Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindun gen der Formel:
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herzustellen. In dieser Formel bezeichnen R3 eine Alkylen- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alky- lengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Y1 bzw.
Y, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hy- droxylgruppe. Gemäss jenem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel:
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worin R4 dasselbe wie R1 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bezeichnen, mit einer Verbindung der Formel:
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oder einem Salz derselben unter Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure kondensiert und anschlie ssend, falls ein Ketohalogenid der obigen Formel als Ausgangssubstanz verwendet wurde, die Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. fein verteilten Nickel, Platin oder Palladium, oder durch das Verfahren nach Meerwein Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam oder mit einem kom plexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metall atomen, z.
B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Na trium Borhydrid, erfolgen.
Man kann diese Verbindungen auch dadurch her stellen, dass man ein entsprechendes Phenoxyalkanon in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines entspre chenden Phenylalkyl-, Phenylalkanol- oder Phenyl- alkanonamins hydriert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkylaryloxyalkyl-amine der Formel I:
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worin Y1 bzw. Y., Wasserstoff oder eine gegebenen falls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R1 eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxylgruppe nicht an dasjenige Kohlenstoffatom gebunden ist,
das auch das Stickstoffatom trägt, und R2 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be zeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel II:
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worin R1 dasselbe wie R1 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe bezeichnet, oder ein Salz dersel ben mit einer Verbindung der Formel III:
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worin X Halogen bedeutet, kondensiert wird, worauf man, falls ein Ketoamin der Formel 1I als Ausgangs substanz verwendet wurde, die Ketogruppe zur Hy- droxylgruppe reduziert. Ausserdem können z. B. vor oder nach dieser Reduktion die gegebenenfalls ver- esterten oder verätherten Hydroxylgruppen Y1 undJ oder Y2 in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden.
Von den Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden, sollen na mentlich diejenigen genannt werden, bei denen Y1 eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hy- droxylgruppe in p-Stellung und Y, ein Wasserstoff atom bezeichnen. Bedeutet Y., eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert ist, so nimmt auch diese vorzugsweise die Parastelle ein.
-R,NH- bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe der Formel:
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wobei R, eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet, z. B. eine Gruppe der Formel:
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Die Gruppe R, kann eine Äthylen-, Isopropylen- oder n-Propylengruppe darstellen. Vorzugsweise be deutet die Gruppe -NH-Rz eine Gruppe der Formel-
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X steht vorzugsweise für Brom oder Jod.
Die Re aktion kann auch mit denjenigen Verbindungen durchgeführt werden, bei denen X Chlor bezeichnet, aber in diesen Fällen vollzieht sich die Reaktion ge wöhnlich erheblich langsamer, oder sie hat eine ge ringere Ausbeute als in dem Falle, wenn X Brom oder Jod darstellt.
Die Kondensation wird vorzugsweise mit Aus gangsprodukten der Formeln 1I und III durchgeführt, bei denen die etwa in den Benzolkernen vorhandenen Hydroxylgruppen verestert oder veräthert sind. Es ist vorteilhaft, die Hydroxylgruppen mit Benzyl- alkohol zu veräthern oder sie mit einer organischen Säure, z. B. einer niederen, aliphatischen Carbon- säure, z. B.
Essigsäure, oder weiter Benzoesäure, zu verestern, da diese Äther- oder Esterverbindungen sich leicht lösen lassen, ohne dass die Ätherbrücke zwischen den Gruppen R2 und
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gespalten wird.
Obgleich die Kondensation in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, ist es in den meisten Fällen vorzuziehen, ein Lösungs mittel anzuwenden. Dazu kann ein überschuss an einer der Reaktionskomponenten verwendet werden. Andere mögliche Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Äther und weiter aliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffe, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropa- nol, Dimethyläther, Diäthyläther, Anisol, Phenetol, Ligroin, Petroleumäther, Decalin, Kerosin, Benzol und Toluol.
Da sich bei der Reaktion zwischen den Verbin dungen der Formeln II und III Halogenwasserstoff säure bildet und diese Säure mit einem Amin der Formel 1I unter Bildung eines Salzes reagieren kann, wodurch eine weitere Kondensation der Verbindun gen der Formeln 1I und III verzögert wird, ist es er wünscht, dem Reaktionsgemisch eine Verbindung zu zusetzen, die imstande ist, schneller mit der gebil deten Säure zu reagieren als das Amin der Formel II. Als Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel lässt sich ein Tertiäramin, z.
B. Kollidin, Pyridin, Dimethyl- anilin, Diäthylanilin, Triäthylamin, Triäthanolamin oder Chinolin, verwenden. Weiter kann auch ein Salz einer schwachen Säure verwendet werden, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kalium- carbonat. Die Säurebinde- bzw.
Kondensationsmittel werden vorzugsweise in Form von wässerigen oder alkoholischen Lösungen oder in Form von Suspen sionen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Butan oder Aceton, dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Anwesenheit von Wasser an sich ist weniger er wünscht, da die Halogenide der Formel III in einem wässerigen Mittel hydrolysieren können, insbesondere wenn der pH-Wert des Reaktionsmediums grösser als 7 ist. Es sei weiter bemerkt, dass als Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel auch ein überschuss an der Reaktionskomponente der Formel 1I anwendbar ist.
Diese kann nachträglich als Salz dem Reaktions gemisch entzogen und durch Umwandlung mit einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wieder in das freie Amin umgewandelt werden, um in einem neuen Ansatz Verwendung zu finden.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei höherer Temperatur durchgeführt. Es kommt insbesondere eine Temperatur zwischen 50 und 200 C in Be tracht. In der Praxis kann die Kondensation bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchge führt werden. Die Reaktionsdauer ist verhältnis mässig lang, da die Kondensation zwischen dem Amin und dem Halogenid sich in der Regel verhältnis mässig langsam vollzieht. Es muss gewöhnlich eine Reaktionsdauer von 6 bis 48 Stunden berücksichtigt werden.
Nach Beendigung der Kondensation kann das aus der Halogenwasserstoffsäure und z. B. dem Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel erhaltene Salz dadurch entfernt werden, dass das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Lösung einer Säure, z. B. ver dünnter Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, extrahiert wird. Die Säureschicht enthält dann das gewünschte Reaktionsprodukt und gegebenenfalls auch das Produkt, das bei der Reaktion zwischen dem Säurebinde- bzw. Kondensationsmittel und der abgespalteten Halogenwasserstoffsäure entstanden ist.
Die andere Schicht enthält die nicht reagierte Verbindung der Formel III und etwaige neutrale Zersetzungs- oder Nebenprodukte.
Durch selektive Kristallisierung lässt sich aus der Säurelösung leicht das Salz des gewünschten Reak tionsproduktes abtrennen. Dies erfolgt z. B. durch Eindampfen und danach Kühlen, wobei gewöhnlich letztere Verbindung auskristallisiert und das Reak tionsprodukt des Säurebinde- bzw. Kondensations mittels und der Halogenwasserstoffsäure in der Lö sung bleibt, infolge ihrer grösseren Löslichkeit.
Die Verbindung der Formel 1I kann, wie gesagt, sowohl in Form des freien Amins als auch in Form eines Salzes verwendet werden. Salze starker Säuren ergeben weniger gute Ergebnisse als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren. Als Salze schwa cher Säuren kann man z. B. die Acetate, Benzoate, Propionate oder Carbonate verwenden.
Wenn die Gruppen Y1 und;oder Y2 z. B. durch Benzylalkohol veräthert sind, so können sie leicht durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines fein verteilten Edelmetalles als Katalysator, z. B. Platin, Palladium oder auch Raney-Nickel, aufge spalten werden. Die Hydrierung kann bei Zimmer temperatur unter normalem Druck stattfinden. Bei Anwendung von Raney-Nickel können ein höherer Druck und eine höhere Temperatur Vorteile erbrin gen; man arbeitet dabei z.
B. unter solchen Bedin gungen, dass der Druck zwischen 2 und etwa 15 Atmosphären und die Temperatur zwischen 15 und etwa 100 C liegt.
Bezeichnen die Gruppen Y1 undjoder Y2 ver- esterte Hydroxylgruppen, so können sie in die ent sprechenden, freien Hydroxylgruppen durch dazu be kannte Verfahren umgewandelt werden.
Es können z. B. veresterte Gruppen Y1 und/oder Y2 mit verdünnten, wässerigen oder wässrig alkoho lischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Calcium- oder Bariumhydroxyd oder von Säuren, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, hydrolysiert wer den. Die Verseifung erfolgt vorzugsweise mit Säuren oder Basen in einer Konzentration, die zwischen 0, 1 und 2n schwankt, bei einer Temperatur zwischen 15 und 60 C, um die Spaltung der Aryloxyalkyl- gruppe möglichst zu verhindern.
Die Spaltung von z. B. durch Benzylalkohol ver- ätherten oder von veresterten Hydroxylgruppen Y1 und(oder Y2 kann zugleich mit der Reduktion einer gegebenenfalls in der Gruppe Ri vorhandenen Keto- gruppe vorgenommen werden. Wenn dies gewünscht ist, soll selbstverständlich dafür gesorgt werden, dass eine hinreichende Menge Hydrierungs- bzw. Reduk tionsmittel vorhanden ist, um beide Reaktionen gleichzeitig verlaufen zu lassen.
Die Hydrierung der Ketogruppe und z. B. der Benzyläthergruppe voll zieht sich leicht, wenn ein bei der Kondensation er- haltenes entsprechendes Aminoketon in Form eines Salzes mit einer schwachen oder starken Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorliegt.
Es sei in diesem Zusammenhang weiter bemerkt, dass es nicht notwendig ist, die Ketogruppe gleich zeitig bei der Spaltung verätherter oder veresterter Hydroxylgruppen Y1 und/oder Y2 zu reduzieren.
Sind die Gruppen Y1 undloder Y2 z. B. durch Benzylalkohol verätherte Hydroxylgruppen, so kann zu nächst die Ketogruppe mit einem komplexen Metall- hydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, oder durch das Verfahren von Meerwein Ponndorf mit Aluminium-Isopropylat reduziert werden.
Sind die Hydroxylgruppen Y1 undloder Y2 verestert, so kann die Reduktion der etwaigen Ketogruppe vor oder nach der Umwandlung der Estergruppen in die freien Hydroxylgruppen stattfinden. Die Reduktion kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie weiter oben beschrieben. Weiter kann auch eine katalytische Hy drierung durchgeführt werden.
Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei ver schiedenen Metallatomen und eventuell bei einer ka talytischen Hydrierung findet allerdings, falls die Estergruppen nicht vorangehend gespalten wurden, auch eine Reduktion bzw. Hydrierung der Ester gruppen statt.
Die Hydrierungen bzw. Reduktionsreaktionen können sowohl mit den Aminosalzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Falle ergeben die Salze starker Säuren weniger gute Ausbeuten. Dies gilt jedoch nicht, wenn das Resultat der Kondensation der Verbindun gen der Formeln 1I und III ein Aminoketon ist. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Salzen starker Säuren, z. B. von Salzsäure und Schwefelsäure, reduziert.
Die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden, werden vorzugs weise in Salze starker Säuren umgewandelt. In dieser Form sind die Verbindungen stabiler bei Luftoxyda tion als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren und in Wasser besser löslich.
Ausführungsbeispiele I. 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(2'-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-l-hydrochlorid 0,50 g (0,0025 mol) 2-Phenoxy-äthylbromid und 0,85 g (0,0051 mol) 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-amino- propanol-1 wurden durch Erwärmung in 10 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde darauf während 12 Stunden an einem Rückflusskühler ge kocht.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 2,5 ml 2n Salzsäure verdünnt und im Vakuum auf etwa 5 g eingedampft; es wurde mit wenig Wasser und einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Aus der Lösung kristallisierte die Substanz mit vorerwähnter Struktur. Sie wurde abgesaugt und im Vakuum ge trocknet.
Aus dem Filtrat wurde durch Zusatz von 2 ml konzentrierter Salzsäure noch eine Menge der- selben Verbindung erhalten. Ausbeute 0,48 g (58 %). Die Substanz wurde aus Wasser umkristallisiert, das eine kleine Menge Salzsäure enthielt.
Das Ultra violett-Absorptionsspektrum der wasserfreien, in wasserfreiem Äthanol gelösten Verbindung wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf: E ( < < "a:; = 2700 A) = 2760 E (a",a@ = 2760 A) = 2880 11. 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy- äthylamino)-propano1-1 1-Phenoxy-2-brom-propan wurde dadurch her gestellt, dass 1-Phenoxy-propanol-2, das durch das von C. D. Hurd und P. Perletz in J.
Am. Chem. Soc. 68, 38 (1946) beschriebene Verfahren erhalten wurde, mit Phosphortribromid, gelöst in Benzol, während zwei Tage bei Zimmertemperatur zur Reaktion ge bracht, das erhaltene Gemisch auf Eis ausgegossen, das rohe Bromid durch Extraktion mit einer wässeri gen Natriumbicarbonatlösung und anschliessender Destillierung im Vakuum gereinigt. Ausbeute 38 0/0. Siedepunkt 71 bis 73 C bei 0,6 mm.
Gefundener Bromgehalt 37,70/0 (berechnet: 37,2%). Eine Lö- sung von 0,66 g (0,0031 mol) dieses Stoffes und 1,05 g (0,0063 mol) 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-amino- propanol in 20 ml Butanol wurde während 22 Stun den gekocht. Darauf wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 2 ml 2n Salzsäure und 10 ml Wasser verdünnt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum teilweise entfernt.
Die eingedampfte Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extra hiert. Darauf wurde die nach der Extraktion zurück gebliebene Lösung wieder auf etwa 20 ml im Va kuum eingedampft, worauf dem Residuum 2 ml 2n Ammoniak zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde unmittelbar abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und wieder in 1 ml 2n Salzsäure und 4 ml Wasser gelöst.
Beim Eindampfen dieser Lösung im Vakuum zeigte es sich, dass 0,62 g (64%) Residuum erhalten wurde, das aus dem unreinen Hydrochlorid von der vorerwähnten Substanz bestand. Dieser Stoff wurde aus Aceton und darauf aus Wasser umkristallisiert. Die auf diese Weise gereinigte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C.
Das UV-Absorp- tionsspektrum des in wasserfreiem Äthanol gelösten Stoffes wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf: E (2ma@ = 2700 A) = 2740 a (.1n,a, = 2760 A) = 2900 Aus dem Hydrochlorid wurde die Base dadurch hergestellt, dass einer wässerigen Lösung verdünntes Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert. Die Base hatte einen Schmelzpunkt von 102,5 bis 103,5 C.
<B>111.</B> 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(3'-phenoxy-propyl- amino)-propanol-l-hydrochlorid Eine Lösung von 1,1 g (0,005 mol) 3-Phenoxy- propylbromid und 1,7 g (0,010 mol) 1-(4'-Hydroxy- phenyl)-2-amino-propanol-1 (Schmelzpunkt 164 bis 164,5 C) in 20 ml n-Propanol wurde während 15 Stunden unter Stickstoff an einem Rückflusskühler gekocht.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml 2n Salzsäure verdünnt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zum grössten Teil entfernt. Das Residuum wurde in einer kleinen Menge Wasser ge löst und einmal mit Äther extrahiert. Aus der wässerigen Lösung kristallisierte nach Kühlen und gegebenenfalls etwas Eindampfen das Hydrochlorid mit vorerwähnter Struktur. Die Substanz wies die nachfolgenden Eigenschaften auf: Schmelzpunkt 136 bis l38 C.
Das UV-Absorptionsspektrum der in Äthanol gelösten Substanz hatte die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte: f (@"," - 2760 A) = 2960 ± (h@":@. = 2700 A) = 2860 Analyse: Gefunden 61,55% C, 7,06% H, 3,92% N und 10,48 % Cl.
Berechnet für C18H,3N03 * HCl (337,5) 64,0% C, 7,10% H, 4,15% N und 10,52% Cl.
Process for the preparation of mixed, secondary aralkyl-aryloxyalkyl-amines It has already been proposed that compounds of the formula:
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to manufacture. In this formula, R3 denotes an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R4 an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, where one of the hydrogen atoms can be replaced by a hydroxyl group, and Y1 or
Y, hydrogen or an optionally etherified or esterified hydroxyl group. According to that proposal, the compounds that have valuable pharmacological properties can be prepared by using a compound of the formula:
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where R4 is the same as R1 or a corresponding ketoalkylene group and X is halogen, preferably chlorine or bromine, with a compound of the formula:
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or a salt thereof is condensed with the separation of hydrohalic acid and then, if a keto halide of the above formula was used as the starting substance, the keto group is reduced to the hydroxyl group. This reduction can be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. B. finely divided nickel, platinum or palladium, or by the method according to Meerwein Ponndorf or with aluminum amalgam or with a com plex metal hydride with two different metal atoms, eg.
B. lithium aluminum hydride or Na trium borohydride, take place.
These compounds can also be prepared by hydrogenating a corresponding phenoxyalkanone in the presence of equimolar amounts of a corresponding phenylalkyl, phenylalkanol or phenylalkanone amine.
The present invention now relates to a process for the preparation of mixed, secondary aralkylaryloxyalkyl-amines of the formula I:
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wherein Y1 or Y., hydrogen or an optionally esterified or etherified hydroxyl group, R1 is an alkylene or hydroxyalkylene group with 2 to 6 carbon atoms, the hydroxyl group not being bonded to that carbon atom,
which also carries the nitrogen atom, and R2 denote an alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, which is characterized in that a compound of the formula II:
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where R1 denotes the same as R1 or a corresponding ketoalkylene group, or a salt dersel ben with a compound of the formula III:
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where X is halogen, condensation is carried out, whereupon, if a ketoamine of the formula 1I was used as the starting substance, the keto group is reduced to the hydroxyl group. In addition, z. B. before or after this reduction the optionally esterified or etherified hydroxyl groups Y1 and J or Y2 are converted into free hydroxyl groups.
Of the compounds which are produced by the process according to the invention, those should be named in which Y1 denotes an optionally etherified or esterified hydroxyl group in the p-position and Y denotes a hydrogen atom. If Y. is a hydroxyl group, which is optionally etherified or esterified, this also preferably occupies the para position.
-R, NH- preferably denotes a group of the formula:
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where R is a branched or unbranched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms be, for. B. a group of the formula:
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The group R 1 can represent an ethylene, isopropylene or n-propylene group. The group -NH-Rz is preferably a group of the formula-
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X preferably represents bromine or iodine.
The reaction can also be carried out with those compounds in which X denotes chlorine, but in these cases the reaction usually proceeds considerably more slowly or has a lower yield than in the case where X is bromine or iodine.
The condensation is preferably carried out with starting products of the formulas II and III in which the hydroxyl groups present in the benzene nuclei are esterified or etherified. It is advantageous to etherify the hydroxyl groups with benzyl alcohol or with an organic acid, e.g. B. a lower, aliphatic carboxylic acid, z. B.
Acetic acid, or further benzoic acid, to esterify, since these ether or ester compounds can be easily dissolved without the ether bridge between the groups R2 and
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is split.
Although the condensation can be carried out in the absence of a solvent, in most cases it is preferable to use a solvent. An excess of one of the reaction components can be used for this purpose. Other possible solvents are aliphatic alcohols, aliphatic or aromatic ethers and further aliphatic or aromatic hydrocarbons, e.g. B.
Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, dimethyl ether, diethyl ether, anisole, phenetol, ligroin, petroleum ether, decalin, kerosene, benzene and toluene.
Since the reaction between the compounds of the formulas II and III forms hydrohalic acid and this acid can react with an amine of the formula 1I to form a salt, which delays further condensation of the compounds of the formulas 1I and III, it is he wishes to add a compound to the reaction mixture which is capable of reacting faster with the acid formed than the amine of the formula II. A tertiary amine, eg.
B. collidine, pyridine, dimethyl aniline, diethyl aniline, triethylamine, triethanolamine or quinoline, use. Furthermore, a salt of a weak acid can also be used, e.g. B. sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate. The acid binding resp.
Condensation agents are preferably in the form of aqueous or alcoholic solutions or in the form of suspensions in an organic solvent, e.g. B. in butane or acetone, added to the reaction mixture. The presence of water per se is less desirable, since the halides of the formula III can hydrolyze in an aqueous medium, especially when the pH of the reaction medium is greater than 7. It should also be noted that an excess of the reaction component of the formula II can also be used as the acid-binding or condensing agent.
This can subsequently be removed as a salt from the reaction mixture and converted with a base, for. B. sodium or potassium hydroxide, can be converted back into the free amine to be used in a new approach.
The condensation is preferably carried out at a higher temperature. In particular, a temperature between 50 and 200 C is considered. In practice, the condensation can be carried out at the boiling point of the reaction mixture. The reaction time is relatively moderately long, since the condensation between the amine and the halide usually takes place relatively slowly. A reaction time of 6 to 48 hours usually has to be taken into account.
After the condensation has ended, the from the hydrohalic acid and z. B. the acid binding or condensation salt obtained by removing the reaction mixture with an aqueous solution of an acid, e.g. B. ver dilute hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is extracted. The acid layer then contains the desired reaction product and, if appropriate, also the product which has arisen in the reaction between the acid-binding agent or condensation agent and the split off hydrohalic acid.
The other layer contains the unreacted compound of formula III and any neutral decomposition or by-products.
The salt of the desired reaction product can easily be separated from the acid solution by selective crystallization. This is done e.g. B. by evaporation and then cooling, the latter compound usually crystallizes out and the reac tion product of the acid binding or condensation agent and the hydrohalic acid remains in the solution, due to their greater solubility.
As stated, the compound of the formula 1I can be used both in the form of the free amine and in the form of a salt. Salts of strong acids give less good results than the free amines or the salts of weak acids. As salts weaker acids you can z. B. use the acetates, benzoates, propionates or carbonates.
When the groups Y1 and; or Y2 e.g. B. are etherified by benzyl alcohol, so they can easily by catalytic hydrogenation in the presence of a finely divided noble metal as a catalyst, eg. B. platinum, palladium or Raney nickel are split up. The hydrogenation can take place at room temperature under normal pressure. When using Raney nickel, a higher pressure and a higher temperature can bring advantages; one works z.
B. conditions such that the pressure is between 2 and about 15 atmospheres and the temperature between 15 and about 100 C.
If the groups Y1 and / or Y2 denote esterified hydroxyl groups, they can be converted into the corresponding, free hydroxyl groups by processes known for this purpose.
It can e.g. B. esterified groups Y1 and / or Y2 with dilute, aqueous or aqueous alcoholic solutions of sodium or potassium hydroxide, calcium or barium hydroxide or acids, eg. B. hydrochloric acid and sulfuric acid, who hydrolyzed the. The saponification is preferably carried out using acids or bases in a concentration which varies between 0.1 and 2N, at a temperature between 15 and 60 ° C., in order to prevent the aryloxyalkyl group from being cleaved as far as possible.
The split of z. B. etherified by benzyl alcohol or esterified hydroxyl groups Y1 and (or Y2 can be carried out at the same time with the reduction of any keto group present in the group Ri. If this is desired, it should of course be ensured that a sufficient amount of hydrogenation - or reducing agent is available to allow both reactions to run simultaneously.
The hydrogenation of the keto group and z. B. the benzyl ether group is easily pulled when a corresponding aminoketone obtained in the condensation in the form of a salt with a weak or strong acid, z. B. hydrochloric acid or sulfuric acid is present.
It should also be noted in this context that it is not necessary to reduce the keto group at the same time as the cleavage of etherified or esterified hydroxyl groups Y1 and / or Y2.
If the groups Y1 and / or Y2 are e.g. B. hydroxyl groups etherified by benzyl alcohol, then the keto group can next with a complex metal hydride with two different metal atoms, z. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride, or reduced by the method of Meerwein Ponndorf with aluminum isopropylate.
If the hydroxyl groups Y1 and / or Y2 are esterified, the reduction of any keto group can take place before or after the conversion of the ester groups into the free hydroxyl groups. The reduction can be carried out in the same way as described above. A catalytic hydrogenation can also be carried out.
In the case of reduction with a complex metal hydride with two different metal atoms and possibly in the case of catalytic hydrogenation, however, if the ester groups have not previously been cleaved, a reduction or hydrogenation of the ester groups also takes place.
The hydrogenations or reduction reactions can be carried out both with the amino salts and with the free amines, but in this case too the salts of strong acids give less good yields. However, this does not apply if the result of the condensation of the compounds of the formulas 1I and III is an aminoketone. These compounds are preferably in the form of strong acid salts, e.g. B. of hydrochloric acid and sulfuric acid, reduced.
The compounds produced by the process of the invention are preferably converted to strong acid salts. In this form, the compounds are more stable to Luftoxyda tion than the free amines or the salts of weak acids and more soluble in water.
Embodiments I. 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (2'-phenoxy-ethyl-amino) -propanol-1-hydrochloride 0.50 g (0.0025 mol) 2-phenoxy-ethyl bromide and 0, 85 g (0.0051 mol) of 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol-1 were dissolved by heating in 10 ml of ethanol, and this solution was then boiled in a reflux condenser for 12 hours.
The reaction mixture was then diluted with 2.5 ml of 2N hydrochloric acid and evaporated to about 5 g in vacuo; it was extracted with a little water and a few times with diethyl ether. The substance with the above-mentioned structure crystallized from the solution. It was filtered off with suction and dried in vacuo.
A quantity of the same compound was obtained from the filtrate by adding 2 ml of concentrated hydrochloric acid. Yield 0.48g (58%). The substance was recrystallized from water containing a small amount of hydrochloric acid.
The ultra violet absorption spectrum of the anhydrous compound dissolved in anhydrous ethanol had the following characteristic values: E (<<"a :; = 2700 A) = 2760 E (a", a @ = 2760 A) = 2880 11. 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -propano1-1 1-phenoxy-2-bromo-propane was produced by using 1-phenoxy-propanol -2, which by CD Hurd and P. Perletz in J.
At the. Chem. Soc. 68, 38 (1946) described method was obtained with phosphorus tribromide dissolved in benzene, brought to reaction for two days at room temperature, the resulting mixture poured onto ice, the crude bromide by extraction with an aqueous sodium bicarbonate solution and subsequent distillation in vacuo cleaned. Yield 38 0/0. Boiling point 71 to 73 C at 0.6 mm.
Bromine content found 37.70 / 0 (calculated: 37.2%). A solution of 0.66 g (0.0031 mol) of this substance and 1.05 g (0.0063 mol) of 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol in 20 ml of butanol was during Cooked for 22 hours. Then the reaction liquid was diluted with 2 ml of 2N hydrochloric acid and 10 ml of water, and the solvent was partially removed in vacuo.
The evaporated liquid was diluted with 20 ml of water and extra hiert with diethyl ether. The solution remaining after the extraction was then again evaporated to about 20 ml in a vacuum, whereupon 2 ml of 2N ammonia was added to the residue. The precipitate was immediately filtered off, washed with a little water and redissolved in 1 ml of 2N hydrochloric acid and 4 ml of water.
Evaporation of this solution in vacuo showed that 0.62 g (64%) of the residue was obtained, which consisted of the impure hydrochloride from the aforementioned substance. This material was recrystallized from acetone and then from water. The substance purified in this way had a melting point of 203 to 204 C.
The UV absorption spectrum of the substance dissolved in anhydrous ethanol had the following characteristic values: E (2ma @ = 2700 A) = 2740 a (.1n, a, = 2760 A) = 2900 The hydrochloride became the base prepared by adding dilute ammonia to an aqueous solution. The base was recrystallized from anhydrous methanol. The base had a melting point of 102.5 to 103.5 C.
111. 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (3'-phenoxy-propyl-amino) -propanol-1-hydrochloride A solution of 1.1 g (0.005 mol) 3 -Phenoxypropyl bromide and 1.7 g (0.010 mol) 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol-1 (melting point 164 to 164.5 ° C.) in 20 ml of n-propanol was added for 15 hours boiled under nitrogen on a reflux condenser.
The reaction mixture was then diluted with 5 ml of 2N hydrochloric acid, and most of the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of water and extracted once with ether. After cooling and, if necessary, some evaporation, the hydrochloride with the aforementioned structure crystallized from the aqueous solution. The substance had the following properties: Melting point 136 to 138 C.
The UV absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol had the following characteristic values: f (@ "," - 2760 A) = 2960 ± (h @ ": @. = 2700 A) = 2860 Analysis: found 61.55% C , 7.06% H, 3.92% N and 10.48% Cl.
Calculated for C18H, 3N03 * HCl (337.5) 64.0% C, 7.10% H, 4.15% N and 10.52% Cl.