CS276782B6 - PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE Download PDFInfo
- Publication number
- CS276782B6 CS276782B6 CS901003A CS100390A CS276782B6 CS 276782 B6 CS276782 B6 CS 276782B6 CS 901003 A CS901003 A CS 901003A CS 100390 A CS100390 A CS 100390A CS 276782 B6 CS276782 B6 CS 276782B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethylphenoxy
- methyl
- phenyl
- carried out
- Prior art date
Links
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNCWFHRJTAQGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 abstract description 9
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Cl DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAHPVZZUNVLLE-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(CC)OC1=CC=CC=C1 RBAHPVZZUNVLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 VELGOYBSKBKQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 DKNDBIIKSJWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMCSKBFSYXNQZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound FC(F)(F)c1ccc(ONCCCc2ccccc2)cc1 HMMCSKBFSYXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N metamfepramone Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KBHMHROOFHVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propyl]cyanamide Chemical compound N#CN(C)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KZVHOHDZRNCDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
(57) Anotace :
Způsob při němž se hydrogenuje katalytickou hydrogenaci 2-benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin za vzniku l-fenyl-3-(N-methylamino)propan-l-olu, který se potom selektivně etherifikuje l-chlor-4-trifluormethylbenzenem za přítomnosti báze, čímž se získá N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin, který se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, například na hydrochlorid. Výtěžek postupu je 85 až 87 %, produkt se běžně užívá jako antidepresivum.
cn
Λ \
CS 276782 B 6
Vynález se týká způsobu výroby N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu, tj. Fluoxetinu.
V průběhu posledních šestnácti let byla .popsána celá řada selektivníchinhibitorů serotoninu. Tyto látky byly užívány v předklinických pokusech jako perspektivní látky pro léčebné účely. V současné době je Fluoxetin užíván pro léčbu depresivních stavů v řadě států.
Jde o látku, odvozenou od chemické skupiny fenoxyfenylpropanaminu, tato skupina působí inhibici monoaminů s různým stupněm selektivity. Fluoxetin je selektivním inhibitorem serotonin.
Struktura Fluoxetinu je zřejmě základní příčinou vysoké afinity této látky při transportu serotoninu. Jde zejména o trifluormethylový substituent v poloze para, který je jedním ze základních kamenů této struktury. Selektivita této látky, nepřítomnost afinity pro receptory nervového přenosu a uchování selektivity i po metabolismu na norfluoxetin činí tuto látku důležitou sloučeninou pro nejrůznější léčebné aplikace. Použití této látky při léčbě depresí bylo prokázáno, avšak klinické studie také potvrzují, že by bylo možno ji užít i při léčbě obezity a bulimie. Mimoto je možno uvedenou látku užít i k léčbě dalších psychiatrických poruch, včetně některých psychos. Fluoxetin je tedy velkým přínosem pro léčbu psychiatrických onemocnění.
Fluoxetin, jehož farmakologický účinek je, jak již bylo uvedeno, založen na inhibici serotoninu (5HT) in vivo a který je užíván jako účinná antidepresivní látka je dobře známou sloučeninou. Způsoby výroby fluocetinu již byly popsány v US patentovém spisu č.
314 081 a v britském patentovém spisu č. 2 060 618.
Při výrobě fluoxetinu podle US patentového spisu č. 4 314 081 se užívá jako výchozí látka beta-dimethylaminopropiofenonhydrochlorid, který se po uvolnění báze ze soli hydrogenuje působením diboranu Získaný N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-fenylpropylamin se uvede do reakce s thionylchloridem v kyselině chlorovodíkové za vzniku N,N-dimethyl-3-fenyl-3-chlorpropylamin. Tato látka se nechá reagovat v alkalickém prostředí s p-trifluormethylfenolem, a to tak, že se směs vaří 5 dnů pod zpětným chladičem, čímž se získá N,N-dimethyl-3-p-trifluormethylfenoxy-3-fenylpropylamin. Tato látka se N-demethyluje působením bromkyanu, čímž se jako produkt získá N-methyl-N-kyan-3-(p-trifluormethylfenoxy)fenylpropylamin. N-kyanoskupina se odstraní z této látky tak, že se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem při teplotě 130 °C ve směsi KOH a ethylenglykolu. Potom se reakční směs extrahuje etherem a etherová fáze se odpaří do sucha. Odparek, tj. Fluoxepin, je možno dále čistit překrystalováním nebo je možno jej převést obvyklým způsobem na Fluoxetin hydrochlorid.
V britském patentovém spisu č. 2 060 618 se uvádí dva postupy, z nichž druhý se týká výroby Fluorexinu. Při tomto postupu se jako výchozí látka užívá N-methyl-3-hydroxy-3fenylpropylamin, tato látka se nechá reagovat s 1-fluor-4-trifluorniethylbenzenem za přítomnosti hydridu sodíku v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Směs se zahřeje na 80 °C a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Olejovitý zbytek se vlije do směsi vody a ledové drti, která se potom extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší a ether se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí v etheru a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové, Čímž dojde k vysrážení fluoxetinhydrochloridu. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a usuší ve vakuu.
Postatou vynálezu je způsob výroby N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce I.
CS 276782 B 6
jakož i adičních solí této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Tento postup spočívá v tom, že se hydrogenuje katalytickou hydrogenaci 2-benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamln vzorce II
za vzniku i-fenyl-3-(N-methylamino)propan-olu vzorce III
OH
ch-ch2-ch2-mh-ch3 (III) který se potom selektivně etherifikuje l-chlor-4-trifluormethylbenzenem vzorce IV
Cl
CF, (IV) za přítomnosti báze za vzniku N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy(-3-fenylpropylaminu, který se popřípadě převede známým způsobem na adiční sůl s kyselinou, například na hydrochlorid .
Reakční složku vzorce II je možno získat známým způsobem. Výsledný produkt se získá v dobrém výtěžku přibližně 85 %.
Ve srovnání se shora uvedenými postupy je způsob podle vynálezu pro výrobu fluoxetinu výhodnější z technického i ekonomického hlediska. Především se výchozí látka, 2-benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin vyrábí známým způsobem a potom se podrobí katalytické hydrogenaci za přítomnosti platiny nebo paladia a platiny na aktivním uhlí. Reakce se provádí při tlaku vodíku 0,5 MPa a při teplotě 50 °C, jako rozpouštědlo je možno použít ethanol nebo ethylacetát. Takto získaný 1-fenyl-3-(N-methylamino)propan-l-ol se potom selektivně etherifikuje při použití l-chlor-4-trifluormethylbenzenu s výhodou v N-methylpyrrolidonu (NMP) a za přítomnosti jodidu draselného při použití terc.butoxidu draslíku jako báze.
CS 276782 Β 6
Tímto způsobem je možno získat velmi čistý N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin ve vysokém výtěžku, tuto látku je potom možno převést známým způsobem v téměř teoretickém výtěžku na odpovídající hydrochlorid.
Způsob podle vynálezu má oproti známým způsobům několik podstatných výhod. Při provádění způsobu podle US patentového spisu č. 4 314 081 je výchozí látkou N,N-dimethylaminopropiofenon, na němž je nutno provést složitou N-demethylaci působením bromkyanu v pozdějším stupni. Při provádění způsobu podle vynálezu se nejprve připraví 2-benzoyl-N-benzylN-methylethylaniin, ketoskupina se redukuje a N-benzylová skupina se snadno odštěpí v tomtéž reakčnim stupni, čímž se jako meziprodukt získá požadovaný 1-fenyl-3-N-mononiethylaminopropanol. Při provádění způsobu podle vynálezu tedy odpadá pracná demethylace působením bromkyanu. Způsob podle vynálezu má ještě další výhody oproti způsobu podle US patentového spisu č. 4 314 081 v tom, že se 1-fenyl-3-N-methylaminopropanol nechá reagovat s p-chlorbenzotrifluoridem. Tato reakce probíhá rychle a s dobrým výtěžkem, zatímco při provádění způsobu podle uvedeného US patentového spisu je zapotřebí p-trifluormethylfenol zahřívat s N,N-dimethyl-3-fenyl-3-chlorpropylaniinem pět dnů, aby bylo možno získat určité množství N,N-dimethyl-3-p-trifluormethylfenoxy-3-fenylpropylaminu. Mimoto je zapotřebí uskutečnit na tomto meziproduktu svrchu uvedenou N-demethylaci. Tímto způsobem bylo možno při opakovaných pokusech získat maximální výtěžek 20 %, protože hydroxylové skupina p-trifluormethylfenolu špatně reaguje s atomem chloru jako substituentem na N,N-dimethyl-3-fenyl-3-chlorpropylaminu. Způsob podle vynálezu je tedy ve srovnání se způsobem podle US patentového spisu č. 4 314 081 výhodnější z technického i ekonomického hlediska.
Na druhé straně při srovnáni způsobu podle vynálezu se způsobem podle britského patentového spisu č. 2 060 610 je zřejmé, že v případě, že se při provádění způsobu podle vynálezu etherifikuje 1-fenyl-3-N-niethylaminopropanol, užívá se chlorbenzotrifluorid, jehož cenu představuje pouze 1/10 ceny p-fluorbenzotrifluoridu, který se užívá podle britského patentového spisu č. 2 060 618, reakce však probíhá stejně dobře. Při provádění způsobu podle uvedeného britského patentového spisu je rakčním činidlem hydrid sodíku, který velmi snadno exploduje, zvláště v případě, že se dostane do styku s vodou. Reakce tedy musí být prováděna ve zcela bezvodém prostředí, což je v průmyslových podmínkách velmi obtížné. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno hydrid sodíku nahradit terc.butoxidem draslíku, jehož použití je v průmyslovém měřítku zcela bezpečné. Výtěžek výsledného produktu podle uvedeného britského patentového spisu je pouze 63,4 %, zatímco při provádění způsobu podle vynálezu se běžně dosahuje výtěžku vyššího než 85 %. Mimoto je zapotřebí při etherifikaci velkého množství, například 1 molu hydridu sodíku na 1 mol 1-fenyl-3-N-methylpropan-l-olu, což znamená veliké nebezpečí i z hlediska bezpečnosti práce.
Ve druhém postupu, který je v britském patentovém spisu popsán, není uvedeno, jak se připravuje výchozí 1-fenyl-3-N-monomethylaminopropanol.
Je tedy zřejmé, že způsob podle vynálezu má z technického i ekonomického hlediska a také z hlediska bezpečnosti práce podstatné výhody ve srovnání s postupem, popsaným v britském patnetovém spisu č. 2 060 618.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
1-fenyl-3-N-niethylaminopropan-l-ol g, 0,158 molu 2-benzdyl-N-benzyl-N-niethylethylaniinu se hydrogenuje v autoklávu při použití 3 až 4 g Pt-Pd/C při použití ethylacetátu jako rozpouštědla. Reakce trvá 2 hodiny při tlaku vodíku 0,5 MPa a při teplotě 50 °C.
Po hydrogenací se katalyzátor odfiltruje při použití tlakového filtru. Ethylacetát se oddestiluje od získaného roztoku za atmosférického tlaku takovým způsobem, že teplota směsi je na konci destilace 130 až 135 °C. Zbytek po destilaci se nechá zchladnout na 70°C, potom se po kapkách přidá 100 ml heptanu.
CS 276782 Β 6
Potom se směs nejprve zchladí na 25 °C a jakmile počne produkt krystalizovat, směs se zchladí na teplotu 5 až 10 °C a v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu.
Nakonec se sraženina odfiltruje a dvakrát se promyje 30 ml chladného heptanu. Sraženina se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Ve výtěžku 85 % teoretického množství se získá
22,2 g 1-fenyl-3-N-methylaminopropan-l-olu.
1H-NMR (CDCl-j): 7,2 (multiplet 5H), 4,8 (kvartet 1H), přibližně 4,0 (singlet 1H), 2,7 (multiplet 2H), 2,3 (singlet 3H), 1,7 (multiplet 2H).
Příklad 2
N-methy1-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin
150 ml N-methylpyrrolidonu a 18,5 g, 0,152 molu terc.butoxidu draslíku se vloží do reakční nádoby v dusíkové atmosféře a směs se 15 minut míchá. Potom se ke směsi přidá 25 g, 0,152 molu 1-fenyl-3-N-methylaniinopropanolu, 0,3 g jodidu draselného a 36,0 g 0,199 molu p-chlorbenzotrifluoridu a směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se zchladí na teplotu 25 °C a přidá se 300 ml vody. Potom se roztok dvakrát extrahuje 200 ml toluenu. Toluenové vrstvy se slijí a pětkrát se promyji 100 ml vody. Taluen se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha.
Ve výtěžku 90 % teoretického množství se takto získá 42 g velmi čistého N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu jako odparek.
Volnou látku je možno převést známým způsobem v téměř kvantitativním výtěžku na hydrochlorid s teplotou tání 154 až 155 °C.
Analýza:
1H-NMR (CDClj): 7,4 (dublet 2H), 7,3 (multiplet 5H), 6,9 (dublet 2H), 5,3 (dva dublety 1H), 2,7 (triplet 2H), 2,4 (singlet 3H), 2,2 (multiplet 1H), 2,0 (multiplet 1H), 1,4 (singlet 1H).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob výroby N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce I jakož i adičních solí této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se hydrogenuje katalytickou hydrogenací 2-benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin vzorce II
CH, .O c-CH2-CH2-N
CH (II)
CS 276782 Β 6 za vniku 1-fenyl-3-(N-methylamino)propan-l-olu vzorce III
OH
I
CH-CH2-CH2-UH-CH3 (III) který se p'otom. selek ti vně etherifikuje l-chlor-4-trif luorniethylbenzenem vzorce IV
Cl
CF, (IV) za přítomnosti báze za vzniku N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu, který se popřípadě převede známým způsobem na adiční sůl s kyselinou, například na hydrochlorid.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace sloučeniny vzorce II provádí za přítomnosti paladia nebo paladia a platiny na aktivním uhlí.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí za přítomnosti vody nebo organického rozpouštědla, například ethylacetátu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí při tlaku vodíku 0,1 až 2 MPa při vyšší teplotě, například 50 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se etherifikace sloučeniny vzorce III provádí v organickém rozpouštědle, napříkad N-methylpyrrolidonu při vyšší teplotě, například 80 °C.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se etherifikace provádí za přítomnosti terc.butoxidu draslíku jako báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9001003A2 CS9001003A2 (en) | 1991-09-15 |
| CS276782B6 true CS276782B6 (en) | 1992-08-12 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901003A CS276782B6 (en) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (cs) |
| AT (1) | ATE100440T1 (cs) |
| AU (1) | AU620497B2 (cs) |
| BG (1) | BG51156A3 (cs) |
| CA (1) | CA2010410C (cs) |
| CS (1) | CS276782B6 (cs) |
| DD (1) | DD297806A5 (cs) |
| DE (1) | DE69006072T2 (cs) |
| DK (2) | DK172360B1 (cs) |
| ES (1) | ES2062131T3 (cs) |
| FI (1) | FI81083C (cs) |
| HR (1) | HRP921278B1 (cs) |
| HU (1) | HU204769B (cs) |
| IE (1) | IE63650B1 (cs) |
| IL (1) | IL92802A (cs) |
| NO (1) | NO172284C (cs) |
| PL (1) | PL163884B1 (cs) |
| PT (1) | PT93302A (cs) |
| RO (1) | RO105802B1 (cs) |
| RU (1) | RU1779244C (cs) |
| SI (1) | SI9010015B (cs) |
| YU (1) | YU48249B (cs) |
| ZA (1) | ZA90739B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) * | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| AU3877500A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
| US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| JP4769464B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-07 | 広栄化学工業株式会社 | アルコール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| JPS6172736A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
| GB8500482D0 (en) * | 1985-01-09 | 1985-02-13 | Shell Int Research | Substituted phenyl ethers |
-
1989
- 1989-03-03 FI FI891015A patent/FI81083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IL IL9280289A patent/IL92802A/en unknown
- 1989-12-20 IE IE411889A patent/IE63650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 SI SI9010015A patent/SI9010015B/sl unknown
- 1990-01-04 YU YU1590A patent/YU48249B/sh unknown
- 1990-01-31 ZA ZA90739A patent/ZA90739B/xx unknown
- 1990-02-20 AU AU49969/90A patent/AU620497B2/en not_active Ceased
- 1990-02-20 BG BG091247A patent/BG51156A3/bg unknown
- 1990-02-20 CA CA002010410A patent/CA2010410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 DD DD90338155A patent/DD297806A5/de unknown
- 1990-02-26 DK DK049790A patent/DK172360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 PT PT93302A patent/PT93302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 CS CS901003A patent/CS276782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DE DE69006072T patent/DE69006072T2/de not_active Revoked
- 1990-03-01 AT AT90104018T patent/ATE100440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 ES ES90104018T patent/ES2062131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 DK DK90104018.8T patent/DK0391070T3/da active
- 1990-03-01 EP EP90104018A patent/EP0391070B1/en not_active Revoked
- 1990-03-02 NO NO901013A patent/NO172284C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RU SU904743358A patent/RU1779244C/ru active
- 1990-03-02 HU HU901276A patent/HU204769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RO RO144334A patent/RO105802B1/ro unknown
- 1990-03-02 PL PL90284147A patent/PL163884B1/pl unknown
- 1990-03-02 JP JP2052564A patent/JPH0791244B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-16 HR HRP-15/90A patent/HRP921278B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276782B6 (en) | PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE | |
| JP2664503B2 (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| Weinstock et al. | Synthesis of the. beta.-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors | |
| US5166437A (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| EP3956292B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine | |
| CA2748595C (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6149297B2 (cs) | ||
| CA1061357A (en) | Phenylalkylamines | |
| JP4619783B2 (ja) | 中間体としてのアミノアルコキシベンジルアミンおよびアミノアルコキシベンゾニトリルの製造方法 | |
| CA2838520C (en) | Processes for the preparation of salmeterol and its salts | |
| JPS5965077A (ja) | 新規オクタヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリン類 | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US4322370A (en) | Polycyclic compounds | |
| IE43132B1 (en) | Cis-bicyclooctyl-alkyl-amine derivatives | |
| US20030065223A1 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| Kane et al. | Azetidinium intermediate in the reaction of 2-[(dimethylamino) methyl] cyclopent-1-yl mesylate with 3, 4-dichloroaniline | |
| FI58326B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| JPS609500B2 (ja) | １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類 | |
| PL66019B1 (cs) | ||
| JPS5811420B2 (ja) | ベンゾビシクロアルカンアミン類の製法 | |
| JPS61171416A (ja) | ナフタリン誘導体の用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030301 |