AT338786B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-pyridyl)-omega-phenylalkylaminen und deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-   (2-Pyridyl)-#-phenylalkyl-   aminen der Formel 
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 in der Am eine Aminogruppe ist, R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, eine Methoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbaren   Säureadditionssalzen.   



   Die   erfindungsgemässe   Herstellung schliesst auch die pharmazeutisch annehmbaren   nichttoxischenSäure-   additionssalze der Basen der Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Beispiele von solchen organischen Salzen sind diejenigen, die   mit Maleinsäure,   Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure od. dgl. gebildet sind. Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäuren gebildet sind. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   o'-Benzyl-Z-pyridylacetoni-   tril der allgemeinen Formel 
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 in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in die   Säureadditionssalze   überführt. 



   Die Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden : 
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 wobei R und Am die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. 



   Für die Durchführung dieses Verfahrens wird eine gerührte Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in trockenem Äther mit einer Lösung eines in geeigneter Weise substituierten   m-Benzyl-   - 2-pyridylacetonitrils in einer Lösung in trockenem Äther behandelt. Nach Rühren während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 5 h wird die Reaktionsmischung sorgfältig durch den Zusatz von Wasser zersetzt, wonach die Schichten abgetrenntwerden und das Produktaus der organischen Schicht durch Säure-Basen-Extraktion isoliert wird. Das Produkt wird in ein geeignetes Säureadditionssalz umgewandelt, das weiter durch   Umkri-   stallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird. 



   Die neuen Verbindungen sind brauchbar infolge ihrer pharmakologischen Wirkung hinsichtlich der Herabdrückung des Volumens von gastrischen Sekretionen durch das Verfahren mit pylorischer Unterbringung 

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 (Shay-rat-Verfahren). Die Aktivität zeigt sich, wenn die Verbindungen in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen. Die bevorzugte Form der Verbindung ist diejenige in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit und der Leichtigkeit der Verabreichung. 



   Brauchbare Präparate, die wenigstens eine der neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipiens enthalten, können gemäss üblicher Technik und üblicher Arbeitsweisen hergestellt werden. Zusammensetzungen für orale Verabreichung können fest oder flüssig sein und können die Form von Kapseln, Tabletten und überzogenen Tabletten annehmen, wobei solche Zusammensetzungen einen Träger oder ein Excipiens, wie sie üblicherweise in der pharmazeutischen Technik benutzt werden, umfassen. Geeignete Tablettierungsexcipientien umfassen Lactose,   Kartoffel-und Maisstärken,   Talk, Gelatine und Stearinsäure sowie Kieselsäure, Magnesiumstearat und polyvinylpyrrolidon. 



   Die Zusammensetzungen können in Form von Dosierungseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit geeignet ist, eine feste Dosis an Wirkstoff zuzuführen, Tabletten, Kapseln und überzogene Tabletten sind Beispiele von bevorzugten Dosierungseinheiten gemäss der Erfindung. Einheitsdosierungen können 5 mg oder mehr und vorzugsweise 25,50 und 100 mg betragen. 



   Die Zusammensetzungen können Säugetieren verabreicht werden, um die sekretorische Aktivität zu unterdrücken, und die verabreichte Dosis hängt von der Strenge der Bedingungen ab und steht in Verbindung 
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   Es ist demgemäss Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zu schaffen, die wirksame antisekretorische Mittel sind. 



   Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die in den nachstehend beschriebenen Herstellungsweisen erläutert sind. 



   Herstellungsweise 1 :   a- (p- Chlorbenzyliden) - 2-pyridylacetonitril   
Eine Mischung von 20 g   (0, 17 Mol)   2-Pyridylacetonitril, 35,6 g (0,254 Mol) p-Chlorbenzaldehyd, 13,6 g (0, 034 Mol) einer   10% igen Natriumhydroxydlösung   und 100 ml Äthanol wurde bei   500C   1 h lang erhitzt. Das   a- (p-Chlorbenzyliden)-2-pyridylacetonitril   wurde in einer Ausbeute von 86% erhalten, nachdem es aus der gekühlten Reaktionsmischung gesammelt worden war, und aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser auskristallisiert. 



   Analyse für   C H N2 Cl :   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 86% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 64%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 11,69%.
<tb> 
 



   Wenn bei dem oben beschriebenen Verfahren   p-Brombenzaldehyd,   p-Fluorbenzaldehyd und m-Trifluormethylbenzaldehyd an Stelle von   p-Chlorbenzaldehyd   verwendet wurde, wurde a-   (p-Brombenzyliden)-2-py-   ridylacetonitril, a-   (p-Fluorbenzyliden)-2-pyridylacetonitril und a- (m-Trifluorbenzyliden)-2-pyridylacE)-   tonitril erhalten. 



   Herstellungsweise 2 :    - (p- Chlorbenzyl) -2-pyridylacetonitril   
Eine Lösung von 34, 7g (0, 145 Mol)   &alpha;-(p-Chlorbenzyliden)-2-pyridylacetonitril   in 150 ml Methanol wurde mit 10% Palladium-auf-Holzkohle behandelt und die Mischung wurde in 3 at Stickstoff 2 h   bei Raumtem-   peratur geschüttelt, wobei während dieser Zeit ein Druckabfall von 0,70   kg/cm2   stattfand. Die gefilterte Lösung wurde bei verringertem Druck konzentriert und ergab 31,7 g Rückstand, welcher bei Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit von zwei Komponenten aufwies. Die Chromatographie des Rückstandes auf Magnesiumsilikat ergab 29,6 (70,   5%)     a-     (p-Chlorbenzyl) -2-pyridylacetonitril.   



   Analyse für C   H N 21 :   
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 54% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,78% <SEP> H <SEP> 4,64% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 61%.
<tb> 
 
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 (pr-Brombenzyliden)-2-pyridylacetonitril, a-Chlorbenzyliden)-2-pyridylacetonitril verwendet wurde, wurde   &alpha;-(p-Brombenzyl)-2-pyridylacetonitril, &alpha;-   (pFluorbenzyl)-2-pyridylacetonitril und   &alpha;-(m-Trifluorbenzyl)-2-pyridylacetonitril   erhalten. 



   Beispiel: 3- (p-Chlorphenyl)-2 (2-pyridyl)-propylamin-fumarat
Eine gerührte Lösung von 1,27 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml trockenem Äther wurde mit einer Suspension von 4, 4 g (0,03 Mol) Aluminiumehlorid in 75 ml trockenem Äther behandelt. Nach 5 min wurde die heterogene Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 8, 1 g (0,03 Mol)    - (p- Chlorben-   zyl)-2-pyridylacetonitril in 100 ml trockenem Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wurde nach Beendi- 

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 gung der Zugabe 1 h gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Wasser zersetzt und die Mischung wurde mit 42 ml Schwefelsäure und 33 ml Wasser behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässerige saure Schicht wurde mehrmals mit Äther extrahiert.

   Die saure Schicht wurde mit   Kaliumhydroxydlösung,   um einen pH-Wert von 11 zu ergeben, basisch gemacht und das basische Produkt wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu 8,2 g eines Öls konzentriert. Das rohe Öl (7,5 g) wurde zu dem Fumaratsalz in Isopropanol umgewandelt. Die Umkristallisation des Salzes aus Isopropanol und Wasser ergab 8,5 g   (70%)   von reinem Monofumaratsalz, das bei 169 bis 173 C schmolz. Die analytische Probe (Isopropanol-Wasser) schmolz bei 172 bis 174 C. 



   Analyse für C18H19 ClN2O4: 
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 72% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C59, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 30% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 59%. <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (2-Pyridyl)-#-phenylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze überführt.