PT93302A - Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal - Google Patents

Description

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Ο presente invento relaciona-se com um processo melhorado, para a preparação de hidrocloreto de Fluoxetina, usado como um antidepressivo, i.e. o hidrocloreto de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil--propilamina, tendo a fórmula (I)

0 processo de acordo com o invento é caracterizado pelo facto da base 2-benzoil-N-benzil-N--metilamina, capaz de ser produzida por um método descrito na literatura e tendo a fórmula (II)

II -4- ί

ser cataliticamente hidrogenada, com a ajuda de Pt/C ou de Pd-Pt/c, onde o l-fenil-3-(N-metilamino)-propano-l-ol, tendo a fórmula (III) é obtido,

111 que é depois eterificado selectivamente, através da utilização de l-cloro-4-trifluorometilbenzeno, tendo a fórmula (IV)

IV em N-metilpirrolidona, na presença de t-butóxido de potássio e Kl, onde uma base de Fluoxetina muito pura é obtida, com um bom rendimento (85%), a base de Fluoxetina é convertida, numa maneira conhecida, num produto de fórmula (I) i.e., hidrocloreto de Fluoxetina,

Antecedentes do Invento A Fluoxetina, cujo efeito farmacológico é baseado no seu efeito de inibição na serotonina (5HT) determinado iri vivo e é por conseguinte, usada como um antidepressivo eficaz, é um composto previamente bem conhecido. A preparação da Fluoxetina foi, por essa razão, descrita anteriormente na patente Americana dos E.U. 4 314 081 e na patente Britânica da G.B. 2 060 618, entre outras.

No processo para a preparação da Fluoxetina, como descrito na Patente Americana dos E.U. 4 314 081, o hidrocloreto de Ç-dimetilaminopropiofenona é usado como um material de partida gue, depois da libertação da base é hidrogenada com diborano, B2H6* ^ N,N_ -dimetil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina produzido na reacção é deixado reagir com cloreto de tionilo em ácido clorídrico, onde o N,N-dimetil-3-fenil-3-cloropropilamina é obtido. Este composto é deixado reagir sob condições alcalinas, com p-trifluorometilfenol, através do refluxo da mistura, durante 5 dias, onde o N,N-dimetil-3-p-trifluorometilfeno-xi-3-fenilpropilamina é produzido. Este composto é N-desme-tilado com a ajuda de brometo de ciano, onde depois a N--metil-N-ciano-3-(p-trifluorometilfenoxi)-fenilpropilamina é obtida, como um produto. O grupo N-ciano é removido deste composto através do refluxo, durante 20 horas, aos 130QC, numa mistura de KOH-etileno-glicol. A mistura reac-cional é extractada com éter, e a fase do éter é evaporada até à secura. O resíduo, i.e. a Fluoxetina pode ainda ser purificada por recristalização ou por conversão numa maneira conhecida em hidrocloreto de Fluoxetina. A patente Britânica da G.B. 2 060 618 descreve duas patentes, a última das guais rela- -6-

ciona-se com a preparação da Fluoxetina. Nò ultimo processo, a N-aetil-3-hidroxi-3-fenil-propilamina é usada como o composto de partida, que é deixado reagir com o l-fluoro-4--trifluorometilbenzeno, na presença de hidreto de sódio como o dimetil-sulfóxido, como um solvente. A mistura é aquecida aos 80QC, onde depois é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O resíduo oleoso é vazado numa mistura de gelo e água que é extractado com éter. A fase do éter é seco, e o éter é separado por destilação, em vácuo. 0 residuo é dissolvido em éter e éter-ácido clorídrico (g) é adicionado, onde depois o sal de hidrocloreto de Fluoxetina precipita. O precipitado é filtrado, lavado com éter, e seco em vácuo.

Em comparação com os métodos acima mencionados, o processo de acordo com o presente invento pode ser usado para a preparação de hidrocloreto de Fluoxetina numa maneira que é mais vantajosa tanto economicamente como tecnicamente. Deste modo, a base de 2-benzoil-N-benzil--N-metiletilamina (XI) é, em primeiro lugar, produzida num modo conhecido, e depois é hidrogenada cataliticamente com a ajuda de Pt/C ou de Pd-Pt/C. A reacção é realizada a uma pressão de gás de hidrogénio de 5 bar e a uma temperatura de 50SC, com etanol ou acetato de etilo, como o solvente. O l-fenil-3-(N-metilamino)-propano-l-ol produzido na reacção de hidrogenaçio é depois eterificado selectivamente, através da utilização de l-cloro-4-trifluorometilbenzeno em N-metil-pirrolidona (NMP), na presença de Kl e com t-butóxido de potássio, como a base. Deste modo, uma base de N-metil-3--(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina muito pura é obtida, com um rendimento elevado, e é convertida numa maneira conhecida, com um rendimento teórico quase total, no sal de hidrocloreto correspondente, i.e. hidrocloreto de Fluoxetina (I). -Ί

Ο processo do presente invento tem vários vantagens consideráveis sobre o processo descrito previamente. Deste modo, no processo descrito na patente Americana dos E.U. 4 318 081, a N,N-dimetilaminopropil-fenona é usada como o composto de partida, no qual uma N--desmetilação complicada é realizada, com a ajuda de brometo de ciano, num estágio posterior. De acordo com o processo do presente invento, o 2-benzoil-N-benzil-N-metiletilamina é, em primeiro lugar, preparado sendo o seu grupo ceto reduzido e o seu grupo benzilo é facilmente separado no mesmo passo da reacção, onde o l-fenil-3-N-monometilamino-propanol desejado é obtido como um intermediário. Pelo processo do presente invento, a desmetilação inconveniente com a ajuda de brometo de ciano é deste modo, evitada. 0 processo do presente invento tem também outra vantagem considerável, sobre o processo descrito em E.U. 4 318 081 em que, de acordo com o processo do presente invento, o l-fenil-3-N-metilaminopropanol é deixado reagir com tri-fluoreto de p-clorobenzeno. Esta reacção ocorre rápidamente e com um bom rendimento, visto que, de acordo com a patente dos E.U. 4 314 081, o p-trifluoirometilfenol deve ser aquecido em conjunto com a N,N-dimetil-3-£enil-3-cloro-propilamina durante tanto tempo como 5 dias, de modo a obter pelo menos alguma N,N-dimetil-3-p-tri£luorometilfeno-xi-3-fenilpropilamina. Além disso, a N-desmetilação acima mencionada, deve ser realizada neste intermediário. Nas experiências que se realizaram, obtiveram-se, através deste procedimento, um rendimento máximo de 20%, porque o grupo hidróxilo do p-trifluorometilfenol reage muito pobremente com o substituinte de cloro do N,N-dimetil-3-£enil-3-cloro--propilamina, O processo de acordo com o presente invento, e, por conseguinte, superior ao processo descrito na patente Americana dos E.U. 4 314 081, tanto sob um ponto de vista técnico como no ponto de vista económico. 8-

Por outro lado, em comparação do processo do presente invento com o processo descrito na patente Britânica da G.B. 2 060 618, pode ser notado, em primeiro lugar, que quando o l-fenil-3-N-metilaminopropanol, ér eterifiçado, de acordo com o processo do invento é utilizado o trifluoreto de p-clorobenzeno cujo preço é unicamente V10 do preço de trifluoreto de p-fluorobenzeno, usado na patente da G.B, 2.060.618, mas todavia, reage igualmente bem. No processo de acordo com a patente Britânica, o reagente usado é hidreto de sódio, que é muito propenso a explodir, especialmente quando entra em contacto com humidade. A reacção deve, por isso, ser realizada sob condições completamente isentas de água; isto é muito difícil de conseguir a uma escala industrial. 0 rendimento em hi-drocloreto de Fluoxetina, no processo de acordo com o exemplo da patente Britânica é somente de 63,4%, enquanto que um rendimento superior de 85% é atingido através do processo de acordo com o presente invento. Além disso, grandes quantidades, i.e. de cerca de 1 mole de hidreto de sódio por mole de l-fenil-3-N-metilpropano-l-ol, são necessárias na eterificação; isto é arriscado em termos da segurança no trabalho.

No segundo processo da patente Britânica, não existe menção de como o l-fenil-3-N-monome-tilaminopropanol, usado como o composto de partida, é preparado . 0 processo do presente invento tem, assim vantagens consideráveis, ambas técnica e económica, assim como vantagens ligadas com a segurança no trabalho quando comparada com o processo descrito na patente Britânica da G.B. 2 060 618. O invento é melhor ilustrado com exemplos. -9-

EXEMPLO 1 l-fenil-3-N-metilaminopropano-l-ol 40 g (0,158 mole) de 2-benzoil--N-benzil-N-metilamina é hidrogenada num autoclave, com a ajuda de 3-4 g de Pt-Pd/C e com acetato de etilo, como o solvente. A reacção toma lugar, durante 2 horas, a uma pressão de hidrogénio de 5 bar e a uma temperatura de 50 SC.

Depois da hidrogenação, o catalisador é retirado por filtração através da utilização de um filtro de pressão. O acetato de etilo é removido por destilação da solução obtida, a uma pressão normal de um modo que a temperatura de mistura é, no final de 130--1352C. 0 residuo obtido a partir da destilação é deixado arrefecer até os 702C, onde depois 100 ml de heptano é adicionado, gota a gota, ao residuo.

Depois a mistura é, em primeiro lugar, arrefecida até os 25QC, e quando o produto começa a cristalizar, a mistura é ainda arrefecida aos 5-102C e a agitação é continuada, durante mais uma hora.

Finalmente, o precipitado é filtrado e lavado duas vezes com 30 ml de heptano frio. O precipitado é seco em vácuo, aos 50SC. O rendimento é de 22,2 g de l-fenil-3-N-metilaminopropano-l-ol (85% do rendimento teórico). 10-

X

Análise: RMN - XH (CDC13): 7,2 (multipleto, 5H), 4,8 (quarteto, 1H); aproximadamente 4,0 (slnguleto, 1H), 2,7 (multipleto, 2H); 2,3 (singuleto, 3H); 1,7 (multipleto, 2H). EXEMPLO 2 N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina 150 ml de N-metilpirrolidona e 18,5 g (0,152 mole) de t-butóxido de potássio são transferidos para um vaso reaccional com uma protecção de gás de N2 e são misturados, durante 15 minutos. 25 g (0,152 mole) de l-fenil-3-N-metilaminopropanol, 0,3 g de iodeto de potássio e 36,0 g (0,199 mole) de trifluoreto de p--clorobenzeno são adicionados à mistura, e a agitação é continuada durante 6 horas, aos 80ec. A solução é arrefecida aos 25SC, e 300 ml de água e adicionada. Depois a solução é extraetada, duas vezes, com 200 ml de tolueno.

As camadas de tolueno são combinadas e lavadas cinco vezes, com 100 ml de água. 0 tolueno é seco em sulfato de sódio e é evaporado até à secura. 42 g (90% do rendimento teórico) de uma base de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fe-nilpropilamina muito pura é obtida, como um resíduo de evaporização. -11-

A base é convertida num modo conhecido em hidrocloreto de Fluoxetina, com um rendimento quantitativo quase total, P.F. = 154-155°C.

Análise: RMN - ÍCDC13): 7,4 (dubleto, 2H); 7,3 (multipleto, 5H) 6,9 (dubleto, 2H); 5,3 (dois dubletos, 1H); 2,7 (tripleto 2H); 2,4 (singuleto, 3H); 2,2 (multipleto, 1H); 2,0 (multipleto, 1H); 1,4 (singuleto, 1H).

Claims (1)

1. R Ε IV INDICAÇÕES: lã. - Processo para a preparação de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina de fórmula (I):

   1 ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se hidrogenar cataliticamen-te a base de 2-benzoil-N-benzil-N-metilamina de fórmula (II): r

   11 de modo a obter-se o l-£enil-3-(N-metilamino)propano-l--ol de fórmula (III): OH

   111 que é depois eterificado selectivamente com l-cloro-4-tri-fluorometilbenzeno de fórmula (IV):

   IV na presença de uma base, de modo a obter-se a N-metil-3--(p-tri£t:uorometilfenoxi)-3-(fenilpropilamina) que é facultativamente convertida, de uma maneira conhecida, no sal de adição de ácidos de fluoxetina, por exemplo hidrocloreto de fluoxetina. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrogenação do composto de fórmula (II) ser efectuada na presença de catalisador de Pd/C ou Pd-Pt/C. 3ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-2, caracterizado por a hidrogenação ser efectuada na presença de água ou de um solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo. 4¾. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-3, caracterizado por a hidrogenação ser efectuada a uma pressão de hidrogénio de 1--20 bar a temperatura elevada, por exemplo a 50SC. 5ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-4, caracterizado por a eterificação do composto III ser efectuada num solvente orgânico, por exemplo N-metilpirrolidona a temperatura elevada, por exemplo a 80SC. 6ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-5, caracterizado por a eterificação ser efectuada na presença de t-butóxido de potássio como base. Lisboa, 1 de Março de 1990

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