔当量(molarequivalents)的扁桃酸。例如，尽管约1∶1的PMAP与适当的扁桃酸之比可以得到良好的结果，但是用约0.45至约0.50摩尔当量的扁桃酸相对可产生更高的对映体过量，即从对映体的观点来看该比例可产生更纯的产物。
N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐可以用于制备某些有价值的药用产物，如N-甲基-3R-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(R-氟西汀)、N-甲基-3S-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(S-氟西汀)、N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀)和N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺。参见如美国专利号5,104,899、5,356,934、5,281,624、5,441,985和5,658,590和EP专利中请公开52,492。
因此，本发明也提供制备N-甲基-3R-(取代的苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，该方法包括：(1)使N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐与适当的碱反应，形成式(a)的醇盐：
                     式(a)；2)使式(a)的醇盐与式(b)的卤代苯化合物反应：
                     式(b)在式(b)中，X为-F或-Cl，Ra为2-甲基、4-三氟甲基或2-甲硫基，得到式(c)化合物：
Figure A9881004300093
                     式(c)。
该方法也适用于制备S-氟西汀的类似的反应，包括：(1)使N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(+)扁桃酸盐与适当的碱反应，形成式(a’)的醇盐：
Figure A9881004300094
                     式(a’)；2)使式(a’)的醇盐与式(b’)的4-三氟甲基卤代苯化合物反应：
                  式(b’)在上式中，X为-F或-Cl，得到式(c’)化合物：
                  式(c’)。
下列实施例仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
                       实施例
除特别指明外，在这些实施例中使用的术语和缩写具有它们通常的意义。例如“C”指摄氏温度；“％ee”指对映体过量百分比，“N”指当量或当量浓度；“mmol”指毫摩尔；“g”指克；“d”指密度；“min”指分钟；“ml”指毫升；“M”指摩尔或摩尔浓度；TLC指薄层层析；“HPLC”指高效液相层析；1H-NMR指质子核磁共振，13C-NMR指C-13核磁共振，“mm”指毫米；“MTBE”指甲基叔丁基醚；“cm”指厘米；“nm”指纳米；“PMAP”指N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺；“rt”指保留时间，vol.指相对于原料以ml/g表示的量。实施例1
将S-(+)-扁桃酸B(10.37g，0.0682mol)一次性加至PMAP A(25.0g，0.152mol)的200ml二甲基酮(DMK)和200ml MTBE溶液中。将该溶液加热至50℃，用真实的N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐C对该溶液进行种晶。将该混合物搅拌1小时，然后用1小时冷却至室温，随后将其搅拌16小时。过滤该混合物，用75ml 1.5∶1的MTBE∶丙酮洗涤获得的结晶。回收到13.5gC用于计算基于PMAP的产率为28％。经测定对映体过量为93.1％。
                     实施例2
Figure A9881004300112
将R-(-)-扁桃酸B(10.37g，0.0682mol)一次性加至PMAP A(25.0g，0.152mol)的200ml二甲基酮(DMK)和200ml MTBE溶液中。将该溶液加热至50℃，用真实的N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸盐对该溶液进行种晶。将该混合物搅拌1小时，然后用1小时冷却至室温，随后将其搅拌16小时。过滤该混合物，用75ml 1.5∶1的MTBE∶丙酮洗涤获得的结晶。干燥后，得到N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸盐。
                          实施例3
Figure A9881004300121
将PMAP A(400.0g，2.42mol)置于含有6.5L乙酸乙酯(EtOAc)的烧瓶中。用10-15分钟向PMAP溶液中加入(+)-扁桃酸B(165.7g，1.09mol)的1.5L乙酸乙酯溶液。加入后，将该反应混合物加热至50℃，此时所有的固体均已溶解。使该溶液缓慢冷却至39-40℃，用真实的C对该溶液进行种晶。将该反应物冷却至室温，过滤收集结晶。用4.0L乙酸乙酯洗涤结晶，于35-40℃真空烘箱中干燥。共得到226.4g(产率29.5％)的C。经测定对映体过量为94.0％。
C的重结晶
将C(226.4g)置于含有丙酮(2.9L)和MTBE(0.90L)的烧瓶中，将该混合物加热至50℃。用真实的C对该反应物进行种晶，将该混合物冷却至室温。过滤收集结晶，用0.905L的1∶1的丙酮/MTBE洗涤，于35-40℃真空烘箱中干燥。共收集到186.5g的N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐(C)。经测定对映体过量为99.9％。
1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.15(m，10H)，4.88(s，1H)，4.67(dd，1H)，2.85-2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，1.92-1.75(m，2H)。
计算C18H23NO4
理论值：C，68.12；H，7.30；N，4.41；
实测值：C，68.31；H，7.14；N，4.62。
                       实施例4
将N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐(C)(275.0g，0.87mol)溶于1.925L MTBE和0.55L水中，通过加入50％氢氧化钠水溶液(46.1ml)将pH调至12.7。将产生的双相混合物搅拌5分钟，分离各层。用1.1L MTBE回萃取水层。用0.55L饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的MTBE层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到133.7gN-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺D。
步骤B：
向1L的带有套层的烧瓶中加入氢化钠(60％油分散液，31.7g，0.792mol)、苯甲酸钾(13.0g，0.0809mol)和DMSO(133.6ml)。用45分钟向该容器内加入N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺(133.6g，0.809mol)的133.6ml DMSO溶液，接着用66.8ml DMSO洗涤。搅拌产生的混合物10分钟。向该容器内加入2-氟苯硫基甲烷(126.5g，0.890mol)，接着再用66.8ml DMSO洗涤。将该反应混合物加热至65℃并搅拌18.8小时。然后将该反应物冷却至室温，加至骤冷的0.9L的水和0.7L乙酸乙酯溶液中，接着再用0.23L水和0.18L乙酸乙酯洗涤。分离各层，用0.38L乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和的氯化钠水溶液各0.67L洗涤合并的乙酸乙酯层。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层并过滤。用0.13L乙酸乙酯洗涤硫酸钠。将滤液冷却至约0℃，通入HCl(气体)(29.52g)。将如此形成的浓稠淤浆再搅拌30分钟，过滤收集结晶，用0.27L冷的乙酸乙酯洗涤，置于35-40℃的真空烘箱中。使G(233.1g)从乙醇(0.700L)中重结晶，得到188.3gN-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐，99.6％ee。
1H NMR(CDCl3)：δ9.64(br s，2H)，7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.65-6.55(m，1H)，5.45(dd，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.66(t，3H)，2.56-2.42(m，5H)。
计算C17H22ClNOS
理论值：C，63.04；H，6.85；N，4.33；
实测值：C，63.34；H，6.62；N，4.47。实施例5
将N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸盐(C)(9.16g，28.81mmol)在MTBE(70ml)和去离子水(20ml)混合液中制成淤浆。加入2N氢氧化钠(15ml)将所述盐转化为游离碱。加入氢氧化钠后，分离各相。用MTBE(20ml，约2vol.)萃取水层。合并有机层并用硫酸钠干燥，然后过滤各层并真空浓缩。将浓缩的油状物溶于DMSO(3.75ml)中。
于约25℃的室温下，将60％氢化钠(0.691g，28.81mmol)加至DMSO(4.75ml)中。用5分钟滴加前一段制备的DMSO/浓缩油状物的混合物(内部温度升至38℃)。将含有DMSO/浓缩油状物的混合物的烧瓶洗涤两次(每次用1ml DMSO)。将该“DMSO洗涤液”加至氢化钠/DMSO混合物中。将该溶液加热至40℃20分钟。滴加2-氟-甲硫基苯E(4.09g，28.81mmol)的DMSO(2ml)溶液。将含有DMSO/E混合物的烧瓶洗涤两次(每次用1ml DMSO)。将该“DMSO洗涤液”加至氢化钠/DMSO混合物中。将该溶液加热至53℃并搅拌49小时。
取一份(在乙酸乙酯/水骤冷后取样)进行1H-NMR光谱分析表明含有约10％N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺D和部分2-氟苯硫基甲烷和部分产物。再加入0.05当量(58mg)的氢化钠，使该反应于53℃再进行21小时。取一份(在乙酸乙酯/水骤冷后取样)进行1H-NMR光谱分析表明反应完全。用45ml(约9体积)水和35ml(约7体积)乙酸乙酯稀释该溶液。分离所述相与乳液层。分离各层(乳液层与有机层保持在一起)。用3体积的乙酸乙酯萃取水层，将乙酸乙酯萃取液加至有机层/乳液混合物中。然后用5体积的稀氯化钠水溶液将合并的有机层洗涤两次。向有机层中加入28.81ml 1M HCl的乙醚溶液。几乎立即形成结晶。将液体冷却至0℃，搅拌15分钟。滤出结晶，用25ml乙酸乙酯洗涤。将结晶置于45℃真空烘箱中24小时。得到8.1g(87％)的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐。％ee＝92。
将上述形成的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐结晶(8.0g)置于乙醇(24ml)中。将乙醇液加热至约75℃，搅拌30分钟以溶解结晶。将乙醇液冷却至65℃并用真实的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐种晶。种晶后，结晶快速形成。于65℃将乙醇液搅拌20分钟，然后用1小时冷却至室温、随后用1小时冷却至0℃。过滤乙醇液，收集结晶，然后用20ml乙醇洗涤。得到6.25g(78％)的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐。％ee＝99.3。
                     实施例6
用上述实施例4或5所述方法中的一个(也参见Koenig等，Tetrahedron Letters，35(9)，1339(1994)；Chenevert等，Chemistry Letters，1603(1991)；Kumar等，Tetrahedron Letters，32(16)，1901(1991)；Gao和Sharpless，J.Org.Chem.，53，4081(1988))，并采用适当的N-甲基-3R(或3S)-羟基-3-苯基丙胺S-(+)-(或R-(-))-扁桃酸盐以及4-氯-三氟甲基苯或2-氟甲苯，可以制备R-氟西汀、S-氟西汀或托莫西汀或它们的药学上可接受的盐。
对映体过量的测定
将20mg上述盐与5ml二氯甲烷和5ml饱和的碳酸氢钠水溶液混合。充分振摇2分钟后，加入20μl乙酰氯，将产生的混合物再充分振摇2分钟。分离有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留油状物溶于6-10ml 95∶3∶2 UV级的己烷∶正丙醇∶UV级甲醇中。在Chiral pakAS 4.6mm×25cm柱上进行该溶液的分析，用95∶3∶2 UV级的己烷∶正丙醇∶UV级甲醇以1ml/min的流速洗脱，柱温为40℃。于210nm处分析洗脱液。在这些条件下，N-乙酰化的(R)-对映体为洗脱较快的对映体。
我们已经对本发明(包括其优选的实施方案)进行了详细描述。但是，本领域技术人员可以理解，根据本发明公开的内容可以进行修改和/或改进，而这些修改和/或改进也在下面所附的权利要求书中所提出的本发明范围和宗旨内。

Claims (11)

1.制备N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺的S-(+)扁桃酸盐的方法，该方法包括使N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺与S-(+)扁桃酸反应。
2.制备N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺的R-(-)扁桃酸盐的方法，该方法包括使N-甲基-3(R，S)-羟基-3-苯基丙胺与R-(-)扁桃酸反应。
3.下式的化合物：其名称为N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐。
4.下式的化合物：
Figure A9881004300022
其名称为N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸盐。
5.制备N-甲基-3R-(取代的苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，该方法包括：a)使N-甲基-3R-羟基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸盐与适当的碱反应，形成式(a)的醇盐：
                   式(a)；b)使式(a)的醇盐与式(b)的卤代苯化合物反应：
Figure A9881004300031
                   式(b)在式(b)中，X为-F或-Cl，Ra为2-甲基、4-三氟甲基或2-甲硫基，得到式(c)化合物：
Figure A9881004300032
                   式(c)。
6.权利要求5的方法，其中X为-F。
7.权利要求5的方法，其中X为-Cl。
8.权利要求5的方法，其中Ra为2-甲基。
9.权利要求5的方法，其中Ra为4-三氟甲基。
10.权利要求5的方法，其中Ra为2-甲硫基。
11.制备S-氟西汀的方法，该方法包括：a)使N-甲基-3S-羟基-3-苯基丙胺R-(+)扁桃酸盐与适当的碱反应，形成式(a’)的醇盐：
Figure A9881004300033
                     式(a’)；b)使式(a’)的醇盐与式(b’)的4-三氟甲基卤代苯化合物反应：
                     式(b’)在上式中，X为-F或-Cl，得到式(c’)化合物：
Figure A9881004300041
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
CN100372926C (zh) * 2005-06-23 2008-03-05 华东理工大学 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用
CN101538542B (zh) * 2009-04-22 2010-12-29 华东理工大学 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途
CN102627572A (zh) * 2004-02-19 2012-08-08 隆萨股份公司 对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇的制备方法
CN102863344A (zh) * 2012-07-20 2013-01-09 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN105001102A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 郑州大学 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061540A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof
JP2004525912A (ja) 2001-03-06 2004-08-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー モノアミン取込の阻害剤
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102718669B (zh) * 2012-06-29 2013-12-11 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀化合物及其新制法
KR20240030605A (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 이화여자대학교 산학협력단 키랄 금속 산화물 나노 구조체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
US5663368A (en) * 1993-07-14 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Synthesis of acid addition salts of hydroxylamines
JPH0940621A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Zeria Pharmaceut Co Ltd 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
CN102627572A (zh) * 2004-02-19 2012-08-08 隆萨股份公司 对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇的制备方法
CN100372926C (zh) * 2005-06-23 2008-03-05 华东理工大学 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用
CN101538542B (zh) * 2009-04-22 2010-12-29 华东理工大学 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途
CN102863344A (zh) * 2012-07-20 2013-01-09 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN102863344B (zh) * 2012-07-20 2015-06-03 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN105001102A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 郑州大学 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

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