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Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkyl-piperazino)-sulfonamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4- (Alkyl-piperazino) -sulfonamiden der allgemeinen Formel I :
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worin R für einen Alkylrest und X für einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest steht, und ihren Salzen. Der Alkylrest R ist z. B. insbesondere ein Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, gerades oder verzweigtes. in beliebiger Stelle verbundenes Butyl, pentyl oder Hexyl. Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Alkylenrest bildet beispielsweise zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe.
Die Erfindung betrifft speziell die Herstellung von Piperazino-sulfonamiden der Formel I:
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und deren Salzen, worin R für Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht und-X Alkylen oder Oxaalkylen mit 40der 5Kettengliedern, vorzugsweise den Butylen- (l, 4) -, pentylen- (l, 5) - oder 3-Qxapentylen- (l, 5) - - rest bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vornehmlich zeichnen sie sich durch antiparasitäre und anthelmintische Wirkung aus. Insbesondere sind sie gegen Filarien und Lungenwürmer wirksam und können entsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind das (4-Methyl-piperazino)-sulfonsâure-piperidid, das (4-Methyl-piper- azino)-sulfonsaure-pyrrolidid und das (4-Methyl-piperazino)-sulfonsaure-morpholid und deren Salze.
Die neuen Piperazino-sulfonamide werden erhalten, wenn man in Piperazino-sulfonamide der allgemeinen Formel II :
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worin X die eingangs genannte Bedeutung besitzt, den Alkylrest R in an sich bekannter Weise einführt. Dies kann z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ROH erfolgen. Solche Ester sind beispielsweise die mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Benzol-
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sulfonsäuren. Der Rest R kann aber auch z. B. durch reduktive Alkylierung eingeführt werden, d. h. durch Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol der Formel ROH ergebenden Oxoverbindung und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des gebildeten Kondensationsproduktes.
Die Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, wie RaneyNickel oder auch mit Ameisensäure. So kann man beispielsweise die Methylgruppe durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure einführen.
Die genannten Reaktionen lassen sich in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol oder auch Wasser und/oder von Kondensa-
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B. basischenVerbindungen, z. B. tert.-Aminen, wie Trimethylamin, Triäthylamin oderPyridin, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchführen.
Je nach den Arbeitsbedingungen erhält man die neuen Piperazino-sulfonamide in freier Form oder in Form ihrer Salze. Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder mit Ionenaustauscherharzen in die freien Amine übergeführt werden. Von den freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden, z.
B. solche der Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxy-maleinsäure, Dihydroxy-maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure; Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 4--Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure oder Nicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2 -Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p - Toluolsulfon- säure.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die freien Verbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise erhalten.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeu-
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oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Menge desTrägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.
Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab.
Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form vonZusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streckund Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 23, 3 g Piperazino-sulfonsäure-piperidid werden durch gelindes ErwârmeninSOcm ? 9 () O/oiger Ameisensäure gelöst. Anschliessend wird noch mit 11,3 cm3 40%iger Formaldehyd-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch während 12 h bei 1000 Aussentemperatur gerührt. Nach dem Kühlen werden 55 cm3 9n-Salzsäure zugegeben und dieLosung imVakuum aufdemRotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 cnr'lOn-Natronlauge versetzt und dreimal mit Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das (4-Methyl-
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-piperazino) - sulfonsäure- piperidid der Formel :
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als bräunliches Öl zurück.
Das Hydrochlorid dieser Base wird folgendermassen gewonnen : Man löst die Base in Essigester und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure ; hiebei kristallisiert das Hydrochlorid direkt aus. Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt es bei 217-218 .
In analoger Weise kann man das (4-Methyl-piperazino) -sulfonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid F. 200 bis 2020, und das (4-Methyl-piperazino) -sulfonsäure-morpholid-hydrochlorid F. 175-1770 erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Piperazino-sulfonsäure-piperidid kann wie folgt erhalten werden.
Einer siedenden Lösung von 108 gwasserfreiemPiperazin in 11 absolutem Benzolwerden während 1 h 45,9 g Piperidino-sulfonylchlorid in 200 crins absolutem Benzol unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird noch 6 hunter Rückfluss weiter gerührt und über Nacht stehen gelassen. Zur Entfernung des über-
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wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Piperazino-sulfonsäure- - piperidid der Formel :
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bereits in ziemlich reiner Form, F. 59 - 610 ; nach dem Kristallisieren aus Cyclohexan, F. 60 - 610. Das Hydrochlorid schmilzt bei 225 - 2260.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkyl-piperazino)-sulfonamiden, der allgemeinen For- mel I :
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worin R für einen Alkylrest und X für einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest
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:freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.