DE2807599C2 - Antiöstrogenes Mittel - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf ein antiöstrogenes Mittel, das ein Triphenylbut-1-en-Derivat enthält, sowie auf die Verwendung eines Derivats zur Erzielung eines antiöstrogenen Effekts.
• Aus J. Reprod. Fert. (1967), 13, 101 ist es bekannt, daß 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1, 2-diphenylbut- 1-en (Tamoxifen) bei Ratten eine antiöstrogene Aktivität zeigt und bei diesen Tieren schwach und atypisch östrogen ist. Aus Xenobiotica (1973), 3, 693 ist es außerdem bekannt, daß 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-( p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en beim Hund ein Hauptmetabolit von Tamoxifen ist, jedoch wurden die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
• Gemäß der Erfindung wurde festgestellt, daß 1-(p-β -Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1- en (Verbindung I) eine antiöstrogene Aktivität in der gleichen Größenordnung wie Tamoxifen zeigt, daß aber die Verbindung I im Gegensatz zur östrogenen Aktivität, die bei einer Hydroxyverbindung dieser Art zu erwarten ist, nur die schwache und atypische östrogene Aktivität aufweist, wie sie auch bei Tamoxifen festgestellt worden ist.
• In dieser Beschreibung bezieht sich die Bezeichnung "trans" auf die relativen Stellungen der p-Hydroxyphenylgruppe und der unsubstituierten Phenylgruppe an der Doppelbindung.
• Die antiöstrogene Aktivität der Verbindung I wurde dadurch demonstriert, daß sie die Implantation des befruchteten Eis verhinderte, wenn sie durch intraperitoneale Injektion an Ratten in einer Dosis von 0,02 mg/kg am dritten, vierten und fünften Tag der Trächtigkeit oder oral in einer Dosis von 0,15 mg/kg am vierten Tag der Trächtigkeit verabreicht wurde. Die antiöstrogene Aktivität wurde auch dadurch demonstriert, daß sie eine durch östrodiol induzierte Vaginalverhornung bei ovariectomierten Ratten inhibierte.
• Die schwache östrogene Aktivität der Verbindung I wurde dadurch demonstriert, daß sie bei ovariectomierten Ratten in einer Dosis von 20 bis 40 mg/kg an jedem der drei Tage verhornte Vaginalsmears erzeugte. Eine offensichtliche Toxizität wurde bei diesen Dosen nicht beobachtet.
• Eine Verbindung mit den obigen pharmakologischen Eigenschaften eignet sich bei der Behandlung der gleichen Zustände, bei denen Tamoxifen nützlich ist, insbesondere bei Behandlung von anovularer Infertilität und bei der Behandlung von Brusttumoren.
• Zur Erzielung eines antiöstrogenen Effekts bei Warmblütern besteht eine typische tägliche Dosis aus 0,05 bis 1 mg/kg, oral oder durch Injektion verabreicht. Beim Menschen entspricht dies einer Oraldosis von 5 bis 80 mg/Tag. Tamoxifen wurde oral in Dosen von 20 bis 80 mg/Tag zur Behandlung einer anovularen Infertilität und in Dosen von 10 bis 40 kg/Tag zur Behandlung von Brusttumoren verabreicht. Ein ähnliches Verabreichungsschema eignet sich für die Verabreichung der Verbindung I.
• Ein besonders geeignetes Salz der Verbindung I ist beispielsweise ein Hydroxychlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Tartrat oder Citrat.
• Das Mittel kann eine für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen. Eine Tablette oder Kapsel ist eine besonders zweckmäßige Form für orale Verabreichung. Das Mittel kann durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden und die herkömmlichen Exzipienzien enthalten. So kann eine Tablette Verdünnungsmittel, wie z. B. Manit oder Maisstärke, Desintegriermittel, wie z. B. Alginsäure, Bindemittel, wie z. B. Methylcellulose, und Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
• Ein für orale Verabreichung geeignetes Mittel kann zweckmäßig 5 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, Verbindung I enthalten.
• Die Verbindung I kann wie folgt hergestellt werden:
  Eine Lösung von p-(2-Tetrahydropyranyloxy) -phenyl-magnesiumbromid wird in der üblichen Weise aus 1,65 g Magnesium und 8,48 g p-(2-Tetrahydropyranyloxy)-bromobenzol in einem Gemisch aus 30 ml trockenem Äther und 30 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 9,33 g 4-(β-Dimethylaminoäthoxy)-α-äthyldesoxybenzoin in 50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird 2 h auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft, wobei 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1-[p-( 2-tetrahydropyranyloxy)-phenyl]-2-phenylbutan-1-ol als Öl erhalten wird. Diese Verbindung wird in 100 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Sie wird dann 2 h auf Rückfluß erhitzt und abgekühlt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der zurückbleibende Gummi wird mit Wasser gerührt und durch Zusatz von Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das ausgefällte Material wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei ein Gemisch der Isomeren von 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl) 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en erhalten wird. 10,0 g dieses Gemischs werden mit 100 ml Chloroform gerührt, und das unlösliche Material wird mehrere Male aus Aceton kristallisiert. Dabei wird 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p- hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en, Fp 142-144°C, erhalten.
• Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel
• Tabletten werden dadurch hergestellt, daß man ein Gemisch aus 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p-hydroxyphenyl)- 2-phenylbut-1-en (Verbindung I) oder dessen Citrat mit Mannit und Maisstärke in Gegenwart von Alginsäure granuliert, hierauf die getrockneten Granalien mit Methylcellulose und Magnesiumstearat mischt und das Gemisch dann in Tabletten preßt. Eine typische Tablette besitzt die folgende Zusammensetzung:
  
• Verbindung I 10 mg
• Mannit 111 mg
• Maisstärke 15 mg
• Alginsäure 6 mg
• Methylcellulose 0,75 mg
• Magnesiumstearat 1,5 mg

Claims (5)

1. Antiöstrogenes Mittel zur oralen oder parenteralen Verabreichung, bestehend aus 1-(p-β -Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon und aus einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch zulässige Salz aus einem Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Tartrat oder Citrat besteht.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweist und 5 bis 50 mg 1-(p-β -Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en als solches oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Form einer Tablette aufweist.

5. Die Verwendung von 1-(p-β-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en zur Erzielung eines antiöstrogenen Effekts.