DE69006072T2 - Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-Trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre Salze. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-Trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre Salze.Info
- Publication number
- DE69006072T2 DE69006072T2 DE69006072T DE69006072T DE69006072T2 DE 69006072 T2 DE69006072 T2 DE 69006072T2 DE 69006072 T DE69006072 T DE 69006072T DE 69006072 T DE69006072 T DE 69006072T DE 69006072 T2 DE69006072 T2 DE 69006072T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- methyl
- trifluoromethylphenoxy
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Revoked
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 8
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pt] JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RDVOWJAKMHBBAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CC(Br)=C1 RDVOWJAKMHBBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N metamfepramone Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin der Formel (I),
- oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
- Fluoxetin (N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin), dessen pharmakologishe Wirkung auf seiner inhibitorischen Wirkung gegenüber der Serotonin (5HT)-Aufnahme in vivo beruht und das deshalb als wirksames Antidepressivum verwendet wird, ist eine bereits gut bekannte Verbindung. Die Herstellung von Fluoxetin wurde folglich bereits früher beschrieben (US-PS 4,314,081; GB-PS 2,060,618; und Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 24, Nr. 11 (1987), 1397-1404).
- In dem Verfahren zur Herstellung von Fluoxetin, wie es in der US-PS 4,314,081 beschrieben wird, wird β-Dimethylaminopropiophenon-Hydrochlorid als Ausgangsverbindung eingesetzt, das nach Freisetzung der Base mit Diboran, B&sub2;H&sub6;, hydriert wird. Das bei der Reaktion entstandene N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamin wird mit Thionylchlorid in Salzsäure umgesetzt, wobei N,N- Dimethyl-3-phenyl-3-chlorpropylamin erhalten wird. Diese Verbindung wird unter alkalischen Bedingungen mit p-Trifluormethylphenol umgesetzt, indem man die Mischung 5 Tage unter Rückfluß erhitzt, wobei N,N-Dimethyl-3-p-trifluormethylphenoxy- 3-phenylpropylamin gebildet wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Cyanbromid N-demethyliert, worauf N-Methyl-N-cyano- 3-p-(trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin als Produkt er halten wird. Die N-Cyan-Gruppe wird aus dieser Verbindung entfernt, indem man sie 20 Stunden bei 130ºC in einer Mischung aus KOH-Ethylenglycol unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Ether extrahiert und die Etherphase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, d.h. Fluoxetin, kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden oder in bekannter Weise in Fluoxetin-Hydrochlorid überführt werden.
- Die GB-PS 2,060,618 beschreibt zwei Gegenstände, von denen sich der letztere auf die Herstellung von Fluoxetin bezieht. In letzterem Verfahren wird N-Methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamin als Ausgangsverbindung eingesetzt, das mit 1-Fluor-4-Trifluormethylbenzol in Gegenwart von Natriumhydrid und mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel umgesetzt wird. Die Mischung wird auf 80ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der ölige Rückstand wird auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen die mit Ether extrahiert wird. Die Etherphase wird getrocknet und der Ether unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether gelöst und man gibt Ether-Chlorwasserstoffsäure (g) hinzu, worauf das Hydrochlorid von Fluoxetin ausfällt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- D. W. Robertson et al. (Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 24, Nr. 11 (1987) 1397-1404) beschreiben die Synthese von ³H- und ¹&sup4;C-markiertem Fluoxetin und deren bromierten Vorläufern durch Umsetzung von α-(2-(Dimethylamino)- ethyl)-3-brombenzolmethanol oder α-(2-(Methylamino)-ethyl)- benzolmethanol mit Natriumhydrid und anschließender Zugabe von p-Chlorbenzotrifluorid in N,N-Dimethylacetamid. Dieses Verfahren ist wegen der mit dem Einsatz von Natriumhydrid verbundenen Nachteile und wegen der niederen Ausbeuten im industriellen Maßstab sehr unvorteilhaft.
- Die JP-A-6 172 736 (zitiert in Patent Abstracts of Japan, Vol. 10, Nr. 239 (C-367) (2295)) beschreibt die katalytische Reduktion von α-Aminoketonen mit einem Katalysator wie beispielsweise Pd/C zur Herstellung von Ephedrinderivaten.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bereitzustellen, das ausgehend von leichter zugänglichen Verbindungen sowohl technische als auch wirtschaftliche Vorteile bietet und insbesondere zu einer guten Ausbeute in sehr reiner Form führt.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin der Formel (I),
- oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Benzoyl-N-benzyl- N-methylethylamin-Base der Formel (II), katalytisch hydriert wird, wobei 1-Phenyl-3-(N-methylamino)propan-1-ol der Formel (III) gebildet wird,
- das anschließend selektiv mit 1-Chlor-4-trifluormethylbenzol der Formel (IV),
- in Gegenwart von Kalium-t-butanolat als Base verethert wird, wobei N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin gebildet wird, das gegebenenfalls in bekannter Weise in das Säureadditionssalz von Fluoxetin, z. B. Fluoxetin-Hydrochlorid, überführt wird.
- Zunächst wird also 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin-Base der Formel (II) in bekannter Weise hergestellt und dann, beispielsweise mit Hilfe von Pt/C oder Pd-Pt/C, katalytisch hydriert.
- Anschließend werden entsprechend einer besonderen Ausführungs form der Erfindung folgende Maßnahmen durchgeführt:
- Die Reaktion wird bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und einer Temperatur von 50ºC mit Ethanol oder Ethylacetat als Lösungsmittel durchgeführt. Das bei der Hydrierungsreaktion entstandene 1-Phenyl-3-(N-methylamino)-propan-1-ol wird anschließend unter Verwendung von 1-Chlor-4-trifluormethylbenzol in N-Methylpyrrolidon (NMP) in Gegenwart von KJ und mit Kalium-t-butanolat als Base selektiv verethert. Auf diese Weise erhält man N-Methyl- 3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-Base, die in bekannter Weise in nahezu theoretischer Ausbeute beispielsweise in das entsprechende Hydrochlorid-Salz, d.h. Fluoxetin-Hydrochlorid, überführt werden kann.
- Das erfindungsgemäße Verfahren weist mehrere bemerkenswerte Vorteile gegenüber den früher beschriebenen Verfahren auf. So wird in dem Verfahren, das in dem ameikanischen Patent, der US-PS 4,314,081, beschrieben wird, N,N-Dimethylaminopropiophenon als Ausgangsverbindung verwendet, an dem in einem späteren Schritt eine komplizierte N-Demethylierung mit Hilfe von Cyanbromid durchgeführt werden muß. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zuerst 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin hergestellt, dessen Ketogruppe reduziert und dessen N-Benzyl-Gruppe im selben Reaktionsschritt leicht abgespalten wird, wobei das gewünschte 1-Phenyl-3-N-monomethylaminopropanol als Zwischenprodukt erhalten wird. Auf diese Weise wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die mühsame Demethylierung mittels Cyanbromid vermieden. Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem in der US-PS 4,314,081 beschriebenen Verfahren außerdem einen weiteren beträchtlichen Vorteil, indem man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 1-Phenyl-3-N-methylaminopropanol mit p-Chlorbenzotrifluorid reagieren läßt. Diese Reaktion erfolgt schnell und in guter Ausbeute, wogegen nach der US-PS 4,314,081 p-Trifluormethylphenol zusammen mit N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-chlorpropylamin so lange wie 5 Tage erhitzt werden muß, um wenigstens etwas N,N- Dimethyl-3-p-trifluormethylphenoxy-3-phenylpropylamin zu erhalten. Außerdem muß an diesem Zwischenprodukt die oben erwähnte N-Demetylierung durchgeführt werden. In den von uns durchgeführtten Versuchen wurde nach diesem Verfahren eine maximale Ausbeute von 20% erzielt, weil die Hydroxygruppe des p-Trifluormethylphenols sehr schlecht mit dem Chlorsubstituenten des N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-chlorpropylamins reagiert. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dem Verfahren gemäß der US-PS 4,314,081 daher sowohl unter technischen als auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten überlegen.
- Auf der anderen Seite kann bei einem Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrens mit dem Verfahren, das in dem britischen Patent, der GB-PS 2,060,618, beschrieben wird, festgestellt werden, erstens, daß wenn 1-Phenyl-3-N-methylaminopropanol verethert wird, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren p-Chlorbenzotrifluorid verwendet wird, dessen Preis nur 1/10 des Preises von p-Fluorbenzotrifluorid ausmacht, das in der GB-PS 2,060,618 verwendet wird, das aber nichtsdestoweniger gleich gut reagiert. In dem Verfahren gemäß dem britischen Patent wird Natriumhydrid als Reagens verwendet, das leicht explodiert, insbesondere, wenn es mit Feuchtigkeit in Berührung kommt. Die Reaktion muß daher unter vollkommen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden; dies läßt sich in industriellem Maßstab sehr schwer erreichen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Natriumhydrid durch Kalium-t-butanolat ersetzt werden, dessen Verwendung in industriellem Maßstab vollkommen sicher ist. Die Ausbeute an Fluoxetin-Hydrochlorid beträgt nach dem Beispiel des britischen Patents nur 63,4%, wogegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Ausbeute von über 85% erreicht wird. Außerdem werden große Mengen, d.h. ungefähr 1 Mol, Natriumhydrid pro Mol 1-Phenyl-3- N-methylpropan-1-ol, bei der Veretherung benötigt; dies ist unter dem Aspekt der Arbeitssicherheit gefährlich.
- In dem zweiten Verfahren des britischen Patents wird nicht erwähnt, wie das 1-Phenyl-3-N-monomethylaminopropanol, das als Ausgangsverbindung verwendet wird, hergestellt wird.
- Das erfindungsgemäße Verfahren weist folglich sowohl technisch als auch wirtschaftlich und auch hinsichtlich der Arbeitssicherheit im Vergleich mit dem in der GB-PS 2,060,618 beschriebenen Verfahren beträchtliche Vorteile auf. Die Erfindung wird am besten durch Beispiele verdeutlicht.
- 40 g (0,158 Mol) 2-Benzoyl-N-Benzyl-N-Methylethylamin wird in einem Autoklaven mit Hilfe von 3-4 g Pt-Pd/C und mit Ethylacetat als Lösungsmittel hydriert. Die Reaktion erfolgt während 2 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und einer Temperatur von 50ºC.
- Nach der Hydrierung wird der Katalysator unter Verwendung eines Druckfilters abfiltriert. Das Ethylacetat wird aus der erhaltenen Lösung unter Normaldruck so abdestilliert, daß die Temperatur der Mischung am Ende 130-135ºC beträgt. Man läßt den Rückstand aus der Destillation auf 70ºC abkühlen, wonach 100 ml Heptan zugetropft werden.
- Anschließend wird die Mischung zuerst auf 25ºC abgekühlt, und wenn das Produkt auszukristallisieren beginnt, wird die Mischung weiter auf 5-10ºC abgekühlt und das Mischen wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
- Schließlich wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 30 ml kaltem Heptan gewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,2 g 1-Phenyl-3-N-methylaminopropan-1-ol (85% der theoretischen Ausbeute).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,2 (Multiplett 5H); 4,8 (Quartett 1H); ungef. 4,0 (Singulett 1H); 2,7 (Multiplett 2H); 2,3 (Singulett 3H); 1,7 (Multiplett 2H)
- 150 ml N-Methylpyrrolidon und 18,5 g (0,152 Mol) Kalium-t-butanolat werden unter einer N&sub2;-Schutzgasatmosphäre in ein Reaktionsgefäß überführt und 15 Minuten gemischt. 25 g (0,152 Mol) 1-Phenyl-3-N-methylaminopropanol, 0,3 g Kaliumjodid und 36,0 g (0,199 Mol) p-Chlorbenzotrifluorid werden zu der Mischung hinzugegeben und das Mischen wird 6 Stunden bei 80ºC fortgesetzt. Die Lösung wird auf 25ºC abgekühlt und 300 ml Wasser werden hinzugegeben. Anschließend wird die Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden zusammengegeben und fünfmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Toluol wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
- Als Verdampfungsrückstand werden 42 g (90% der Theorie) sehr reine N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin Base erhalten.
- Die Base wird in bekannter Weise in nahezu quantitativer Ausbeute in Fluoxetin-Hydrochlorid überführt. Schmp.: 154-155ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,4 (Dublett 2H); 7,3 (Multiplett 5H); 6,9 (Dublett 2H); 5,3 (zwei Dubletts 1H); 2,7 (Triplett 2H); 2,4 (Singulett 3H); 2,2 (Multiplett 1H); 2,0 (Multiplett 1H); 1,4 (Singulett 1H)
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von
N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin der Formel (I),
oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Benzoyl-N-benzyl-N-
methylethylamin-Base der Formel (II),
katalytisch hydriert wird, wobei 1-Phenyl-3-(N-methylamino)-
propan-1-ol der Formel (III) gebildet wird,
das anschließend selektiv mit 1-Chlor-4-trifluormethylbenzol
der Formel (IV),
in Gegenwart von Kalium-t-butanolat als Base verethert wird,
wobei
N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin gebildet wird, das wahlweise in bekannter Weise in das
Säureadditionssalz von Fluoxetin, beispielsweise Fluoxetin-
Hydrochlorid, überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Hydrierung der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines
Pd/C- oder Pd-Pt/C-Katalysators durchgeführt wird.
3. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 - 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Gegenwart von
Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Ethylacetat, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 - 3,
dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei einem
Wasserstoffdruck von 1-20 bar bei erhöhter Temperatur, z. B. bei
50ºC, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 - 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Veretherung der Verbindung
(III) in einem organischen Lösungsmittel, z. B.
N-Methylpyrrolidon, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 80ºC,
durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69006072D1 DE69006072D1 (de) | 1994-03-03 |
| DE69006072T2 true DE69006072T2 (de) | 1994-06-30 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69006072T Revoked DE69006072T2 (de) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-Trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre Salze. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (de) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (de) |
| AT (1) | ATE100440T1 (de) |
| AU (1) | AU620497B2 (de) |
| BG (1) | BG51156A3 (de) |
| CA (1) | CA2010410C (de) |
| CS (1) | CS276782B6 (de) |
| DD (1) | DD297806A5 (de) |
| DE (1) | DE69006072T2 (de) |
| DK (2) | DK172360B1 (de) |
| ES (1) | ES2062131T3 (de) |
| FI (1) | FI81083C (de) |
| HR (1) | HRP921278B1 (de) |
| HU (1) | HU204769B (de) |
| IE (1) | IE63650B1 (de) |
| IL (1) | IL92802A (de) |
| NO (1) | NO172284C (de) |
| PL (1) | PL163884B1 (de) |
| PT (1) | PT93302A (de) |
| RO (1) | RO105802B1 (de) |
| RU (1) | RU1779244C (de) |
| SI (1) | SI9010015B (de) |
| YU (1) | YU48249B (de) |
| ZA (1) | ZA90739B (de) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) * | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| ATE309196T1 (de) * | 1999-04-09 | 2005-11-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-aryloxy-3- arylpropylamine und deren zwischenprodukte |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| JP4769464B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-07 | 広栄化学工業株式会社 | アルコール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| JPS6172736A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
| GB8500482D0 (en) * | 1985-01-09 | 1985-02-13 | Shell Int Research | Substituted phenyl ethers |
-
1989
- 1989-03-03 FI FI891015A patent/FI81083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IL IL9280289A patent/IL92802A/en unknown
- 1989-12-20 IE IE411889A patent/IE63650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 SI SI9010015A patent/SI9010015B/sl unknown
- 1990-01-04 YU YU1590A patent/YU48249B/sh unknown
- 1990-01-31 ZA ZA90739A patent/ZA90739B/xx unknown
- 1990-02-20 BG BG91247A patent/BG51156A3/xx unknown
- 1990-02-20 CA CA002010410A patent/CA2010410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-20 AU AU49969/90A patent/AU620497B2/en not_active Ceased
- 1990-02-26 DK DK049790A patent/DK172360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 DD DD90338155A patent/DD297806A5/de unknown
- 1990-03-01 CS CS901003A patent/CS276782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DE DE69006072T patent/DE69006072T2/de not_active Revoked
- 1990-03-01 ES ES90104018T patent/ES2062131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 AT AT90104018T patent/ATE100440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DK DK90104018.8T patent/DK0391070T3/da active
- 1990-03-01 PT PT93302A patent/PT93302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 EP EP90104018A patent/EP0391070B1/de not_active Revoked
- 1990-03-02 JP JP2052564A patent/JPH0791244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-02 HU HU901276A patent/HU204769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 NO NO901013A patent/NO172284C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RU SU904743358A patent/RU1779244C/ru active
- 1990-03-02 PL PL90284147A patent/PL163884B1/pl unknown
- 1990-03-02 RO RO144334A patent/RO105802B1/ro unknown
-
1992
- 1992-11-16 HR HRP-15/90A patent/HRP921278B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69006072T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-Trifluoromethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylamin und ihre Salze. | |
| AT394552B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben | |
| DE69117768T2 (de) | Neues verfahren zur darstellung von formoterol und vewandten verbindungen | |
| DE2143204B2 (de) | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis | |
| DE1962497C3 (de) | Naphthylalkyl- a -hydroxyphenäthyl-amine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2164636C3 (de) | N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1568277A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen,optisch aktiven Phenylisopylamin-Derivaten | |
| DE3102603A1 (de) | Cyclohexen-derivate | |
| DE2413102C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan | |
| DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2409313C2 (de) | 1-[2-Pyrrolyl-(1)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| EP0000013B1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| DE1925351A1 (de) | 3-Isopropylnorbornanamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2304414C3 (de) | 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2313625C2 (de) | α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0128437B1 (de) | Neues Nortropinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE2010883A1 (de) | Pharmakologisch wirksame Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Darstellung | |
| EP0542086B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-[(2-Chlor-pyridin-5-yl)methyl]-ethylendiamin | |
| DE1902449C2 (de) | Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka | |
| AT239239B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkyl-piperazino)-sulfonamiden | |
| DE2015321A1 (en) | Novel guanidine derivs | |
| CH556323A (de) | Verfahren zur herstellung von neuen naphthylalkylaminen. | |
| DE3239610A1 (de) | Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE1593825C (de) | Aminoalkohole deren Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH415601A (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Propanolen und daraus durch Wasserabspaltung erhältlichen Alkenylaminen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8363 | Opposition against the patent | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: BARZ, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 80803 MUENCHEN |
|
| 8331 | Complete revocation |