Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4-Alkyl-piperazino)-sulfonami- den der Formel
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worin R für einen Alkykest und X für einen gege benenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylen rest steht, oder ihren Salzen. Der Alkylrest R ist z. B. insbesondere ein Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle verbundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unter brochene Alkylenrest bildet beispielsweise zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe.
Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung von Piperazino-sulfonamiden der Formel
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oder deren Salzen, worin R für Alkyl mit 1-4 Koh lenstoffatomen steht und X Alkylen oder Oxaalkylen mit 4 oder 5 Kettengliedern, vorzugsweise den Bu- tylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder 3-Oxapentylen- (1,5)-rest bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. Vornehmlich zeichnen sie sich durch antiparasitäre und anthelmintische Wir kung aus. Insbesondere sind sie gegen Filarien und Lungenwürmer wirksam und können entsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind das (4-Methyl- piperazino)-sulfonsäure-piperidid, das (4-Methyl- piperazino)-sulfonsäure-pyrrolidid und das (4-Methyl- piperazino)-sulfonsäure-morpholid und deren Salze. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, alkyliert. Die Alkylierung kann z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ROH erfolgen.
Solche Ester sind beispielsweise die mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Benzolsulfonsäuren. Die Alkylierung kann aber auch reduktiv durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol der Formel ROH ergebenden Oxoverbindung und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des gebildeten Konden sationsproduktes. Die Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder auch mit Ameisensäure.
So kann man beispielsweise die Methylgruppe durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure einführen.
Die genannten Reaktionen lassen sich in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydro- furan, gegebenenfalls Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol oder auch Wasser und/oder von Konden- sationsmitteln, z. B. basischen Verbindungen, z. B. tert.
Aminen, wie Trimethylamin, Träthylamin oder Pyridin, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur; bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchführen. Je nach den Arbeitsbedingungen erhält man die neuen Piperazino-sulfonamide in freier Form oder in Form ihrer Salze. Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit alkali schen Mitteln wie Alkalimetallhydroxyden oder mit Ionenaustauscherharzen in die freien Amine übergeführt werden.
Von den freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren thera peutisch anwendbare Additionssalze hergestellt wer den, z. B. solche der Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykol- säure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxy- maleinsäure, Dihydroxy-maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- salicylsäure, 4-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy- benzoesäure oder Nicotinsäure, oder mit organi schen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthan- sulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzol- sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktions bedingungen gebildet werden, oder in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genann ten Ausgangsstoffen umwandeln.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise erhalten.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, ent halten.
In dem folgenden Beispiel sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 23,3 g Piperazino-sulfonsäure-piperidid werden durch gelindes Erwärmen in 50 ml 90 %iger Ameisen säure gelöst. Anschliessend wird noch mit 11,3 ml 40 %iger Formaldehyd-Lösung versetzt und das Re aktionsgemisch während 12 Stunden bei 100 Aussen temperatur gerührt. Nach dem Kühlen werden 55 ml 9-n. Salzsäure zugegeben und die Lösung im Va kuum auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 ml 10-n. Natronlauge versetzt und dreimal mit Benzol ausgeschüttelt.
Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das (4- Methyl-piperazino)-sulfonsäure-piperidid der Formel
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als bräunliches <B>öl</B> zurück. Das Hydrochlorid die ser Base wird folgendermassen gewonnen: Man löst die Base in Essigester und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure; hier bei kristallisiert das Hydrochlorid direkt aus. Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt es bei 217 bis 218 .
In analoger Weise kann man das (4-Methyl- piperazino)-sulfonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid, F. 200-202', und das (4-Methyl-piperazino)-sulfon- säure-morpholid-hydrochlorid, F. 175-177 erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Piperazino- sulfonsäure-piperidid kann z. B. wie folgt erhalten werden.
Einer siedenden Lösung von 108g wasserfreiem Piperazin in 1 Liter absolutem Benzol werden wäh rend 1 Stunde 45,9 g Piperidino-sulfonylchlorid in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird noch 6 Stunden unter Rückfluss weiter gerührt und über Nacht stehengelassen. Zur Entfernung des überschüssigen Piperazins und des gebildeten Piperazinhydrochlorids wird das Re aktionsgemisch erst mit 500 ml und dann zweimal mit 300 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen der Benzollösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Piperazino-sulfonsäure-piperidid der Formel:
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bereits in ziemlich reiner Form, F. 59-611; nach dem Kristallisieren aus Cyclohexan, F. 60-611.
Das Hydrochlorid schmilzt bei<B>225-226'.</B>