SI9010015A - Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida - Google Patents

Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida Download PDF

Info

Publication number
SI9010015A
SI9010015A SI9010015A SI9010015A SI9010015A SI 9010015 A SI9010015 A SI 9010015A SI 9010015 A SI9010015 A SI 9010015A SI 9010015 A SI9010015 A SI 9010015A SI 9010015 A SI9010015 A SI 9010015A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethylphenoxy
fluoxetine
base
Prior art date
Application number
SI9010015A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9010015B (sl
Inventor
Pekka Juhani Kairisalo
Petri Juhani Hukka
Anitta Hannele Jaervinen
Original Assignee
Orion Corporation Fermion
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8527991&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9010015(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corporation Fermion filed Critical Orion Corporation Fermion
Publication of SI9010015A publication Critical patent/SI9010015A/sl
Publication of SI9010015B publication Critical patent/SI9010015B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za izdelavo fluoksetin hidroklorida, ki se uporablja kot antidepresivno sredstvo, t.j. N-metil-3-(p-triflurometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida, s katalitskim hidrogeniranjem 2-benzoil-N-benzil-N-metiletilaminske baze s pomočjo Pt/C ali Pd-Pt/C, pri tlaku vodika 5 bar, pri 50 stopinj Celzija z etilacetatom kot topilom, pri čemer nastane 1-fenil-3-(N-metil-amino)-propan-1-ol. To spojino selektivno eterificiramo ob uporabi 1-kloro-4-trifluorometilbenzena v N-metil-pirolidonu pri 80 stopinj Celzija v prisotnosti KJ in ob uporabi kalijevega-t-butoksida kot baze, pri čemer nastane N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin, t.j. fluoksetinska baza, katero na znan način prevedemo v fluoksetin hidroklorid, t.j. N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorid. Dobitek fluoksetin hidroklorida je 85-87% teoretičnega dobitka.ŕ

Description

ORION CORPORATION FERMION
Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3feml-propilamin hidroklorida
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za izdelavo fluoksetin hidroklorida, ki se uporablja kot antidepresivno sredstvo, t.j. N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)3-fenil-propilamin hidroklorida, ki ima formulo (I).
x HC1
Postopek v smislu izuma je značilen po tem, da 2-benzoil-N-benzil-Nmetiletilaminsko bazo, katero lahko izdelamo s postopkom, opisanim v literaturi in ki ima formulo (II)
II katalitsko hidrogeniramo s pomočjo Pt/C ali Pd-Pt/C, pri čemer dobimo l-fenil-3-(Nmetilamino)-propan-l-ol, ki ima formulo (III)
III katerega nato selektivno eterificiramo ob uporabi l-kloro-4-trifluorometilbenzena, ki ima formulo (IV)
v N-metilpirolidonu v prisotnosti kalijevega-t-butoksida in KJ, pri čemer dobimo zelo čisto fluoksetinsko bazo, z dobrim dobitkom (85 %); fluoksetinsko bazo na znan način prevedemo v produkt s formulo (I), t.j. fluoksetin hidroklorid.
Fluoksetin, katerega farmakološko delovanje temelji na inhibitomem delovanju na navzemanje serotonina (5HT) in vivo in katerega zaradi tega uporabljamo kot učinkovito antidepresivno sredstvo, je predhodno dobro znana spojina. Izdelava fluoksetina je bila tako med drugim opisana v ameriškem patentu US 4,314,081 in britanskem patentu GB 2,060,618.
V postopku za izdelavo fluoksetina, kot je opisan v ameriškem patentu US 4,314,081, se kot izhodna spojina uporabi j8-dimetilamino propiofenon hidroklorid, katerega se, po sprostitvi baze, hidrogenira s pomočjo diborana, B2H6. N,N-dimetil-3-hidroksi-3fenilpropilamin, proizveden v reakciji, se pusti reagirati s tionilkloridom v klorovodikovi kislini, pri čemer se dobi N,N-dimetil-3-fenil-3-kloropropilamin. To spojino se reagira pod alkalnimi pogoji s ρ-3-trifluorometilfenolom ob refluktiranju v zmesi tekom 5 dni, pri čemer nastane N,N-dimetil-3-p-trifluorometilfenoksi-3fenilpropilamin. To spojino se N-demetilira s pomočjo cianobromida, nakar se kot produkt dobi N-metil-N-ciano-3-(p-trifluorometilfenoksi)-fenilpropilamin. Iz te spojine se odstrani N-ciano skupina z refluktiranjem le-te v teku 20 ur pri 130 °C v zmesi KOH-etilenglikol. Reakcijska zmes se ekstrahira z etrom in etrsko fazo upari do suhega. Ostanek, t.j. fluoksetin, se lahko nadalje prečisti s prekristalizacijo, ali pa se ga lahko prevede na znan način v fluoksetin hidroklorid.
Britanski patent GB 2,060,618 opisuje dva patenta, izmed katerih se zadnji nanaša na izdelavo fluoksetina. V zadnjem postopku se kot izhodna spojina uporablja N-metil3-hidroksi-3-fenilpropilamin, katerega pustimo reagirati z l-fluoro-4trifluorometilbenzenom v prisotnosti natrijevega hidrida in z dimetilsulfoksidom kot topilom. Zmes se segreje na 80 °C, nato pa pusti, da se ohladi na sobno temperaturo. Oljnat ostanek se vlije na zmes ledu in vode, katero se ekstrahira z etrom. Etrsko fazo se posuši in eter predestilira v vakuumu. Ostanek se raztopi v etru in doda eter-klorovodikovo kislino (g), nakar se obori hidrokloridna sol fluoksetina. Oborino se filtrira, spere z etrom in posuši v vakuumu.
V primerjavi z zgoraj omenjenima metodama, lahko postopek v smislu izuma uporabimo za izdelavo fluoksetin hidroklorida na način, ki je tako tehnično kot ekonomsko ugodnejši. Potemtakem najprej na znan način izdelamo 2-benzoil-Nbenzil-N-metiletilaminsko bazo in nato s pomočjo Pt/C ali Pd-Pt/C katalitsko hidrogeniramo. Reakcijo izvedemo pri tlaku plinastega vodika 5 barov in pri temperaturi 50 °C z etanolom ali etilacetatom kot topilom. Nato l-fenil-3-(Nmetilamino)-propan-l-ol, ki nastane v reakciji hidrogeniranja, selektivno eterificiramo z uporabo l-kloro-4-trifluorometilbenzena v N-metilpirolidonu (NMP) v prisotnosti KJ in s kalijevim-t-butoksidom kot bazo. Na ta način dobimo zelo čisto N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilaminsko bazo v zelo visokem dobitku, katero prevedemo na znan način, s skoraj teoretičnim dobitkom, v ustrezno hidrokloridno sol, t.j. fluoksetin hidroklorid (1).
Postopek v smislu izuma ima več znatnih prednosti v primerjavi s postopki, ki so bili opisani predhodno. Tako se v postopku, opisanem v ameriškem patentu US 4,318,081, kot izhodna spojina uporablja Ν,Ν-dimetilamino propiofenon, na katerem je potrebno izvesti komplicirano N-demetiliranje s pomočjo ciano bromida v naknadni stopnji. Po postopku v smislu predloženega izuma najprej izdelamo 2-benzoil-N-benzil-N-metiletilamin, pri čemer njegovo keto skupino reduciramo in njegovo N-metilno skupino zlahka odcepimo v isti reakcijski stopnji, pri čemer dobimo želeni l-fenil-3-N-monometilaminopropanol kot intermediat. S postopkom predloženega izuma se tako izognemo neugodnemu demetiliranju s pomočjo cianobromida. Postopek v smislu izuma ima prav tako še eno pomembno prednost v primerjavi s postopkom, opisanim v US 4,318,081, in sicer, da v postopku v smislu izuma l-fenil-3-N-metilaminopropanol pustimo reagirati s p-klorobenzen trifluoridom. Ta reakcija poteče hitro in z dobrim dobitkom, medtem ko je po US patentu 4,314,081 p-trifluorometilfenol potrebno segrevati skupaj z N,N-dimetil-3fenil-3-kloropropilaminom tekom več kot 5 dni, da se dobi vsaj nekaj N,N-dimetil-3p-trifluorometilfenoksi-3-fenilpropilamina. Poleg tega je na tem intermediatu potrebno izvesti N-demetiliranje. V poizkusih, ki smo jih izvedli, smo s tem postopkom dobili največji dobitek 20 %, ker hidroksilna skupina p-trifluorometilfenola zelo slabo reagira s kloro substituentom N,N-dimetil-3-fenil-3-kloropropilamina. Postopek v smislu izuma je potemtakem boljši od postopka, ki je opisan v ameriškem patentu US 4,314,081, tako s tehničnega, kot tudi ekonomskega stališča.
Po drugi strani lahko pri primerjavi postopka v smislu izuma s postopkom, ki je opisan v britanskem patentu GB 2,060,618, opazimo, prvič, da kadar eterificiramo l-fenil-3-N-metilaminopropanol po postopku v smislu izuma, uporabimo p-klorobenzen trifluorid, čigar cena je 1/10 cene p-fluorobenzen trifluorida, ki se uporablja v GB patentu 2,060,618, toda, ki pri tem reagira enako dobro. V postopku po britanskem patentu je reagent, ki se uporablja, natrijev hidrid, kije zelo nagnjen k eksploziji, zlasti kadar pride v stik z vlago. Reakcijo je zaradi tega potrebno izvajati pod pogoji popolnoma brez vlage; to je v industrijskem merilu zelo težko doseči. V postopku v smislu izuma lahko natrijev hidrid zamenjamo s kalijevim-t-butoksidom, katerega uporaba je v industrijskem merilu popolnoma varna. Dobitek fluoksetin hidroklorida je v postopku v primeru britanskega patenta samo 63,4 %, medtem ko s postopkom v smislu izuma dosežemo nad 85 % dobitek. Poleg tega so pri eterifikaciji potrebne velike količine, t.j. okoli enega mola natrijevega hidrida na mol l-fenil-3N-metilpropan-l-ola; to je nevarno v smislu profesionalne zaščite.
V drugem postopku britanskega patenta ni omenjeno, kako se izdeluje l-fenil-3-Νmonometilaminopropanol, ki se uporablja kot izhodna spojina.
Postopek v smislu izuma ima potemtakem pomembne prednosti, tako tehnične kot ekonomske, kot tudi prednosti povezane s profesionalno varnostjo, kadar ga primerjamo s postopkom opisanim v britanskem patentu GB 2,060,618. Izum je najbolje ponazorjen s primeri.
PRIMER 1 l-fenil-3-N-metilaminopropan-l-ol g (0,158 mola) 2-benzoil-N-benzil-N-metiletiIamina hidrogeniramo v avtoklavu s pomočjo 3-4 g Pt-Pd/C in z etil acetatom kot topilom. Reakcija poteče v teku 2 ur pri tlaku vodika 5 barov in pri temperaturi 50 °C.
Po hidrogeniranju katalizator odfiltriramo z uporabo filtra pod tlakom. Etil acetat oddestiliramo iz dobljene raztopine pri normalnem tlaku na tak način, da je temperatura zmesi na koncu 130-135 °C. Ostanek destilacije pustimo, da se ohladi na 70°C, nakar v le-tega z dokapavanjem dodamo 100 ml heptana.
Nato zmes najprej ohladimo na 25 °C, in, ko produkt začne kristalizirati, zmes nadalje ohladimo na 5-10 °C in mešanje nadaljujemo še 1 uro.
Na koncu oborino odfiltriramo in 2-krat speremo s 30 ml hladnega heptana. Oborino posušimo v vakuumu na 50 °C. Dobitek je 22 g l-fenil-3-N-metilaminopropan-l-ola (85 % teoretičnega dobitka).
Analiza:
Ή-NMR (CDC^): 7,2 (multiplet 5H); 4,8 (kvartet IH); pribl. 4,0 (singlet IH); 2,7 (multiplet 2H); 2,4 (singlet 3H); 1,7 (multiplet 2H).
PRIMER 2
N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin
150 ml N-metilpirolidona in 18,5 g (0,152 mola) kalijevega-t-butoksida damo v reakcijsko posodo z zaščito N2 plina in mešamo 15 minut. K zmesi dodamo 25 g (0,152 mola) l-fenil-3-N-metilaminopropanola, 0,3 g kalijevega jodida in 36,0 g (0,199 mola) p-klorobenzentrifluorida ter mešanje nadaljujemo 6 ur pri 80 °C. Raztopino ohladimo na 25 °C in dodamo 300 ml vode. Nato raztopino 2-krat ekstrahiramo z 200 ml toluena. Toluenske plasti združimo in speremo 5-krat s po 100 ml vode. Toluen posušimo na natrijevem sulfatu in uparimo do suhega.
Kot ostanek uparitve dobimo 42 g (90 % teoretičnega) zelo čiste N-metil-3-(ptrifluorometilfenoksi)-3-fenilpropilaminske baze.
Bazo na znan način pretvorimo v fluoksetin hidroklorid s skoraj kvantitativnim dobitkom. Tal. = 154-155 °C.
Analiza:
Ή-NMR (CDCLj): 7,4 (dublet 2H); 7,3 (multiplet 4H); 6,9 (dublet 2H); 5,3 (dva dubleta IH); 2,7 (triplet 2H); 2,4 (singlet 3H); 2,2 (multiplet IH); 2,0 (multiplet IH); 1,4 (singlet IH).
Za
ORION CORPORATION FERMION:

Claims (6)

1. Postopek za izdelavo N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamina s formulo (I) ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, označen s tem, da
2-benzoil-N-benzil-N-metiletilaminsko bazo s formulo (II)
II katalitsko hidrogeniramo, pri čemer nastane l-fenil-3-(N-metilamino)-propan-l-ol s formulo (III) katerega nato selektivno eterificiramo s pomočjo l-kloro-4-trifluorometil benzena s formulo (IV) Cl \O/cf3
IV v prisotnosti baze, pri čemer nastane N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenilpropilamin, katerega po želji prevedemo na znan način v kislinsko adicijsko sol fluoksetina, npr. fluoksetin hidroklorid.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da hidrogeniranje spojine s formulo (II) izvedemo v prisotnosti Pd/C ali Pd-Pt/C katalizatorja.
3. Postopek po vsaj enem od zahtevkov 1-2, označen s tem, da hidrogeniranje izvedemo v prisotnosti vode ali organskega topila, npr. etil acetata.
4. Postopek po vsaj enem od zahtevkov 1-3, označen s tem, da hidrogeniranje izvedemo pri tlaku vodika od 1-20 barov pri povišani temperaturi, npr. pri 50 °C.
5. Postopek po vsaj enem od zahtevkov 1-4, označen s tem, da eterifikacijo spojine (III) izvedemo v organskem topilu npr. N-metilpirolidonu, pri povišani temperaturi, npr. pri 80 °C.
6. Postopek po vsaj enem od zahtevkov 1-5, označen s tem, da eterefikacijo izvedemo v prisotnosti kalijevega t-butoksida kot baze.
SI9010015A 1989-03-03 1990-01-04 Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida SI9010015B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI891015A FI81083C (fi) 1989-03-03 1989-03-03 Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
YU1590A YU48249B (sh) 1989-03-03 1990-01-04 POSTUPAK ZA IZRADU N-METIL-3-(p-TRIFLUORMETILFENOKSI)-3-FENIL-PROPILAMINA I NJEGOVIH SOLI

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9010015A true SI9010015A (sl) 1998-06-30
SI9010015B SI9010015B (sl) 1999-06-30

Family

ID=8527991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9010015A SI9010015B (sl) 1989-03-03 1990-01-04 Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0391070B1 (sl)
JP (1) JPH0791244B2 (sl)
AT (1) ATE100440T1 (sl)
AU (1) AU620497B2 (sl)
BG (1) BG51156A3 (sl)
CA (1) CA2010410C (sl)
CS (1) CS276782B6 (sl)
DD (1) DD297806A5 (sl)
DE (1) DE69006072T2 (sl)
DK (2) DK172360B1 (sl)
ES (1) ES2062131T3 (sl)
FI (1) FI81083C (sl)
HR (1) HRP921278B1 (sl)
HU (1) HU204769B (sl)
IE (1) IE63650B1 (sl)
IL (1) IL92802A (sl)
NO (1) NO172284C (sl)
PL (1) PL163884B1 (sl)
PT (1) PT93302A (sl)
RO (1) RO105802B1 (sl)
RU (1) RU1779244C (sl)
SI (1) SI9010015B (sl)
YU (1) YU48249B (sl)
ZA (1) ZA90739B (sl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99316A (en) 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
US5618968A (en) * 1993-02-05 1997-04-08 Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
ES2101650B1 (es) * 1995-06-29 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
ES2101654B1 (es) * 1995-07-24 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2101655B1 (es) * 1995-07-28 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2103680B1 (es) * 1995-08-03 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina.
ES2103681B1 (es) * 1995-09-19 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
ES2120368B1 (es) * 1996-06-14 1999-07-01 Almirall Prodesfarma Sa Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
US6008412A (en) * 1997-10-14 1999-12-28 Eli Lilly And Company Process to make chiral compounds
TW514634B (en) * 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
US6541668B1 (en) * 1999-04-09 2003-04-01 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-arloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof
US6313350B1 (en) 2001-01-31 2001-11-06 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310251B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6258853B1 (en) 2001-01-31 2001-07-10 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310250B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form A of fluoxetine hydrochloride
JP4769464B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-07 広栄化学工業株式会社 アルコール化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
JPS6172736A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Toyo Soda Mfg Co Ltd エフエドリン誘導体およびその製造方法
GB8500482D0 (en) * 1985-01-09 1985-02-13 Shell Int Research Substituted phenyl ethers

Also Published As

Publication number Publication date
SI9010015B (sl) 1999-06-30
NO901013L (no) 1990-09-04
IE63650B1 (en) 1995-05-31
IE894118L (en) 1990-09-03
DK49790A (da) 1990-09-04
CS9001003A2 (en) 1991-09-15
FI81083C (fi) 1990-09-10
AU4996990A (en) 1990-09-06
EP0391070A1 (en) 1990-10-10
HU901276D0 (en) 1990-05-28
HRP921278B1 (en) 2000-04-30
EP0391070B1 (en) 1994-01-19
CS276782B6 (en) 1992-08-12
DK49790D0 (da) 1990-02-26
NO172284C (no) 1993-06-30
BG51156A3 (en) 1993-02-15
DE69006072D1 (de) 1994-03-03
YU1590A (en) 1991-10-31
PL163884B1 (pl) 1994-05-31
FI81083B (fi) 1990-05-31
JPH02282352A (ja) 1990-11-19
AU620497B2 (en) 1992-02-20
DD297806A5 (de) 1992-01-23
ES2062131T3 (es) 1994-12-16
FI891015A0 (fi) 1989-03-03
HRP921278A2 (en) 1995-08-31
YU48249B (sh) 1997-09-30
RU1779244C (ru) 1992-11-30
RO105802B1 (ro) 1992-12-30
ZA90739B (en) 1990-11-28
IL92802A (en) 1994-01-25
CA2010410C (en) 1997-03-18
CA2010410A1 (en) 1990-09-03
DK172360B1 (da) 1998-04-14
PT93302A (pt) 1990-11-07
ATE100440T1 (de) 1994-02-15
NO901013D0 (no) 1990-03-02
HUT54619A (en) 1991-03-28
JPH0791244B2 (ja) 1995-10-04
HU204769B (en) 1992-02-28
NO172284B (no) 1993-03-22
DE69006072T2 (de) 1994-06-30
DK0391070T3 (da) 1994-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9010015A (sl) Postopek za pridobivanje N-metil-3-(p-trifluorometilfenoksi)-3-fenil-propilamin hidroklorida
JPS6342612B2 (sl)
EP2912008B1 (en) Process for preparing 2-methoxymethyl-1,4-benzenediamine and salts thereof
BG97576A (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същата група
US3149159A (en) Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes
US2938921A (en) Nu-[beta-(3, 4-dichlorophenyl)-beta-hydroxyethyl] isopropylamine and salts
GB1563590A (en) Phenylazacycloalkanes
EP0162444B1 (en) Process for preparing rimantadine
Findlay Stereoisomeric quaternary ammonium derivatives of tropine having a pseudoasymmetric nitrogen atom
US3943173A (en) 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
US2764615A (en) Alkoxyalkylamines and acid addition salts
US3467710A (en) Beta-(4- or 5-phenyl-1-naphthalene) ethylamines
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
Diaper et al. REACTIONS OF OZONIDES: II. REDUCTIVE AMINATION OF OZONIZATION PRODUCTS WITH ETHANOLIC AMMONIA
US4322370A (en) Polycyclic compounds
US3996383A (en) 3-Alkylamino-α-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols with β-adrenergic stimulant activity
GB2067195A (en) 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them
JP2762106B2 (ja) ３―ヒドロキシピロリジンの製造方法
Heinzelmann et al. PHYSIOLOGICALLY ACTIVE INDANAMINES. III. THE SYNTHESIS OF THE CYCLIC ANALOG OF EPHEDRINE
DE881663C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Oxyphenyl)-2-(ª‡-methyl-ª†-phenyl-propylamino)-propanen
CN111484417A (zh) 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法
DE1618386A1 (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenolaethern
CH366053A (de) Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine
JPS609500B2 (ja) １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類
GB1581598A (en) Chloronaphalene compounds