Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindun gen der Formel:
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herzustellen. In dieser Formel bezeichnen R3 eine Alkylen- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alky- lengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Y1 bzw.
Y, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hy- droxylgruppe. Gemäss jenem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel:
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worin R4 dasselbe wie R1 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bezeichnen, mit einer Verbindung der Formel:
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oder einem Salz derselben unter Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure kondensiert und anschlie ssend, falls ein Ketohalogenid der obigen Formel als Ausgangssubstanz verwendet wurde, die Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. fein verteilten Nickel, Platin oder Palladium, oder durch das Verfahren nach Meerwein Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam oder mit einem kom plexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metall atomen, z.
B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Na trium Borhydrid, erfolgen.
Man kann diese Verbindungen auch dadurch her stellen, dass man ein entsprechendes Phenoxyalkanon in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines entspre chenden Phenylalkyl-, Phenylalkanol- oder Phenyl- alkanonamins hydriert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkylaryloxyalkyl-amine der Formel I:
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worin Y1 bzw. Y., Wasserstoff oder eine gegebenen falls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R1 eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxylgruppe nicht an dasjenige Kohlenstoffatom gebunden ist,
das auch das Stickstoffatom trägt, und R2 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be zeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel II:
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worin R1 dasselbe wie R1 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe bezeichnet, oder ein Salz dersel ben mit einer Verbindung der Formel III:
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worin X Halogen bedeutet, kondensiert wird, worauf man, falls ein Ketoamin der Formel 1I als Ausgangs substanz verwendet wurde, die Ketogruppe zur Hy- droxylgruppe reduziert. Ausserdem können z. B. vor oder nach dieser Reduktion die gegebenenfalls ver- esterten oder verätherten Hydroxylgruppen Y1 undJ oder Y2 in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden.
Von den Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden, sollen na mentlich diejenigen genannt werden, bei denen Y1 eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hy- droxylgruppe in p-Stellung und Y, ein Wasserstoff atom bezeichnen. Bedeutet Y., eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert ist, so nimmt auch diese vorzugsweise die Parastelle ein.
-R,NH- bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe der Formel:
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wobei R, eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet, z. B. eine Gruppe der Formel:
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Die Gruppe R, kann eine Äthylen-, Isopropylen- oder n-Propylengruppe darstellen. Vorzugsweise be deutet die Gruppe -NH-Rz eine Gruppe der Formel-
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X steht vorzugsweise für Brom oder Jod.
Die Re aktion kann auch mit denjenigen Verbindungen durchgeführt werden, bei denen X Chlor bezeichnet, aber in diesen Fällen vollzieht sich die Reaktion ge wöhnlich erheblich langsamer, oder sie hat eine ge ringere Ausbeute als in dem Falle, wenn X Brom oder Jod darstellt.
Die Kondensation wird vorzugsweise mit Aus gangsprodukten der Formeln 1I und III durchgeführt, bei denen die etwa in den Benzolkernen vorhandenen Hydroxylgruppen verestert oder veräthert sind. Es ist vorteilhaft, die Hydroxylgruppen mit Benzyl- alkohol zu veräthern oder sie mit einer organischen Säure, z. B. einer niederen, aliphatischen Carbon- säure, z. B.
Essigsäure, oder weiter Benzoesäure, zu verestern, da diese Äther- oder Esterverbindungen sich leicht lösen lassen, ohne dass die Ätherbrücke zwischen den Gruppen R2 und
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gespalten wird.
Obgleich die Kondensation in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, ist es in den meisten Fällen vorzuziehen, ein Lösungs mittel anzuwenden. Dazu kann ein überschuss an einer der Reaktionskomponenten verwendet werden. Andere mögliche Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Äther und weiter aliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffe, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropa- nol, Dimethyläther, Diäthyläther, Anisol, Phenetol, Ligroin, Petroleumäther, Decalin, Kerosin, Benzol und Toluol.
Da sich bei der Reaktion zwischen den Verbin dungen der Formeln II und III Halogenwasserstoff säure bildet und diese Säure mit einem Amin der Formel 1I unter Bildung eines Salzes reagieren kann, wodurch eine weitere Kondensation der Verbindun gen der Formeln 1I und III verzögert wird, ist es er wünscht, dem Reaktionsgemisch eine Verbindung zu zusetzen, die imstande ist, schneller mit der gebil deten Säure zu reagieren als das Amin der Formel II. Als Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel lässt sich ein Tertiäramin, z.
B. Kollidin, Pyridin, Dimethyl- anilin, Diäthylanilin, Triäthylamin, Triäthanolamin oder Chinolin, verwenden. Weiter kann auch ein Salz einer schwachen Säure verwendet werden, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kalium- carbonat. Die Säurebinde- bzw.
Kondensationsmittel werden vorzugsweise in Form von wässerigen oder alkoholischen Lösungen oder in Form von Suspen sionen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Butan oder Aceton, dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Anwesenheit von Wasser an sich ist weniger er wünscht, da die Halogenide der Formel III in einem wässerigen Mittel hydrolysieren können, insbesondere wenn der pH-Wert des Reaktionsmediums grösser als 7 ist. Es sei weiter bemerkt, dass als Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel auch ein überschuss an der Reaktionskomponente der Formel 1I anwendbar ist.
Diese kann nachträglich als Salz dem Reaktions gemisch entzogen und durch Umwandlung mit einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wieder in das freie Amin umgewandelt werden, um in einem neuen Ansatz Verwendung zu finden.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei höherer Temperatur durchgeführt. Es kommt insbesondere eine Temperatur zwischen 50 und 200 C in Be tracht. In der Praxis kann die Kondensation bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchge führt werden. Die Reaktionsdauer ist verhältnis mässig lang, da die Kondensation zwischen dem Amin und dem Halogenid sich in der Regel verhältnis mässig langsam vollzieht. Es muss gewöhnlich eine Reaktionsdauer von 6 bis 48 Stunden berücksichtigt werden.
Nach Beendigung der Kondensation kann das aus der Halogenwasserstoffsäure und z. B. dem Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel erhaltene Salz dadurch entfernt werden, dass das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Lösung einer Säure, z. B. ver dünnter Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, extrahiert wird. Die Säureschicht enthält dann das gewünschte Reaktionsprodukt und gegebenenfalls auch das Produkt, das bei der Reaktion zwischen dem Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel und der abgespalteten Halogenwasserstoffsäure entstanden ist.
Die andere Schicht enthält die nicht reagierte Verbindung der Formel III und etwaige neutrale Zersetzungs- oder Nebenprodukte.
Durch selektive Kristallisierung lässt sich aus der Säurelösung leicht das Salz des gewünschten Reak tionsproduktes abtrennen. Dies erfolgt z. B. durch Eindampfen und danach Kühlen, wobei gewöhnlich letztere Verbindung auskristallisiert und das Reak tionsprodukt des Säurebinde- bzw. Kondensations mittels und der Halogenwasserstoffsäure in der Lö sung bleibt, infolge ihrer grösseren Löslichkeit.
Die Verbindung der Formel 1I kann, wie gesagt, sowohl in Form des freien Amins als auch in Form eines Salzes verwendet werden. Salze starker Säuren ergeben weniger gute Ergebnisse als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren. Als Salze schwa cher Säuren kann man z. B. die Acetate, Benzoate, Propionate oder Carbonate verwenden.
Wenn die Gruppen Y1 und;oder Y2 z. B. durch Benzylalkohol veräthert sind, so können sie leicht durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines fein verteilten Edelmetalles als Katalysator, z. B. Platin, Palladium oder auch Raney-Nickel, aufge spalten werden. Die Hydrierung kann bei Zimmer temperatur unter normalem Druck stattfinden. Bei Anwendung von Raney-Nickel können ein höherer Druck und eine höhere Temperatur Vorteile erbrin gen; man arbeitet dabei z.
B. unter solchen Bedin gungen, dass der Druck zwischen 2 und etwa 15 Atmosphären und die Temperatur zwischen 15 und etwa 100 C liegt.
Bezeichnen die Gruppen Y1 undjoder Y2 ver- esterte Hydroxylgruppen, so können sie in die ent sprechenden, freien Hydroxylgruppen durch dazu be kannte Verfahren umgewandelt werden.
Es können z. B. veresterte Gruppen Y1 und/oder Y2 mit verdünnten, wässerigen oder wässrig alkoho lischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Calcium- oder Bariumhydroxyd oder von Säuren, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, hydrolysiert wer den. Die Verseifung erfolgt vorzugsweise mit Säuren oder Basen in einer Konzentration, die zwischen 0, 1 und 2n schwankt, bei einer Temperatur zwischen 15 und 60 C, um die Spaltung der Aryloxyalkyl- gruppe möglichst zu verhindern.
Die Spaltung von z. B. durch Benzylalkohol ver- ätherten oder von veresterten Hydroxylgruppen Y1 und(oder Y2 kann zugleich mit der Reduktion einer gegebenenfalls in der Gruppe Ri vorhandenen Keto- gruppe vorgenommen werden. Wenn dies gewünscht ist, soll selbstverständlich dafür gesorgt werden, dass eine hinreichende Menge Hydrierungs- bzw. Reduk tionsmittel vorhanden ist, um beide Reaktionen gleichzeitig verlaufen zu lassen.
Die Hydrierung der Ketogruppe und z. B. der Benzyläthergruppe voll zieht sich leicht, wenn ein bei der Kondensation er- haltenes entsprechendes Aminoketon in Form eines Salzes mit einer schwachen oder starken Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorliegt.
Es sei in diesem Zusammenhang weiter bemerkt, dass es nicht notwendig ist, die Ketogruppe gleich zeitig bei der Spaltung verätherter oder veresterter Hydroxylgruppen Y1 und/oder Y2 zu reduzieren.
Sind die Gruppen Y1 undloder Y2 z. B. durch Benzylalkohol verätherte Hydroxylgruppen, so kann zu nächst die Ketogruppe mit einem komplexen Metall- hydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, oder durch das Verfahren von Meerwein Ponndorf mit Aluminium-Isopropylat reduziert werden.
Sind die Hydroxylgruppen Y1 undloder Y2 verestert, so kann die Reduktion der etwaigen Ketogruppe vor oder nach der Umwandlung der Estergruppen in die freien Hydroxylgruppen stattfinden. Die Reduktion kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie weiter oben beschrieben. Weiter kann auch eine katalytische Hy drierung durchgeführt werden.
Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei ver schiedenen Metallatomen und eventuell bei einer ka talytischen Hydrierung findet allerdings, falls die Estergruppen nicht vorangehend gespalten wurden, auch eine Reduktion bzw. Hydrierung der Ester gruppen statt.
Die Hydrierungen bzw. Reduktionsreaktionen können sowohl mit den Aminosalzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Falle ergeben die Salze starker Säuren weniger gute Ausbeuten. Dies gilt jedoch nicht, wenn das Resultat der Kondensation der Verbindun gen der Formeln 1I und III ein Aminoketon ist. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Salzen starker Säuren, z. B. von Salzsäure und Schwefelsäure, reduziert.
Die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden, werden vorzugs weise in Salze starker Säuren umgewandelt. In dieser Form sind die Verbindungen stabiler bei Luftoxyda tion als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren und in Wasser besser löslich.
Ausführungsbeispiele I. 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(2'-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-l-hydrochlorid 0,50 g (0,0025 mol) 2-Phenoxy-äthylbromid und 0,85 g (0,0051 mol) 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-amino- propanol-1 wurden durch Erwärmung in 10 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde darauf während 12 Stunden an einem Rückflusskühler ge kocht.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 2,5 ml 2n Salzsäure verdünnt und im Vakuum auf etwa 5 g eingedampft; es wurde mit wenig Wasser und einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Aus der Lösung kristallisierte die Substanz mit vorerwähnter Struktur. Sie wurde abgesaugt und im Vakuum ge trocknet.
Aus dem Filtrat wurde durch Zusatz von 2 ml konzentrierter Salzsäure noch eine Menge der- selben Verbindung erhalten. Ausbeute 0,48 g (58 %). Die Substanz wurde aus Wasser umkristallisiert, das eine kleine Menge Salzsäure enthielt.
Das Ultra violett-Absorptionsspektrum der wasserfreien, in wasserfreiem Äthanol gelösten Verbindung wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf: E ( < < "a:; = 2700 A) = 2760 E (a",a@ = 2760 A) = 2880 11. 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy- äthylamino)-propano1-1 1-Phenoxy-2-brom-propan wurde dadurch her gestellt, dass 1-Phenoxy-propanol-2, das durch das von C. D. Hurd und P. Perletz in J.
Am. Chem. Soc. 68, 38 (1946) beschriebene Verfahren erhalten wurde, mit Phosphortribromid, gelöst in Benzol, während zwei Tage bei Zimmertemperatur zur Reaktion ge bracht, das erhaltene Gemisch auf Eis ausgegossen, das rohe Bromid durch Extraktion mit einer wässeri gen Natriumbicarbonatlösung und anschliessender Destillierung im Vakuum gereinigt. Ausbeute 38 0/0. Siedepunkt 71 bis 73 C bei 0,6 mm.
Gefundener Bromgehalt 37,70/0 (berechnet: 37,2%). Eine Lö- sung von 0,66 g (0,0031 mol) dieses Stoffes und 1,05 g (0,0063 mol) 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-amino- propanol in 20 ml Butanol wurde während 22 Stun den gekocht. Darauf wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 2 ml 2n Salzsäure und 10 ml Wasser verdünnt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum teilweise entfernt.
Die eingedampfte Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extra hiert. Darauf wurde die nach der Extraktion zurück gebliebene Lösung wieder auf etwa 20 ml im Va kuum eingedampft, worauf dem Residuum 2 ml 2n Ammoniak zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde unmittelbar abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und wieder in 1 ml 2n Salzsäure und 4 ml Wasser gelöst.
Beim Eindampfen dieser Lösung im Vakuum zeigte es sich, dass 0,62 g (64%) Residuum erhalten wurde, das aus dem unreinen Hydrochlorid von der vorerwähnten Substanz bestand. Dieser Stoff wurde aus Aceton und darauf aus Wasser umkristallisiert. Die auf diese Weise gereinigte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C.
Das UV-Absorp- tionsspektrum des in wasserfreiem Äthanol gelösten Stoffes wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf: E (2ma@ = 2700 A) = 2740 a (.1n,a, = 2760 A) = 2900 Aus dem Hydrochlorid wurde die Base dadurch hergestellt, dass einer wässerigen Lösung verdünntes Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert. Die Base hatte einen Schmelzpunkt von 102,5 bis 103,5 C.
<B>111.</B> 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(3'-phenoxy-propyl- amino)-propanol-l-hydrochlorid Eine Lösung von 1,1 g (0,005 mol) 3-Phenoxy- propylbromid und 1,7 g (0,010 mol) 1-(4'-Hydroxy- phenyl)-2-amino-propanol-1 (Schmelzpunkt 164 bis 164,5 C) in 20 ml n-Propanol wurde während 15 Stunden unter Stickstoff an einem Rückflusskühler gekocht.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml 2n Salzsäure verdünnt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zum grössten Teil entfernt. Das Residuum wurde in einer kleinen Menge Wasser ge löst und einmal mit Äther extrahiert. Aus der wässerigen Lösung kristallisierte nach Kühlen und gegebenenfalls etwas Eindampfen das Hydrochlorid mit vorerwähnter Struktur. Die Substanz wies die nachfolgenden Eigenschaften auf: Schmelzpunkt 136 bis l38 C.
Das UV-Absorptionsspektrum der in Äthanol gelösten Substanz hatte die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte: f (@"," - 2760 A) = 2960 ± (h@":@. = 2700 A) = 2860 Analyse: Gefunden 61,55% C, 7,06% H, 3,92% N und 10,48 % Cl.
Berechnet für C18H,3N03 * HCl (337,5) 64,0% C, 7,10% H, 4,15% N und 10,52% Cl.