FI81083C - Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. - Google Patents
Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81083C FI81083C FI891015A FI891015A FI81083C FI 81083 C FI81083 C FI 81083C FI 891015 A FI891015 A FI 891015A FI 891015 A FI891015 A FI 891015A FI 81083 C FI81083 C FI 81083C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- formula
- hydrochloride
- trifluoromethylphenoxy
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- ABRGFZIXRKAUJS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC1=CC=CC=C1 ABRGFZIXRKAUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3-PHENYLPROPYLAMINE HYDROCHLORIDES Chemical class 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N metamfepramone Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propyl]cyanamide Chemical compound N#CN(C)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
81083 PARANNETTU MENETELMÄ N-METYYLI-3-(p-TRIFLUORIMETYYLIFENOK8I)-
3-FENYYLIPROPYYLIAMIINI HYDROKLORIDIN VALMISTAMISEKSI
ETT FÖRBÄTTRAT PÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNINO AV N-METYL-3-(p-TRIFLUORMETYLFENOZI) 3 -FENYLPROPYLAMIN HYDROKLORID
Esillä olevan keksinnön kohteena on parannettu menetelmä antidepressanttina käytettävän Fluoksetiini hydrokloridin, eli N-metyyli-3-(p-trifluorimetyylifenoksi) -3-fenyyli-propyyliamiini hydrokloridin, jonka kaava on (I), 5 f3C\C)) 0-CH—CH2—CH2—NH—CH3 6 '“· valmistamiseksi. Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-bentsoyyli-N-bentsyyli-N-metyylietyyliamiini 10 emäs, joka voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvatulla mentel-mällä ja jolla on kaava (II),
15 II
hydrataan katalyyttisesti Pt/C tai Pd-Pt/C avulla, jolloin saadaan l-fenyyli-3-(N-metyyliamino)propan-l-oli, ΤΓ .
2 81083 jolla on kaava (III), ^-CH—CH2— CH2—NH—CH3
III
ja joka sen jälkeen eetteröidään selektiivisesti 1-kloori- 4-trif1uorimetyylibentseeni11ä, jolla on kaava (IV), C1~C^“CF3
IV
N-metyy1ipyrrolidonissa kaiium-t-butoksidin ja KJ läsnäollessa, 10 jolloin saadaan hyvällä saannolla (85 *4) erittäin puhdasta F1uoksetiiniemästä· joka muutetaan tunnetulla tavalla kaavan (I) mukaiseksi tuotteeksi, eli Fluoksetiini hydrokloridiksi.
Keksinnön tausta
Fluoksetiini, jonka farmakologinen teho perustuu sen in vivo ^ serotoniini (5HT):n sitoutumista estävään vaikutukseen ja jota näin ollen käytetään tehokkaana antidepressanttina, on ennestään tunnettu yhdiste. Niinpä F1uoksetiinin valmistamista on aikaisemmin kuvattu mm. amerikkalaisessa patentissa US 4,314,081 sekä brittiläisessä patentissa 6B 2,060,618.
3 81083
Amerikkalaisessa patentissa, US 4,314,081, kuvatussa menetelmässä F1uoksetiinin valmistamiseksi, käytetään lähtöaineena -dimetyyliaminopropiofenonin hydrokloridia, joka emäkseksi vapauttamisen jälkeen hydrataan diboraani1 la, B2H*:11a.
** Reaktiossa muodostuneen Ν,Ν-dimetyy1i-3-hydroksi-3-fenyy1i- propyy1iamiinin annetaan reagoida tionyylikloridin kanssa suolahapossa, jolloin saadaan N,N-dimetyyli-3-fenyyli-3-kloro-propyyliamiini. Tämän yhdisteen annetaan reagoida emäksisissä olosuhteissa p-trif 1uorimetyy1ifeno 1in kanssa keittämällä 10 seosta 5 vuorokautta palautusjäähdytyksel1ä, jolloin syntyy N,N-dimetyyli-3-p-trif1uorometyylifenoksi-3-f enyylipropyyli-amiinia. Tälle yhdisteelle suoritetaan N-demety1 ointi syano-bromidin avulla, jolloin tuotteeksi saadaan N-metyy1i-N-syano- 3-<p-trifluorimetyylifenoksi)-fenyylipropyy1iamiinia. Tästä 15 yhdisteestä poistetaan N-syanoryhmä keittämällä 20 h, 130*C:ssa KOH-etyleenigly k o 1iseoksessa palautusjäähdytyksel1ä Reaktioseos ekstrahoidaan eetterillä ja eetterifaasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös, eli F1uoksetiini, voidaan vielä puhdistaa uudel1eenkiteyttämällä tai muuttaa tunnetulla tavalla 20
Fluoksetiini hydrokloridiksi.
Brittiläisessä patentissa, GB 2,060,618, kuvataan kaksi menetelmää, joista jälkimmäinen koskee F1uoksetiinin valmistamista. Toiseksi mainitussa menetelmässä käytetään lähtöaineena N-metyyli-3-hydroksi-3-fenyylipropyyliamiinia, jonka annetaan ^ reagoida 1-fluori-4-trifluorimetyylibentseenin kanssa natrium- hydridin läsnäollessa dimetyylisufoksidin toimiessa liuottimena. Seos lämmitetään S0*C:een, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, öljymäinen jäännös kaadetaan jää-vesiseokseen, joka ekstrahoidaan eetterillä. Eetterifaasi kui-vataan ja eetteri tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan eetteriin ja siihen lisätään eetteri-suolahappoa (g), jolloin Fluoksetiini hydrokloridisuola saostuu. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa.
a 81083
Yllämainittuihin menetelmiin verrattuna, keksinnönmukaisella menetelmällä valmistetaan Fluoksetiini hydrokloridia sekä teknisesti että taloudellisesti edullisemmalla tavalla. Niinpä valmistetaan ensiksi tunnetulla tavalla 2-bentsoyyli-N-5 bentsyyli-N-metyylietyyliamiini emästä (II), joka hydrataan katalyyyttisesti Pt/C tai Pd-Pt/C avulla. Reaktio suoritetaan 5 bar vetykaasupaineessa ja 50°C:een lämpötilassa alkoholin tai etyyliasetaatin toimiessa liuottimena. Pelkistysreaktiossa syntynyt l-fenyyli-3-(N-metyyliamino)propan-l-oli eetteröidään 10 sen jälkeen selektiivisesti l-kloori-4-trifluorimetyylibent-seenillä N-metyylipyrrolidonissa (NMP:ssä) KJ läsnäollessa ja kalium-t-butoksidin toimiessa emäksenä. Näin saadaan hyvällä saannolla erittäin puhdasta N-metyyli-3-(p-trifluorimetyyli fenoksi)-3-fenyylipropyyliamiini emästä, joka tunnetulla taval-15 la muutetaan lähes teoreettisella saannolla vastaavaksi hydro-kloridisuolaksi, eli Fluoksetiini hydrokloridiksi (I).
Keksinnönmukaisella menetelmällä on useita huomattavia etuja verrattuna aikaisemmin esitettyihin menetelmiin. Niinpä amerikkalaisessa patentissa, US 4,314,081, esitetyssä menetel-20 mässä käytetään lähtöaineena N,N-dimetyyliaminopropiofenonia, jolle myöhemmässä vaiheessa on suoritettava hankala N-demetylointi syanobromidin avulla. Keksinnönmukaisen menetelmän mukaan valmistetaan ensiksi 2-bentsoyyli-N-bentsyyli-N-metyylietyyliamiini, jonka ketoryhmä pelkistyy ja jonka N-25 bentsyyliryhmä helposti lohkeaa samassa reaktiovaiheessa ja välituotteeksi saadaan haluttu l-fenyyli-3-N-monometvyli-aminopropanoli. Keksinnönmukaisella menetelmällä vältetään tällä tavalla hankala demetylointi syanobromidin kanssa. Keksinnönmukaisella menetelmällä on vielä toinen huomattava etu ver-30 rattuna US 4,314,081:ssa esitettyyn menetelmään, sillä keksin nönmukaisella menetelmällä annetaan l-fenyyli-3-N-metyyli-aminopropanolin reagoida p-klooribentsotrifluoridin kanssa.
Tämä reaktio tapahtuu nopeasti ja hyvällä saannolla, kun taas US 4,314,081 patentin mukaan joudutaan lämmittämään p-tri-35 fluorimetyylifenolia N,N-dimetyyli-3-fenyyli-3-kloropropyyli- amiinin kanssa jopa 5 vuorokautta, jotta syntyisi edes vähän
II
5 81083 N,N-dimetyyli-3-p-trifluorimetyy1ifenoksi-3-fenyy1ipropyyli-amiinia. Tälle välituotteelle on vielä suoritettava yllämainittu N-demetylointi. Suorittamissamme kokeissa olemme tällä tavalla saavuttaneet korkeintaan 20 ¾ saannon johtuen siitä, että p-trif luorimetyyl ifenol in hydroksyy 1 iryhmä reagoi erittäin huonosti NfN-dimetyyli-3-fenyyli-3-kl oropropyyliamiinin kloori-substituentin kanssa· Keksinnönmukainen menetelmä on näinollen ylivoimainen sekä tekniseltä että taloudelliselta kannalta verrattuna amerikkalaisessa patentissa, US 4,314,081, esitet-tyyn menetelmään.
Verrattaessa taas keksinnönmukaista menetelmää brittiläisessä patentissa, GB 2,060,618, esitettyyn menetelmään, voidaan ensinnäkin todeta, että keksinnönmukaisessa menetelmässä eetteröitäessä 1-fenyy1i-3-N-metyyliaminopropanolia, käytetään 15 p-klooribentsotrif 1uoridia, jonka hinta on vain noin 1/10-osa GB 2,060,618 patentissa käytetystä p-fluoribentsotrifluoridis-ta, mutta reagoi silti yhtä hyvin. Brittiläisen patentin mukaisessa menetelmässä käytetään reagenssina natriumhydridiä, joka on erittäin räjähdysaltis etenkin joutuessaan kosketukseen kos- 20 teuden kanssa. Reaktio on näinollen suoritettava täysin vedettömissä olosuhteissa, mikä on teollisessa mittakaavassa erittäin vaikeasti saavutettavissa. Keksinnönmukaisessa menetelmässä voidaan natriumhydridi korvata kaiium-t-butoksidi1 la, jonka käyttö teol1isuusmittakaavassa on täysin turvallista. Britti- 2 5 Iäisen patentin esimerkin mukaisen menetelmän saanto on ainoastaan 63,4 % Fluoksetiini hydrokloridia, kun taas keksinnönmu-kaisella menetelmällä saavutetaan yli 85 % saanto. Sitäpaitsi tarvitaan eetteröitäessä suuria määriä, eli n. 1,0 moolia natriumhydridiä per mooli 1-fenyyli-3-N-metyylipropan-l-olia, 3° joka on työturvallisuuden kannalta arveluttava. Brittiläisen patentin toisessa menetelmässä ei mainita ollenkaan, miten lähtöaineena oleva 1-fenyyli-3-N-monometyyliaminopropanoli on valmistettu.
Keksinnönmukaisella menetelmällä on näin ollen huomattavia 3-^ etuja, sekä teknisiä, taloudellisia että työturvallisuuteen liittyviä verrattuna brittiläisessä patentissa, GB 2,060,618, esitettyyn menetelmään.
Keksintöä valaistaan parhaiten esimerkeillä· 6 81083
Esimerkki 1 1-Fenyyli-3-N-metyyliaminopropan-l-ol i 40,0 g (0,158 mol) 2-bentsoyyli-N-bentsyyli-N-metyylietyy1i~ amiinia hydrataan autoklaavissa Pt-Pd/C :llä 3-4 g etyyliase-5 taatin toimiessa liuottimena. Reaktio tapahtuu 5 bar vetypai- neessa 50*C lämpötilassa kahden tunnin aikana.
Hydrauksen jälkeen katalyytti suodatetaan painesuotime 11 a pois. Saadusta liuoksesta tislataan etyyliasetaatti normaalipaineessa pois siten, että seoksen lämpötila on lopussa 130-135'C.
Ti s 1ausjäännöksen annetaan jäähtyä 70*C:en, jolloin siihen tiputetaan 100 ml heptaania.
Tämän jälkeen seos jäähdytetään ensin 25*C:en, ja kun tuote alkaa kiteytyä jäähdytetään seos edelleen 5-10*C:en ja sekoittamista jatketaan vielä yksi tunti.
^ Lopuksi sakka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 30 ml :11a kylmää heptaania. Sakka kuivataan vakuumissa 50*C:ssa.
Saanto on 22,2 g 1-fenyy1i-3-N-metyyliaminopropan-l-olia (85 \ teoreettisesta).
Analysoint i: -ö ‘H-NHR (CDC13): 7,2 (multipletti 5H); 4,8 (kvartetti 1H); n. 4,0 (singletti 1H); 2,7 (multipletti 2H); 2,3 (singletti 3H); 1,7 (multipletti 2H) 7 81083
Esimerkki 2 N-Met yy1i-3-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-fenyy1ipropyyli-ami ini
Reaktioastiaan, jossa on N2-kaasu suojaus, siirretään 150 ml N-metyy 1 ipyrrol idonia ja 18,5 g (0,152 mol) kalium-t-butoksidia ja sekoitetaan 15 min. Seokseen lisätään 25 g (0,152 mol) 1-fenyyli-3-N-metyy1iaminopropanolia, 0,3 g ka 1iumjodidia ja 36,0 g (0,199 mol) p-k1ooribent sotrif 1uoridi a ja sekoitetaan 80*C:ssa kuusi tuntia. Liuos jäähdytetään 25*C:en ja ^ siihen lisätään 300 ml vettä· Tämän jälkeen liuos uutetaan 2 kertaa 200 ml:11a tolueenia· Toiueeni-kerrokset yhdistetään ja pestään viisi kertaa 100 ml:lla vettä. Tolueeni kuivataan natriumsulfaati1 la ja haihdutetaan kuiviin.
Haihdutusjäännöksenä saadaan 42 g hyvin puhdasta N-metyyli-3-^ (p-trifluorimetyylifenoksi)-3-fenyylipropyyliami ini emäst ä (90 % teoreettisesta)·
Emäs muutetaan tunnetulla tavalla Fluoksetiini hydrokloridiksi lähes kvantitatlivise 11 a saannolla. Sp = 154 - 155'C.
Analysointi: 20 1H-NHR (CDClj): 7,4 (dubletti 2H) : 7,3 (multipletti 5H); 6,9 (dupletti 2H): 5,3 (kaksi duplet-tia 1H); 2,7 (tripletti 2H); 2,4 (singlett i 3H); 2,2 (multipletti 1H); 2,0 (multipletti 1H); 1,4 (singletti 1H)
Claims (2)
- 0-C-Ch2-ch2-\CH3 W II hydrataan katalyyttisesti Pt/C tai Pd-Pt/C avulla etyyliase-15 taatissa, 5 bar vetypäineessa 50°C:ssa, jolloin syntyy l-fenyyli-3-(N-metyyliamino)-propan-l-oli, jonka kaava on (III) , /-- OH /r^y_-CH_CH2~CH2-NH-CH3 III 9 81083 joka sen jälkeen eetteröidään selektiivisesti l-kloori-4-tri-fluorimetyylibentseeni11ä, jonka kaava on (IV), ci_^0)“cF3 IV
- 5 N-metyy1ipyrrolidonissa 80*C:ssa KJ läsnäollessa ja kalium- t-butoksidin toimiessa emäksenä, jolloin syntyy Fluoksetiini emästä, eli N-metyy1i-3-(p-trif 1uorimetyy1ifenoksi)-3-fenyy1ipropyy1iamiinia, joka muutetaan tunnetulla tavalla kaavan (I) mukaiseksi F1uoksetiinin hydrokloridiksi, eli 10 N-met yy1i-3-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-f enyylipropyyli amiini hydrokloridiksi. 10 81 083
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| IL9280289A IL92802A (en) | 1989-03-03 | 1989-12-19 | Process for the preparation of n-methyl-3- (p-tri-fluoromethylphenoxy)- o-phenyl-propyl amine |
| IE411889A IE63650B1 (en) | 1989-03-03 | 1989-12-20 | Process for the preparation of n-methyl-3-(p-trifluoro-methyl-phenoxy)-3phenyl-propylamine and its salts |
| SI9010015A SI9010015B (sl) | 1989-03-03 | 1990-01-04 | Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida |
| YU1590A YU48249B (sh) | 1989-03-03 | 1990-01-04 | POSTUPAK ZA IZRADU N-METIL-3-(p-TRIFLUORMETILFENOKSI)-3-FENIL-PROPILAMINA I NJEGOVIH SOLI |
| ZA90739A ZA90739B (en) | 1989-03-03 | 1990-01-31 | A process for the preparation of a valuable drug |
| AU49969/90A AU620497B2 (en) | 1989-03-03 | 1990-02-20 | An improved process for the preparation of fluoxetine hydrochloride |
| CA002010410A CA2010410C (en) | 1989-03-03 | 1990-02-20 | Process for the preparation of a valuable drug |
| BG091247A BG51156A3 (bg) | 1989-03-03 | 1990-02-20 | Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид |
| DK049790A DK172360B1 (da) | 1989-03-03 | 1990-02-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-metyl-3-(p-trifluor-metylfenoxy)-3-fenylpropylamin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DD90338155A DD297806A5 (de) | 1989-03-03 | 1990-02-26 | Verfahren zur herstellung von n-methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin |
| EP90104018A EP0391070B1 (en) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Process for the preparation of N-methyl-3-(p-trifluoro-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine and their salts |
| AT90104018T ATE100440T1 (de) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Verfahren zur herstellung von n-methyl-3-(ptrifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre salze. |
| CS901003A CS276782B6 (en) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE |
| DK90104018.8T DK0391070T3 (da) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylaminer og deres salte |
| PT93302A PT93302A (pt) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal |
| DE69006072T DE69006072T2 (de) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-Trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre Salze. |
| ES90104018T ES2062131T3 (es) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Procedimiento para la preparacion de la n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales. |
| SU904743358A RU1779244C (ru) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | Способ получени N-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли |
| RO144334A RO105802B1 (ro) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | PROCEDEU PENTRU PREPARAREA N-METIL-3-(p-TRIFLUORMETILFENOXI)-3-FENILPROPILAMINEI |
| JP2052564A JPH0791244B2 (ja) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | フルオキセチンの製造法 |
| PL90284147A PL163884B1 (pl) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL |
| HU901276A HU204769B (en) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | New process for producing n-methyl-brackets open p-(trifluoromethyl-phenoxy brackets closed -3-phenylpropaneamine and its acid addition salts |
| NO901013A NO172284C (no) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av et fluoksetin-hydroklorid |
| US07/617,363 US5166437A (en) | 1989-03-03 | 1990-11-23 | Process for the preparation of fluoxetine |
| HRP-15/90A HRP921278B1 (en) | 1989-03-03 | 1992-11-16 | An improved process for the preparation of a valuable drug |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015 | 1989-03-03 | ||
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891015A0 FI891015A0 (fi) | 1989-03-03 |
| FI81083B FI81083B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81083C true FI81083C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (fi) |
| AT (1) | ATE100440T1 (fi) |
| AU (1) | AU620497B2 (fi) |
| BG (1) | BG51156A3 (fi) |
| CA (1) | CA2010410C (fi) |
| CS (1) | CS276782B6 (fi) |
| DD (1) | DD297806A5 (fi) |
| DE (1) | DE69006072T2 (fi) |
| DK (2) | DK172360B1 (fi) |
| ES (1) | ES2062131T3 (fi) |
| FI (1) | FI81083C (fi) |
| HR (1) | HRP921278B1 (fi) |
| HU (1) | HU204769B (fi) |
| IE (1) | IE63650B1 (fi) |
| IL (1) | IL92802A (fi) |
| NO (1) | NO172284C (fi) |
| PL (1) | PL163884B1 (fi) |
| PT (1) | PT93302A (fi) |
| RO (1) | RO105802B1 (fi) |
| RU (1) | RU1779244C (fi) |
| SI (1) | SI9010015B (fi) |
| YU (1) | YU48249B (fi) |
| ZA (1) | ZA90739B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) * | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| ATE309196T1 (de) * | 1999-04-09 | 2005-11-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-aryloxy-3- arylpropylamine und deren zwischenprodukte |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| JP4769464B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-07 | 広栄化学工業株式会社 | アルコール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| JPS6172736A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
| GB8500482D0 (en) * | 1985-01-09 | 1985-02-13 | Shell Int Research | Substituted phenyl ethers |
-
1989
- 1989-03-03 FI FI891015A patent/FI81083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IL IL9280289A patent/IL92802A/en unknown
- 1989-12-20 IE IE411889A patent/IE63650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 YU YU1590A patent/YU48249B/sh unknown
- 1990-01-04 SI SI9010015A patent/SI9010015B/sl unknown
- 1990-01-31 ZA ZA90739A patent/ZA90739B/xx unknown
- 1990-02-20 BG BG091247A patent/BG51156A3/bg unknown
- 1990-02-20 CA CA002010410A patent/CA2010410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-20 AU AU49969/90A patent/AU620497B2/en not_active Ceased
- 1990-02-26 DD DD90338155A patent/DD297806A5/de unknown
- 1990-02-26 DK DK049790A patent/DK172360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 EP EP90104018A patent/EP0391070B1/en not_active Revoked
- 1990-03-01 PT PT93302A patent/PT93302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 AT AT90104018T patent/ATE100440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 ES ES90104018T patent/ES2062131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 DK DK90104018.8T patent/DK0391070T3/da active
- 1990-03-01 CS CS901003A patent/CS276782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DE DE69006072T patent/DE69006072T2/de not_active Revoked
- 1990-03-02 HU HU901276A patent/HU204769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RU SU904743358A patent/RU1779244C/ru active
- 1990-03-02 JP JP2052564A patent/JPH0791244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-02 RO RO144334A patent/RO105802B1/ro unknown
- 1990-03-02 NO NO901013A patent/NO172284C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 PL PL90284147A patent/PL163884B1/pl unknown
-
1992
- 1992-11-16 HR HRP-15/90A patent/HRP921278B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81083C (fi) | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. | |
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| JP2664503B2 (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| US5166437A (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| HUE028976T2 (en) | 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride | |
| FI111714B (fi) | Uusi menetelmä formoterolin ja lähisukuisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| MAY et al. | Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan | |
| JP2758502B2 (ja) | （−）−リトドリン | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| Zaagsma | . beta.-Adrenoceptor studies. 5. Proton NMR and IR spectroscopic analysis of the conformation of the hydrohalide salts of. beta.-adrenoceptor-blocking aryloxypropanolamines. Evidence for a seven-membered ring structure with participation of two hydrogen bonds | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US20040102651A1 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| US3943173A (en) | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols | |
| CH637112A5 (fr) | Derives benzylideniques. | |
| LU82235A1 (fr) | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique | |
| AU2012261583B2 (en) | New Process for the Synthesis of Ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| LU86785A1 (fr) | Procede de preparation d'encainide | |
| Kane et al. | Azetidinium intermediate in the reaction of 2-[(dimethylamino) methyl] cyclopent-1-yl mesylate with 3, 4-dichloroaniline | |
| JPS609500B2 (ja) | １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類 | |
| GB2067195A (en) | 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them | |
| CS226465B1 (cs) | Deriváty 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů a jejich soli | |
| FR2553408A1 (fr) | Derives de 1-(4-acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation | |
| FR2555574A2 (fr) | Derives de 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1-ethanol utiles en tant que medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY FERMION |