PT93302A - Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal - Google Patents
Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal Download PDFInfo
- Publication number
- PT93302A PT93302A PT93302A PT9330290A PT93302A PT 93302 A PT93302 A PT 93302A PT 93302 A PT93302 A PT 93302A PT 9330290 A PT9330290 A PT 9330290A PT 93302 A PT93302 A PT 93302A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- methyl
- carried out
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 9
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LUUXSMXHCRALKO-UHFFFAOYSA-N CNCC1=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 Chemical compound CNCC1=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 LUUXSMXHCRALKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- -1 p -trifluoromethylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 abstract description 10
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJSPZCXWCMXXJU-UHFFFAOYSA-N F.F.F.ClC1=CC=CC=C1 Chemical compound F.F.F.ClC1=CC=CC=C1 CJSPZCXWCMXXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLVDBFYXBNUNR-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CCNCCC(O)C1=CC=CC=C1 AHLVDBFYXBNUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PFSUALBMVZDPBQ-UHFFFAOYSA-N F.F.F.FC1=CC=CC=C1 Chemical compound F.F.F.FC1=CC=CC=C1 PFSUALBMVZDPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propyl]cyanamide Chemical compound N#CN(C)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
-3- τ -3- τ
Ο presente invento relaciona-se com um processo melhorado, para a preparação de hidrocloreto de Fluoxetina, usado como um antidepressivo, i.e. o hidrocloreto de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil--propilamina, tendo a fórmula (I)
0 processo de acordo com o invento é caracterizado pelo facto da base 2-benzoil-N-benzil-N--metilamina, capaz de ser produzida por um método descrito na literatura e tendo a fórmula (II)
II -4- ί
ser cataliticamente hidrogenada, com a ajuda de Pt/C ou de Pd-Pt/c, onde o l-fenil-3-(N-metilamino)-propano-l-ol, tendo a fórmula (III) é obtido,
111 que é depois eterificado selectivamente, através da utilização de l-cloro-4-trifluorometilbenzeno, tendo a fórmula (IV)
IV em N-metilpirrolidona, na presença de t-butóxido de potássio e Kl, onde uma base de Fluoxetina muito pura é obtida, com um bom rendimento (85%), a base de Fluoxetina é convertida, numa maneira conhecida, num produto de fórmula (I) i.e., hidrocloreto de Fluoxetina,
Antecedentes do Invento A Fluoxetina, cujo efeito farmacológico é baseado no seu efeito de inibição na serotonina (5HT) determinado iri vivo e é por conseguinte, usada como um antidepressivo eficaz, é um composto previamente bem conhecido. A preparação da Fluoxetina foi, por essa razão, descrita anteriormente na patente Americana dos E.U. 4 314 081 e na patente Britânica da G.B. 2 060 618, entre outras.
No processo para a preparação da Fluoxetina, como descrito na Patente Americana dos E.U. 4 314 081, o hidrocloreto de Ç-dimetilaminopropiofenona é usado como um material de partida gue, depois da libertação da base é hidrogenada com diborano, B2H6* ^ N,N_ -dimetil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina produzido na reacção é deixado reagir com cloreto de tionilo em ácido clorídrico, onde o N,N-dimetil-3-fenil-3-cloropropilamina é obtido. Este composto é deixado reagir sob condições alcalinas, com p-trifluorometilfenol, através do refluxo da mistura, durante 5 dias, onde o N,N-dimetil-3-p-trifluorometilfeno-xi-3-fenilpropilamina é produzido. Este composto é N-desme-tilado com a ajuda de brometo de ciano, onde depois a N--metil-N-ciano-3-(p-trifluorometilfenoxi)-fenilpropilamina é obtida, como um produto. O grupo N-ciano é removido deste composto através do refluxo, durante 20 horas, aos 130QC, numa mistura de KOH-etileno-glicol. A mistura reac-cional é extractada com éter, e a fase do éter é evaporada até à secura. O resíduo, i.e. a Fluoxetina pode ainda ser purificada por recristalização ou por conversão numa maneira conhecida em hidrocloreto de Fluoxetina. A patente Britânica da G.B. 2 060 618 descreve duas patentes, a última das guais rela- -6-
ciona-se com a preparação da Fluoxetina. Nò ultimo processo, a N-aetil-3-hidroxi-3-fenil-propilamina é usada como o composto de partida, que é deixado reagir com o l-fluoro-4--trifluorometilbenzeno, na presença de hidreto de sódio como o dimetil-sulfóxido, como um solvente. A mistura é aquecida aos 80QC, onde depois é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O resíduo oleoso é vazado numa mistura de gelo e água que é extractado com éter. A fase do éter é seco, e o éter é separado por destilação, em vácuo. 0 residuo é dissolvido em éter e éter-ácido clorídrico (g) é adicionado, onde depois o sal de hidrocloreto de Fluoxetina precipita. O precipitado é filtrado, lavado com éter, e seco em vácuo.
Em comparação com os métodos acima mencionados, o processo de acordo com o presente invento pode ser usado para a preparação de hidrocloreto de Fluoxetina numa maneira que é mais vantajosa tanto economicamente como tecnicamente. Deste modo, a base de 2-benzoil-N-benzil--N-metiletilamina (XI) é, em primeiro lugar, produzida num modo conhecido, e depois é hidrogenada cataliticamente com a ajuda de Pt/C ou de Pd-Pt/C. A reacção é realizada a uma pressão de gás de hidrogénio de 5 bar e a uma temperatura de 50SC, com etanol ou acetato de etilo, como o solvente. O l-fenil-3-(N-metilamino)-propano-l-ol produzido na reacção de hidrogenaçio é depois eterificado selectivamente, através da utilização de l-cloro-4-trifluorometilbenzeno em N-metil-pirrolidona (NMP), na presença de Kl e com t-butóxido de potássio, como a base. Deste modo, uma base de N-metil-3--(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina muito pura é obtida, com um rendimento elevado, e é convertida numa maneira conhecida, com um rendimento teórico quase total, no sal de hidrocloreto correspondente, i.e. hidrocloreto de Fluoxetina (I). -Ί
Ο processo do presente invento tem vários vantagens consideráveis sobre o processo descrito previamente. Deste modo, no processo descrito na patente Americana dos E.U. 4 318 081, a N,N-dimetilaminopropil-fenona é usada como o composto de partida, no qual uma N--desmetilação complicada é realizada, com a ajuda de brometo de ciano, num estágio posterior. De acordo com o processo do presente invento, o 2-benzoil-N-benzil-N-metiletilamina é, em primeiro lugar, preparado sendo o seu grupo ceto reduzido e o seu grupo benzilo é facilmente separado no mesmo passo da reacção, onde o l-fenil-3-N-monometilamino-propanol desejado é obtido como um intermediário. Pelo processo do presente invento, a desmetilação inconveniente com a ajuda de brometo de ciano é deste modo, evitada. 0 processo do presente invento tem também outra vantagem considerável, sobre o processo descrito em E.U. 4 318 081 em que, de acordo com o processo do presente invento, o l-fenil-3-N-metilaminopropanol é deixado reagir com tri-fluoreto de p-clorobenzeno. Esta reacção ocorre rápidamente e com um bom rendimento, visto que, de acordo com a patente dos E.U. 4 314 081, o p-trifluoirometilfenol deve ser aquecido em conjunto com a N,N-dimetil-3-£enil-3-cloro-propilamina durante tanto tempo como 5 dias, de modo a obter pelo menos alguma N,N-dimetil-3-p-tri£luorometilfeno-xi-3-fenilpropilamina. Além disso, a N-desmetilação acima mencionada, deve ser realizada neste intermediário. Nas experiências que se realizaram, obtiveram-se, através deste procedimento, um rendimento máximo de 20%, porque o grupo hidróxilo do p-trifluorometilfenol reage muito pobremente com o substituinte de cloro do N,N-dimetil-3-£enil-3-cloro--propilamina, O processo de acordo com o presente invento, e, por conseguinte, superior ao processo descrito na patente Americana dos E.U. 4 314 081, tanto sob um ponto de vista técnico como no ponto de vista económico. 8-
Por outro lado, em comparação do processo do presente invento com o processo descrito na patente Britânica da G.B. 2 060 618, pode ser notado, em primeiro lugar, que quando o l-fenil-3-N-metilaminopropanol, ér eterifiçado, de acordo com o processo do invento é utilizado o trifluoreto de p-clorobenzeno cujo preço é unicamente V10 do preço de trifluoreto de p-fluorobenzeno, usado na patente da G.B, 2.060.618, mas todavia, reage igualmente bem. No processo de acordo com a patente Britânica, o reagente usado é hidreto de sódio, que é muito propenso a explodir, especialmente quando entra em contacto com humidade. A reacção deve, por isso, ser realizada sob condições completamente isentas de água; isto é muito difícil de conseguir a uma escala industrial. 0 rendimento em hi-drocloreto de Fluoxetina, no processo de acordo com o exemplo da patente Britânica é somente de 63,4%, enquanto que um rendimento superior de 85% é atingido através do processo de acordo com o presente invento. Além disso, grandes quantidades, i.e. de cerca de 1 mole de hidreto de sódio por mole de l-fenil-3-N-metilpropano-l-ol, são necessárias na eterificação; isto é arriscado em termos da segurança no trabalho.
No segundo processo da patente Britânica, não existe menção de como o l-fenil-3-N-monome-tilaminopropanol, usado como o composto de partida, é preparado . 0 processo do presente invento tem, assim vantagens consideráveis, ambas técnica e económica, assim como vantagens ligadas com a segurança no trabalho quando comparada com o processo descrito na patente Britânica da G.B. 2 060 618. O invento é melhor ilustrado com exemplos. -9-
EXEMPLO 1 l-fenil-3-N-metilaminopropano-l-ol 40 g (0,158 mole) de 2-benzoil--N-benzil-N-metilamina é hidrogenada num autoclave, com a ajuda de 3-4 g de Pt-Pd/C e com acetato de etilo, como o solvente. A reacção toma lugar, durante 2 horas, a uma pressão de hidrogénio de 5 bar e a uma temperatura de 50 SC.
Depois da hidrogenação, o catalisador é retirado por filtração através da utilização de um filtro de pressão. O acetato de etilo é removido por destilação da solução obtida, a uma pressão normal de um modo que a temperatura de mistura é, no final de 130--1352C. 0 residuo obtido a partir da destilação é deixado arrefecer até os 702C, onde depois 100 ml de heptano é adicionado, gota a gota, ao residuo.
Depois a mistura é, em primeiro lugar, arrefecida até os 25QC, e quando o produto começa a cristalizar, a mistura é ainda arrefecida aos 5-102C e a agitação é continuada, durante mais uma hora.
Finalmente, o precipitado é filtrado e lavado duas vezes com 30 ml de heptano frio. O precipitado é seco em vácuo, aos 50SC. O rendimento é de 22,2 g de l-fenil-3-N-metilaminopropano-l-ol (85% do rendimento teórico). 10-
X
Análise: RMN - XH (CDC13): 7,2 (multipleto, 5H), 4,8 (quarteto, 1H); aproximadamente 4,0 (slnguleto, 1H), 2,7 (multipleto, 2H); 2,3 (singuleto, 3H); 1,7 (multipleto, 2H). EXEMPLO 2 N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina 150 ml de N-metilpirrolidona e 18,5 g (0,152 mole) de t-butóxido de potássio são transferidos para um vaso reaccional com uma protecção de gás de N2 e são misturados, durante 15 minutos. 25 g (0,152 mole) de l-fenil-3-N-metilaminopropanol, 0,3 g de iodeto de potássio e 36,0 g (0,199 mole) de trifluoreto de p--clorobenzeno são adicionados à mistura, e a agitação é continuada durante 6 horas, aos 80ec. A solução é arrefecida aos 25SC, e 300 ml de água e adicionada. Depois a solução é extraetada, duas vezes, com 200 ml de tolueno.
As camadas de tolueno são combinadas e lavadas cinco vezes, com 100 ml de água. 0 tolueno é seco em sulfato de sódio e é evaporado até à secura. 42 g (90% do rendimento teórico) de uma base de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fe-nilpropilamina muito pura é obtida, como um resíduo de evaporização. -11-
A base é convertida num modo conhecido em hidrocloreto de Fluoxetina, com um rendimento quantitativo quase total, P.F. = 154-155°C.
Análise: RMN - ÍCDC13): 7,4 (dubleto, 2H); 7,3 (multipleto, 5H) 6,9 (dubleto, 2H); 5,3 (dois dubletos, 1H); 2,7 (tripleto 2H); 2,4 (singuleto, 3H); 2,2 (multipleto, 1H); 2,0 (multipleto, 1H); 1,4 (singuleto, 1H).
Claims (1)
- R Ε IV INDICAÇÕES: lã. - Processo para a preparação de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenil-propilamina de fórmula (I):1 ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se hidrogenar cataliticamen-te a base de 2-benzoil-N-benzil-N-metilamina de fórmula (II): r11 de modo a obter-se o l-£enil-3-(N-metilamino)propano-l--ol de fórmula (III): OH111 que é depois eterificado selectivamente com l-cloro-4-tri-fluorometilbenzeno de fórmula (IV):IV na presença de uma base, de modo a obter-se a N-metil-3--(p-tri£t:uorometilfenoxi)-3-(fenilpropilamina) que é facultativamente convertida, de uma maneira conhecida, no sal de adição de ácidos de fluoxetina, por exemplo hidrocloreto de fluoxetina. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrogenação do composto de fórmula (II) ser efectuada na presença de catalisador de Pd/C ou Pd-Pt/C. 3ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-2, caracterizado por a hidrogenação ser efectuada na presença de água ou de um solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo. 4¾. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-3, caracterizado por a hidrogenação ser efectuada a uma pressão de hidrogénio de 1--20 bar a temperatura elevada, por exemplo a 50SC. 5ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-4, caracterizado por a eterificação do composto III ser efectuada num solvente orgânico, por exemplo N-metilpirrolidona a temperatura elevada, por exemplo a 80SC. 6ã. - Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-5, caracterizado por a eterificação ser efectuada na presença de t-butóxido de potássio como base. Lisboa, 1 de Março de 1990Ajenfe CMá da Pfqaíedsás Industria} -íua vicroa ccaD®M, ig-a, 1.· 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT93302A true PT93302A (pt) | 1990-11-07 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93302A PT93302A (pt) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (pt) |
| AT (1) | ATE100440T1 (pt) |
| AU (1) | AU620497B2 (pt) |
| BG (1) | BG51156A3 (pt) |
| CA (1) | CA2010410C (pt) |
| CS (1) | CS276782B6 (pt) |
| DD (1) | DD297806A5 (pt) |
| DE (1) | DE69006072T2 (pt) |
| DK (2) | DK172360B1 (pt) |
| ES (1) | ES2062131T3 (pt) |
| FI (1) | FI81083C (pt) |
| HR (1) | HRP921278B1 (pt) |
| HU (1) | HU204769B (pt) |
| IE (1) | IE63650B1 (pt) |
| IL (1) | IL92802A (pt) |
| NO (1) | NO172284C (pt) |
| PL (1) | PL163884B1 (pt) |
| PT (1) | PT93302A (pt) |
| RO (1) | RO105802B1 (pt) |
| RU (1) | RU1779244C (pt) |
| SI (1) | SI9010015B (pt) |
| YU (1) | YU48249B (pt) |
| ZA (1) | ZA90739B (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| ATE309196T1 (de) * | 1999-04-09 | 2005-11-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-aryloxy-3- arylpropylamine und deren zwischenprodukte |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| JP4769464B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-07 | 広栄化学工業株式会社 | アルコール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| JPS6172736A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
| GB8500482D0 (en) * | 1985-01-09 | 1985-02-13 | Shell Int Research | Substituted phenyl ethers |
-
1989
- 1989-03-03 FI FI891015A patent/FI81083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IL IL9280289A patent/IL92802A/en unknown
- 1989-12-20 IE IE411889A patent/IE63650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 YU YU1590A patent/YU48249B/sh unknown
- 1990-01-04 SI SI9010015A patent/SI9010015B/sl unknown
- 1990-01-31 ZA ZA90739A patent/ZA90739B/xx unknown
- 1990-02-20 AU AU49969/90A patent/AU620497B2/en not_active Ceased
- 1990-02-20 CA CA002010410A patent/CA2010410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-20 BG BG091247A patent/BG51156A3/bg unknown
- 1990-02-26 DK DK049790A patent/DK172360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 DD DD90338155A patent/DD297806A5/de unknown
- 1990-03-01 DE DE69006072T patent/DE69006072T2/de not_active Revoked
- 1990-03-01 CS CS901003A patent/CS276782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 ES ES90104018T patent/ES2062131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 PT PT93302A patent/PT93302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 DK DK90104018.8T patent/DK0391070T3/da active
- 1990-03-01 EP EP90104018A patent/EP0391070B1/en not_active Revoked
- 1990-03-01 AT AT90104018T patent/ATE100440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 NO NO901013A patent/NO172284C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RU SU904743358A patent/RU1779244C/ru active
- 1990-03-02 PL PL90284147A patent/PL163884B1/pl unknown
- 1990-03-02 RO RO144334A patent/RO105802B1/ro unknown
- 1990-03-02 HU HU901276A patent/HU204769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 JP JP2052564A patent/JPH0791244B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-16 HR HRP-15/90A patent/HRP921278B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT93302A (pt) | Processo melhorado para a preparacao de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- -fenil-propril-amina ou de um seu sal | |
| EP0056172B1 (en) | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| US5166437A (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| EP1444199B1 (en) | Racemic tamsulosin free base and methods of making the same | |
| AU2002330776A1 (en) | Racemic tamsulosin free base and methods of making the same | |
| US4203895A (en) | Process for the preparation of cis-(±)-3,4-dihydro-N,N,2-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-amine and intermediates produced thereby | |
| US3770802A (en) | Method for preparing 3-propionylsalicylic acid and derivatives thereof | |
| JPS61180781A (ja) | 抗リンパ浮腫剤としてのフルオルクマリン類 | |
| PT93278A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos | |
| US3078307A (en) | Trifluoromethylphenylalkylamine derivatives | |
| WO2007009590A1 (en) | Process for the preparation of phenolic compounds | |
| US4041079A (en) | Bicyclic compounds | |
| Blumbergs et al. | Antimalarials. 7. 2, 8-Bis (trifluoromethyl)-4-quinolinemethanols | |
| DK165785B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden | |
| EP0031184B1 (en) | Process for the preparation of 4-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts | |
| CA1039728A (en) | Reserpine derivatives | |
| Chen et al. | Synthesis of 8-Halogenoflavones1 | |
| DK145082B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (methylsulfonylmethylphenyl)-ethanolaminforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| CN119019271A (zh) | 一种游离的消旋沙丁胺醇的合成方法 | |
| NO143345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-2-hydroksyetylaminderivater | |
| GB2067195A (en) | 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them | |
| JPH0796534B2 (ja) | Ｄｌ及び光学活性フエニルアラニノ−ルの製造方法 | |
| Boekelheide et al. | Coumarins as Possible Synthetic Intermediates1 | |
| CH337535A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990222 |