CH408022A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von neuen     Sulfonamiden       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     (4-Alkyl-piperazino)-sulfonami-          den    der Formel  
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    worin R für einen Alkykest und X für einen gege  benenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylen  rest steht, oder ihren Salzen. Der Alkylrest R ist z. B.  insbesondere ein Niederalkylrest, wie Methyl,  Äthyl, n- oder i-Propyl, gerades oder verzweigtes,  in beliebiger Stelle verbundenes Butyl, Pentyl oder  Hexyl.

   Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unter  brochene Alkylenrest bildet beispielsweise zusammen  mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-,     Piperidino-          oder    Morpholinogruppe.  



  Die Erfindung     betrifft    speziell ein Verfahren zur  Herstellung von Piperazino-sulfonamiden der Formel  
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    oder deren Salzen, worin R für Alkyl mit 1-4 Koh  lenstoffatomen steht und X Alkylen oder Oxaalkylen  mit 4 oder 5 Kettengliedern, vorzugsweise den     Bu-          tylen-(1,4)-,    Pentylen-(1,5)- oder     3-Oxapentylen-          (1,5)-rest    bedeutet.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar  makologische Eigenschaften.     Vornehmlich    zeichnen  sie sich durch antiparasitäre und anthelmintische Wir  kung aus. Insbesondere sind sie gegen Filarien und  Lungenwürmer wirksam und können entsprechend  als Medikamente verwendet werden.  



  Besonders hervorzuheben sind das     (4-Methyl-          piperazino)-sulfonsäure-piperidid,    das     (4-Methyl-          piperazino)-sulfonsäure-pyrrolidid    und das     (4-Methyl-          piperazino)-sulfonsäure-morpholid    und deren Salze.         Das        erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,  dass man eine Verbindung der Formel  
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    worin X die angegebene Bedeutung hat, alkyliert. Die  Alkylierung kann z. B. durch Umsetzung mit einem       reaktionsfähigen    Ester eines     Alkohols    der Formel  ROH erfolgen.

   Solche Ester sind     beispielsweise    die  mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder  Benzolsulfonsäuren. Die Alkylierung kann aber auch       reduktiv    durchgeführt werden, z. B. durch     Umsetzung     mit     einer    durch Reduktion den Alkohol der Formel  ROH ergebenden Oxoverbindung und anschliessender  oder     gleichzeitiger    Reduktion des gebildeten Konden  sationsproduktes. Die Reduktion     erfolgt        beispielsweise          mit        Wasserstoff        in    Gegenwart von Katalysatoren,  wie Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder auch  mit Ameisensäure.

   So kann man beispielsweise die  Methylgruppe durch Umsetzung mit Formaldehyd  und Ameisensäure einführen.  



  Die genannten Reaktionen lassen sich in An- oder  Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln  z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol,  Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder     Tetrahydro-          furan,    gegebenenfalls Alkanolen, wie Methanol oder  Äthanol oder auch Wasser und/oder von     Konden-          sationsmitteln,    z. B. basischen Verbindungen, z. B.  tert.

   Aminen, wie Trimethylamin, Träthylamin oder  Pyridin, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten,  wie Natrium-,     Kalium-    oder     Calciumcarbonat,    bei  Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur; bei  normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart  eines     Inertgases,    wie     Stickstoff,    durchführen.      Je nach den Arbeitsbedingungen erhält man  die neuen Piperazino-sulfonamide in freier Form  oder in Form ihrer Salze.     Salze    können in an sich  bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit alkali  schen Mitteln wie Alkalimetallhydroxyden oder  mit Ionenaustauscherharzen in die freien Amine       übergeführt    werden.

   Von den freien Basen können  mit anorganischen oder organischen Säuren thera  peutisch anwendbare Additionssalze hergestellt wer  den, z. B. solche der Halogenwasserstoffsäuren,  wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,  Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpetersäure oder  Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,     Glykol-          säure,    Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure,  Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,     Hydroxy-          maleinsäure,    Dihydroxy-maleinsäure, Fumarsäure,  Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure,  Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,     4-Amino-          salicylsäure,    4-Phenoxy-benzoesäure,

       2-Acetoxy-          benzoesäure    oder Nicotinsäure, oder mit organi  schen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure,     Äthan-          sulfonsäure,    2-Hydroxy-äthansulfonsäure,     Benzol-          sulfonsäure    oder p-Toluolsulfonsäure.  



  Die     Salze    der neuen Verbindungen können auch  zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen  dienen, indem man die freien Verbindungen in die       Salze        überführt,    diese abtrennt und aus den     Salzen     wiederum die freien Verbindungen freisetzt.  



  Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktions  bedingungen gebildet werden, oder in Form ihrer  Salze vorliegen.  



  Für die genannten Verfahren lassen sich auch  solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die  sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genann  ten Ausgangsstoffen umwandeln.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden,  falls neu, in an sich bekannter Weise erhalten.  



  Die neuen Verbindungen können als     Heilmittel     in der Human- oder     Veterinärmedizin    in Form von  pharmazeutischen Präparaten verwendet werden,  welche diese Verbindungen     zusammen    mit pharma  zeutischen, organischen oder anorganischen, festen  oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B.  orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, ent  halten.  



  In dem folgenden Beispiel sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  23,3 g Piperazino-sulfonsäure-piperidid werden  durch gelindes Erwärmen in 50 ml 90 %iger Ameisen  säure gelöst.     Anschliessend    wird noch mit 11,3     ml     40 %iger Formaldehyd-Lösung versetzt und das Re  aktionsgemisch während 12 Stunden bei 100  Aussen  temperatur     gerührt.    Nach dem Kühlen werden 55 ml  9-n.     Salzsäure    zugegeben und die Lösung     im    Va  kuum auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne  eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung  mit 20 ml 10-n. Natronlauge versetzt und dreimal  mit Benzol ausgeschüttelt.

   Nach dem Trocknen und    Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das     (4-          Methyl-piperazino)-sulfonsäure-piperidid    der Formel  
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    als     bräunliches   <B>öl</B>     zurück.    Das Hydrochlorid die  ser Base     wird    folgendermassen gewonnen: Man löst  die Base in Essigester und versetzt die Lösung mit  der berechneten Menge alkoholischer     Salzsäure;    hier  bei     kristallisiert    das Hydrochlorid direkt aus. Nach  Kristallisation aus Isopropanol schmilzt es bei 217 bis  218 .  



  In analoger Weise kann man das     (4-Methyl-          piperazino)-sulfonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid,    F.  200-202', und das     (4-Methyl-piperazino)-sulfon-          säure-morpholid-hydrochlorid,    F. 175-177  erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     Piperazino-          sulfonsäure-piperidid    kann z. B. wie folgt erhalten  werden.  



  Einer siedenden Lösung von 108g wasserfreiem  Piperazin in 1 Liter absolutem Benzol werden wäh  rend 1 Stunde 45,9 g Piperidino-sulfonylchlorid in  200 ml absolutem Benzol unter Rühren zugetropft.  Anschliessend wird noch 6 Stunden unter Rückfluss  weiter     gerührt    und über Nacht stehengelassen. Zur  Entfernung des überschüssigen Piperazins und des  gebildeten Piperazinhydrochlorids wird das Re  aktionsgemisch erst mit 500 ml und dann zweimal  mit 300 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen  der Benzollösung mit wasserfreiem Natriumsulfat  und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das  Piperazino-sulfonsäure-piperidid der Formel:  
EMI0002.0041     
    bereits in ziemlich reiner Form, F.     59-611;    nach  dem Kristallisieren aus Cyclohexan, F. 60-611.

   Das  Hydrochlorid     schmilzt    bei<B>225-226'.</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von (4-R-Piperazino)- sulfonamiden der Formel EMI0002.0046 worin R für einen Alkylrest und X für einen ge gebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Al kylenrest steht, oder der Salze davon, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel alkyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Alkylierung durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ROH erfolgt. EMI0002.0053 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester Alkylhalogenide verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Alkyherung durch Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol der Formel ROH ergebenden Oxoverbindung und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des Kondensations produktes erfolgt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Ameisen säure erfolgt. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R in der angegebenen Formel für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und X den Butylen- (1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder 3-Oxapentylen-(1,5)-rest bedeutet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel R die Methylgruppe und N X Piperidin bedeutet. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. B. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4; dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.