AT332865B - Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylmethoxyäthylamine.
Aus der brit. Patentschrift Nr. 1, 219,609, der franz. Patentschrift Nr. 1. 377.277 und der USA-Patentschrift Nr. 3,032, 556 sind substituierte Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel
EMI1.1
bekannt, in der die Reste R bis R Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkylgruppen darstellen. Die genannten Patentschriften beschreiben die Eignung dieser Diphenylmethoxyäthylamine als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass einige Verbindungen der allgemeinen Formel (1) selbst eine aussergewöhnliche therapeutische Wirksamkeit entfalten. Dies sind Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel
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in der R Fluor, Brom oder Chlor, R Wasserstoff oder Fluor undR Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, mit der Massgabe, dass R Wasserstoff bedeutet, wenn R2 Fluor ist, R Fluor darstellt, wenn
Chlor ist, und R Fluor oder Brom bedeutet, wenn RundR Wasserstoff sind, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Äther der allgemeinen Formel (il), sowie deren Säureadditionssalze zeigen ein dopaminergisches Verhalten. Sie induzieren bei Ratten das sogenannte bizarre Sozialverhalten (A. J. J. C. Lammers und J. M. van Rossum, Eur. J. Pharmacol., Bd. 5 [1968], S. 103 bis 106). Ferner sind sie Reserpin-und ot-Methyl-p- - tyrosin-Antagonisten und verursachen bei Ratten mit einseitigen Stratum-Verletzungen Dreh- und Krümm- bewegungen (N. E. Anders et al., Acta Pharmacol. et Toxicol., Bd. 24 [1966], S. 263 bis 274). Sie wirken der haloperidol-induzierten Katalepsie, die dopaminergischen Ursprungs ist, stärker entgegen als der von Chlorpromazin hervorgerufenen Katalepsie, die mehr adrenergischen Ursprungs ist.
Eine derartige Aktivität ist für Verbindungen, wie L-Dopa und Apomorphin, typisch. Die Verabreichung der Äther der allgemeinen Formel (H) an Hunde hat jedoch nicht zur Folge, dass sich die Tiere erbrechen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb wertvolle Arzneimittel zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit.
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Äther der allgemeinen Formel (11), ion denen R oder R Fluor bedeutet und R Fluor oder Chlor darstellt, am wirksamsten und daher bevorzugt. Insbesondere sind dies 2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthylamin, 2-{[p-Chlor-α(p-fluorphenyl)-benzyl]-oxy- äthylamin und 2-{[o-Fluor-α-(p-fluorphenyl)-benzyl]-oxy}-äthylamin, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Äther der allgemeinen Formel (II) können in Arzneimitteln als freie Basen oder Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Säuren vorliegen, z. B. als Hydrohalogenide, Sulfate, Oxalate, Tartrate, Fumarate, Citrate, Maleate, Succinate und Lactate.
Die Basen oder ungiftigen Säureadditionssalze können auf übliche Weise mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln vermischt und oral oder parenteral verabreicht werden. Bei Erwachsenen beträgt die orale Dosis 10 bis 100 mg täglich.
Arzneipräparate enthalten als Wirkstoff mindestens einen der pharmazeutisch aktiven Äther der allgemeinen Formel (II) bzw. deren ungiftiges Additionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Die Präparate können zu üblichen therapeutischen Applikationsformen konfektioniert werden. Tabletten und Pillen werden auf übliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch verträglicher Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Stärke, und Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, herge-
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stellt. Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthalten den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Für Flüssigpräparate verwendet man Suspensionen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere des Wirkstoffs in Wasser oder einem andern flüssigen Medium, das üblicherweise zur Herstellung oral verabreichbarer Pharmazeutika eingesetzt wird, z. B. Flüssigparaffin, einem Sirup oder einer Elixierbase. Der Wirkstoff kann auch zur parenteralen Verabfolgung verwendet werden, z. B. als Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen, für Injektionspräparate üblicherweise eingesetzten Flüssigkeit, z. B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder als sterile Lösung in Wasser bzw. einem organischen Lösungsmittel.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel (H) und deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R, R2 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Äther mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Additionssalz überführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol, gelösten Verbindung der allgemeinen Formel (Ill) mit einem grossen Ammoniaküberschuss in einem geschlossenen Gefäss.
Die Additionssalze der Äther der allgemeinen Formel (tri) werden auf übliche Weise hergestellt, z. B. indem man die Basen mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, umsetzt.
EMI2.2
man die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, die wässerige Säurephase abgetrennt, mit 2 N Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyl- äther extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Beim Destillieren desRückstandes erhält man 15, 4 g 2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthylamin,Kp. 130 /0,2 Torr. Die Base wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Äther versetzt.
Man filtriert
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bis 17200.
Auf ähnliche Weise können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (tri) hergestellt werden :
EMI2.4
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp.
<tb>
Lösungsmittel
<tb> Cl <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1360C <SEP>
<tb> F <SEP> H <SEP> F <SEP> HCI <SEP> b <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 1100C <SEP>
<tb> Br <SEP> F <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP>
<tb> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> a <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1350C <SEP>
<tb> F <SEP> H <SEP> H <SEP> Hmal <SEP> c <SEP> 130-1320C
<tb> Cl <SEP> H <SEP> F <SEP> Hmal <SEP> d <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 1290C <SEP>
<tb> F <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Hmal <SEP> e <SEP> 123-123, <SEP> 50C <SEP>
<tb>
"Hmal"= Hydrogenmaleat.
<Desc/Clms Page number 3>
Zur Umkristallisation werden folgende Lösungsmittel verwendet : a = Äthanol, Diäthyläther ; b = Methanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 bis 400C) ; c = Isopropanol, Diäthyläther ; d = Äthanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 bis 400C) ; e = Äthanol.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Diphenylmethoxyäthylaminen der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der R1 Fluor, Brom oder Chlor, R2 Wasserstoff oder Fluor und Ra Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, mit der Massgabe, dassR Wasserstoff bedeutet, wenn R2 Fluor ist, R1 Fluor darstellt, wenn Ra Chlor ist, und R1 Fluor oder Brom bedeutet, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther der allgemeinen Formel
EMI3.2
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annehmbaren Säure in ein Additionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol mit einem grossen Überschuss an Ammoniak und vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT437274A AT332865B (de) | 1972-03-07 | 1974-05-28 | Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1054372A GB1363986A (en) | 1972-03-07 | 1972-03-07 | Diphenylmethoxyethylamines |
| AT01941/73A AT320616B (de) | 1972-03-07 | 1973-03-06 | Vzh von neuen diphenylmethoxyaethylaminen |
| AT437274A AT332865B (de) | 1972-03-07 | 1974-05-28 | Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA437274A ATA437274A (de) | 1976-02-15 |
| AT332865B true AT332865B (de) | 1976-10-25 |
Family
ID=27148060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT437274A AT332865B (de) | 1972-03-07 | 1974-05-28 | Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT332865B (de) |
-
1974
- 1974-05-28 AT AT437274A patent/AT332865B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA437274A (de) | 1976-02-15 |
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