NO172284B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et fluoksetin-hydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av et fluoksetin-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO172284B NO172284B NO901013A NO901013A NO172284B NO 172284 B NO172284 B NO 172284B NO 901013 A NO901013 A NO 901013A NO 901013 A NO901013 A NO 901013A NO 172284 B NO172284 B NO 172284B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- base
- methyl
- fluoxetine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pt] JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N metamfepramone Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propyl]cyanamide Chemical compound N#CN(C)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av fluoksetin-hydroklorid som brukes som et antidepressivt middel, dvs. N-metyl-3-(p-trifluormetyl-fenpksy)-3-fenyl-propylamin-hydroklorid, med formel (I). Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at 2-benzoyl-N-benzyl-N-metyletylaminbase som kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen og som har følgende formel (II),
katalytisk hydrogeneres ved hjelp av Pt/C eller Pd-Pt/C i etylacetat ved 5 bar hydrogengasstrykk ved 50°C, hvorved man får fremstilt 1-fenyl-3-(N-metylamino)-propan-l-ol med formel
(III) ,
som deretter foretres selektivt ved å bruke l-klor-4-trifluor-metylbenzen med formel (IV),
i N-metylpyrrolidon ved 80°C i nærvær av KJ og i nærvær av kalium-t-butoksyd som base, hvorved man får fremstilt en meget ren fluoksetinbase i et godt utbytte på 85%, hvoretter denne basen omdannes på kjent måte til produktet med formel (I), dvs. fluoksetin-hydroklorid.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Fluoksetin er en velkjent forbindelse og hvis farmako-logiske effekt er basert på at den har en hemmende effekt på serotonin (5HT)-opptaket in vivo, og kan derfor brukes som et effektivt antidepressivt middel. Fremstillingen av fluoksetin er således beskrevet tidligere i amerikansk patent US 4.314.081 og i britisk patent GB 2-060.618, blandt annet.
I fremgangsmåten for fremstilling av fluoksetin som beskrevet i nevnte US-patent 4.314.081, brukes )3-dimetylamino-propiofenonhydroklorid som en utgangsforbindelse som etter frigjøringen av basen, hydrogeneres med diboran B2H6. Ved denne reaksjonen får man fremstilt N,N-dimetyl-3-hydroksy-3-fenylpropylamin som reageres med tionylklorid i saltsyre, hvorved man får fremstilt N,N-dimetyl-3-fenyl-3-klorpropyl-amin. Man lar så denne forbindelsen under alkaliske betingelser reagere med p-trifluormetylfenol ved å koke blandingen under tilbakeløp i 5 døgn, hvorved man får fremstilt N,,N-dimetyl-3-p-trifluormetylfenoksy-3-fenylpropyl-amin. Denne forbindelsen blir så N-demetylert ved hjelp av cyanobromid, hvorved man får fremstilt N-metyl-N-cyano-3-(p-trifluormetylfenoksy)-fenylpropylamin som et produkt. N-cyanogruppen blir så fjernet fra denne forbindelsen ved at den kokes under tilbakeløp i 20 timer ved 130°C i en blanding av KOH-etylenglykol. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med eter, hvoretter eterfasen blir fordampet til tørrhet. Resten, dvs. fluoksetin, kan så renses ved omkrystallisering eller kan omdannes på kjent måte til fluoksetinhydroklorid.
Britisk patent GB 2.060.618 beskriver to fremgangsmåter, og den siste angår fremstillingen av fluoksetin. I denne fremgangsmåten bruker man N-metyl-3-hydroksy-3-fenylpropylamin som utgangsforbindelse og reagerer denne med 1-fluor-4-trifluormetylbenzen i nærvær av natriumhydroksyd og med dimetylsulfoksyd som et oppløsningsmiddel. Blandingen oppvarmes til 80°C, og avkjøles så til romtemperatur. Den oljeaktige resten helles over en blanding av is og vann, og det hele ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes, og eteren fradestilleres i vakuum. Resten oppløses i eter, og man tilsetter eter-saltsyre, hvorved man får utfelt hydroklorid-saltet av fluoksetin. Dette bunnfallet frafiltreres, vaskes med eter og tørkes i vakuum.
Sammenlignet med de ovennevnte fremgangsmåter er foreliggende fremgangsmåte langt mer fordelaktig både teknisk og økonomisk. Således blir 2-benzoyl-N-benzyl-N-metyletylamin-basen (II) først fremstilt på kjent måte, og blir så katalytisk hydrogenert ved hjelp av Pt/C eller Pd-Pt/C. Reaksjonen utføres ved et hydrogentrykk på 5 bar og ved 50"C med etanol eller etylacetat som oppløsningsmiddel. Man får derved fremstilt l-fenyl-3-(N-metylamino)-propan-l-ol som deretter foretres selektivt ved å bruke l-klor-4-trifluor-metylbenzen i N-metylpyrrolidon (NMP) i nærvær av KJ og med kalium-t-butoksyd som basen. På denne måten får man fremstilt meget ren N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenyl-propyl-amin i et høyt utbytte, og som på vanlig måte omdannes i et nesten teoretisk utbytte til det tilsvarende hydroklorid-saltet, dvs. fluoksetinhydroklorid (I).
Foreliggende fremgangsmåte har flere betydelige fordeler fremfor de tidligere kjente fremgangsmåter. I den fremgangsmåten som er beskrevet i US patent 4.318.081 bruker man N,N-dimetylaminopropiofenon som utgangsforbindelse, og hvor man må utføre en komplisert N-demetylering ved hjelp av cyanobromid på et senere trinn. Ifølge foreliggende fremgangsmåte blir 2-benzoyl-N-benzyl-N-metyletylamin først fremstilt, deretter blir dets keto-gruppe redusert og dets N-benzyl-gruppe lett avspaltet i samme reaksjonstrinn, hvorved man oppnår det forønskede 1-fenyl-3-N- monometvlaminopropanol som et mellomprodukt. Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte unngår man således den brysomme og omkostningskrevende demetyleringen ved hjelp av cyanobromid. Foreliggende fremgangsmåte har også en annen betydelig fordel fremfor den fremgangsmåte som er beskrevet i nevnte US patent, dvs. at man lar l-fenyl-3-N-metylaminopropanol reagere med p-klorbenzotrifluorid. Denne reaksjonen skjer raskt og med godt utbytte, mens man i fremgangsmåten fra US patent 4-314.081 oppvarmer p-trifluor-metylf enol med N,N-dimetyl-3-fenyl-3-klorpropylamin i opptil 5 døgn for i det minste å oppnå noe N,N-dimetyl-3-p-trifluor-metylf enoksy-3 -f enylpropylamin. Videre må den ovennenvte N-demtylering utføres på dette mellomprodukt. I eksperimenter man har utført har man maksimalt oppnådd et utbytte på 20% i denne fremgangsmåten, fordi hydroksylgruppen i p-trifluor-metylf enol reagerer meget dårlig med klorsubstituenten på N,N-dimetyl-3-fenyl-3-klorpropylamin. Foreliggende fremgangsmåte er derfor langt overlegen den fremgangsmåte som er beskrevet i nevnte US patent 4.314.081 både teknisk og økonomisk.
Hvis man på den annen side sammenligner foreliggende fremgangsmåte med den fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patent GB 2.060.618, så skal det først bemerkes at når l-fenyl-3-N-metylaminopropanol foretres ifølge foreliggende fremgangsmåte, så anvender man p-klorbenzotrifluorid, hvis pris bare er 1/10 av prisen på det p-fluorbenzotrifluorid som brukes i nevnte britiske patent, men som ikke desto mindre reagerer meget bra. I den fremgangsmåte som er beskrevet i nevnte britiske patent bruker man natriumhydrid som meget lett kan eksplodere, særlig når det kommer i kontakt med fuktighet. Reaksjonen må derfor utføres under absolutt tørre betingelser, og dette er meget vanskelig å oppnå i en industriell skala. I foreliggende fremgangsmåte kan natriumhydrid erstattes med
kalium-t-butoksyd som er helt risikofritt å bruke i indu-
striell sammenheng. Utbyttet av fluoksetinhydroklorid i nevnte fremgangsmåte fra nevnte britisk patent er bare ca. 63,4% slik det er angitt i eksemplene der, mens man oppnår et utbytte på over 85% ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte. Videre må man i nevnte britiske patenterte fremgangsmåte bruke store mengder, dvs. 1 mol natriumhydrid pr. mol l-fenyl-3-N-metylpropan-l-ol under foretringen, og dette er meget risikabelt med hensyn til arbeidernes helse.
I den andre fremgangsmåten som er beskrevet i forannevnte britiske patent, er det ikke nevnt noe hvorledes man frem-stiller l-fenyl-3-N-monometylaminopropanol som brukes som utgangsforbindelse.
Foreliggende fremgangsmåte har således betydelige fordeler både teknisk og økonomisk, samtidig som fremgangsmåten er risikofri med hensyn til arbeidernes helse, sammenlignet med den fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patent GB 2.060.618. De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1-fenyl-3-N-metylaminopropan-l-ol
40 g (0,158 mol) 2-benzoyl-N-benzyl-N-metyletylamin hydrogeneres i en autoklav ved hjelp av 3 til 4 g Pt-Pd/C og med etylacetat som løsningsmiddel. Reaksjonen skjer i løpet av 2 timer ved et hydrogentrykk på 5 bar og ved 50°C.
Etter hydrogeneringen blir katalysatoren frafiltrert ved hjelp av et trykkfilter. Etylacetatet blir avdestillert fra løsningen ved normalt trykk, slik at temperaturen på blandingen ved slutten av destillasjonen er 130-135°C. Man avkjøler så destillasjonsresten til ca. 70°C, og tilsetter deretter dråpevis 100 ml heptan.
Blandingen blir så avkjølt først til 25°C, og når produktet begynner å utkrystallisere, blir blandingen ytterligere avkjølt til 5-10°C, og får krystallisere videre i 1 time.
Tilslutt blir bunnfallet frafiltrert og vasket to ganger med 3 0 ml kald heptan. Det blir så vakuumtørket ved 50°C. Utbyttet er 22,2 g 1-fenyl-3-N-metylaminopropan-l-ol (85% av det teoretiske).
Analyse:
<X>H-NMR (SDCI3) : 7,2 (multiplet 5H); 4,8 (kvartet 1H);
ca. 4,0 (singlet 1H); 2,7 (multiplet 2H);
2,3 (singlet 3H); 1,7 (multiplet 2H)
Eksempel 2
N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenyl-propylamin
150 ml N-metylpyrrolidon og 18,5 g (0,152 mol) kalium-t-butoksyd ble plassert i en reaksjonskolbe under nitrogengass og blandet i 15 minutter. Man tilsatte så 25 g (0,152 mol) 1-fenyl-3-N-metylaminopropanol, 0,3 g kaliumjodid og 36,0 g (0,199 mol) p-klorbenzotrifluorid, hvoretter blandingen ble rørt i 6 timer ved 80°C. Løsningen ble avkjølt til 25°C og tilsatt 300 ml vann. Den ble så ekstrahert to ganger med 200 ml toluen. Toluenskiktene ble slått sammen og vasket fem ganger med 100 ml vann. Toluenet ble så tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. 42 g (90% av det teoretiske utbyttet) av en meget ren N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylaminbase ble oppnådd som en rest etter fordampningen.
Basen ble omdannet på kjent måte til fluoksetinhydroklorid i et nesten kvantitativt utbytte. Smeltepunkt 154-155°C.
Analyse:
<X>H-NMR (CE1CI3) : 7,4 (dublet 2H) ; 7,3 (multiplet 5H) ; 6,9
(dublet 2H); 5,3 (to dubleter 1H);
2,7 (triplet 2H); 2,4 (singlet 3H);
2,2 (multiplet 1H); 2,0 (multiplet 1H);
1,4 (singlet 1H).
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av antidpressivt virksomt fluoksetin-hydroklorid, dvs. N-metyl-3-(p-trifluormetyl-fenoksy)-3-fenyl-propylamin-hydroklorid med formel (I),
karakterisert ved at 2-benzoyl-N-benzyl-N-metyletylaminbase med formel (II),
hydrogeneres katalytisk i nærvær av Pt/C eller Pd-Pt/C i etylacetat ved 5 bar hydrogengasstrykk ved 50°C, hvorved det dannes 1-fenyl-3-(N-metylamino)-propan-l-ol med formel (III),
som deretter foretres selektivt med l-klor-4-trifluormetyl-benzen med formel (IV),
i N-metylpyrrolidon ved 8 0°C i nærvær av KJ og i nærvær av kalium-t-butoksyd som base, hvorved det dannes fluokstinbasen, dvs. N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenyl-propylamin, som omdannes på kjent måte til fluoksetin-hydroklorid,
dvs. N-metyl-3-(p-trifluormetyl-fenoksy)-3-fenylpropylamin-hydroklorid med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901013D0 NO901013D0 (no) | 1990-03-02 |
| NO901013L NO901013L (no) | 1990-09-04 |
| NO172284B true NO172284B (no) | 1993-03-22 |
| NO172284C NO172284C (no) | 1993-06-30 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901013A NO172284C (no) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av et fluoksetin-hydroklorid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (no) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (no) |
| AT (1) | ATE100440T1 (no) |
| AU (1) | AU620497B2 (no) |
| BG (1) | BG51156A3 (no) |
| CA (1) | CA2010410C (no) |
| CS (1) | CS276782B6 (no) |
| DD (1) | DD297806A5 (no) |
| DE (1) | DE69006072T2 (no) |
| DK (2) | DK172360B1 (no) |
| ES (1) | ES2062131T3 (no) |
| FI (1) | FI81083C (no) |
| HR (1) | HRP921278B1 (no) |
| HU (1) | HU204769B (no) |
| IE (1) | IE63650B1 (no) |
| IL (1) | IL92802A (no) |
| NO (1) | NO172284C (no) |
| PL (1) | PL163884B1 (no) |
| PT (1) | PT93302A (no) |
| RO (1) | RO105802B1 (no) |
| RU (1) | RU1779244C (no) |
| SI (1) | SI9010015B (no) |
| YU (1) | YU48249B (no) |
| ZA (1) | ZA90739B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| ES2249256T3 (es) * | 1999-04-09 | 2006-04-01 | Eli Lilly And Company | Procedimientos de preparacion de 3-ariloxi-3-arilpropilamidas y sus intermedios. |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| JP4769464B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-07 | 広栄化学工業株式会社 | アルコール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| JPS6172736A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
| GB8500482D0 (en) * | 1985-01-09 | 1985-02-13 | Shell Int Research | Substituted phenyl ethers |
-
1989
- 1989-03-03 FI FI891015A patent/FI81083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IL IL9280289A patent/IL92802A/en unknown
- 1989-12-20 IE IE411889A patent/IE63650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 SI SI9010015A patent/SI9010015B/sl unknown
- 1990-01-04 YU YU1590A patent/YU48249B/sh unknown
- 1990-01-31 ZA ZA90739A patent/ZA90739B/xx unknown
- 1990-02-20 BG BG91247A patent/BG51156A3/xx unknown
- 1990-02-20 AU AU49969/90A patent/AU620497B2/en not_active Ceased
- 1990-02-20 CA CA002010410A patent/CA2010410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 DD DD90338155A patent/DD297806A5/de unknown
- 1990-02-26 DK DK049790A patent/DK172360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 CS CS901003A patent/CS276782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 PT PT93302A patent/PT93302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 DK DK90104018.8T patent/DK0391070T3/da active
- 1990-03-01 ES ES90104018T patent/ES2062131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 EP EP90104018A patent/EP0391070B1/en not_active Revoked
- 1990-03-01 AT AT90104018T patent/ATE100440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DE DE69006072T patent/DE69006072T2/de not_active Revoked
- 1990-03-02 RU SU904743358A patent/RU1779244C/ru active
- 1990-03-02 RO RO144334A patent/RO105802B1/ro unknown
- 1990-03-02 HU HU901276A patent/HU204769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 JP JP2052564A patent/JPH0791244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-02 NO NO901013A patent/NO172284C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 PL PL90284147A patent/PL163884B1/pl unknown
-
1992
- 1992-11-16 HR HRP-15/90A patent/HRP921278B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172284B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et fluoksetin-hydroklorid | |
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| JPS6230988B2 (no) | ||
| JPH0238581B2 (no) | ||
| EP0057870A1 (en) | N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation | |
| US4203895A (en) | Process for the preparation of cis-(±)-3,4-dihydro-N,N,2-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-amine and intermediates produced thereby | |
| NO753246L (no) | ||
| US3410944A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-(4-hydroxyphenyl)-2-{2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino}-propanol and salts thereof | |
| HU186768B (en) | Process for preparing cyclopropane derivatives | |
| US20110230663A1 (en) | Process for the preparation of donepezil hydrochloride | |
| DK170331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin | |
| US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| US3211792A (en) | 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof | |
| US3943173A (en) | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols | |
| Anderson et al. | A useful synthesis of 3-oxodihydroisoindoles | |
| US4322370A (en) | Polycyclic compounds | |
| JPH045266A (ja) | ドパミン誘導体の製造方法 | |
| CN111484417B (zh) | 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法 | |
| US3855296A (en) | CYCLO-SUBSTITUTED-1-p({107 -AMINOALKOXY) PHENYL CYCLOHEXANES | |
| NO137893B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner | |
| AU607609B2 (en) | 2-phenylthiobenzylamine derivatives and acid addition salts thereof | |
| US4101676A (en) | Diphenylpropylamines to treat depression | |
| US3996383A (en) | 3-Alkylamino-α-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols with β-adrenergic stimulant activity | |
| JPS609500B2 (ja) | １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003 |