JP4619783B2

JP4619783B2 - 中間体としてのアミノアルコキシベンジルアミンおよびアミノアルコキシベンゾニトリルの製造方法

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Publication number: JP4619783B2
Application number: JP2004525254A
Authority: JP
Inventors: レーベル，オリバー; ベニッシュ，クリストフ; エベル，クラウス; メルダー，ヨハン−ペーター
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2011-01-26
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Also published as: ES2307981T3; EP1527042A2; WO2004013082A3; EP1527042B1; US20050256340A1; AU2003250996A1; US7256312B2; JP2005534690A; WO2004013082A2; PT1527042E; DE10235312A1; ATE402136T1; DE50310200D1

Description

本発明は、アミノアルコキシベンゾニトリルIIを接触水素化することによりアミノアルコキシベンジルアミンIを調製する改良された方法に関する。本発明はさらに、アミノアルコールIIIおよび4-ハロベンゾニトリルからアミノアルコキシベンゾニトリルIIを調製する改良された方法に関する。

一般式I、II、およびIIIで示される化合物において、R¹は、C₁〜C₈-アルキレンであり；R²およびR³は、それぞれ独立して、C₁〜C₈-アルキルであるか、または連結されて、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい環を形成し；Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、かつAは、ヒドリド、C₁〜C₄-アルキル、ヒドロキシル、またはC₁〜C₄-アルコキシであり；Xは、塩素または臭素である。アルカリ土類金属水素化物の場合、各HAは-H₂である。

式Iで示されるアミノアルコキシベンジルアミンは、生物活性物質(たとえば、活性医薬成分)の合成における重要な中間体である。

Author's Certificate No. 218194; Byull. Izobretenii, No. 17 (1968)の中で、O.M. LernerおよびF.Yu. Rachinskiiは、ラネーニッケルの存在下、16〜20℃、大気圧下における水素による4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリルの接触水素化について記載している。しかしながら、達成された(III)の収率は、(II)を基準にして70〜73%であり不満足である。

Pharm. Chem. J. 1969, 7, 382-383中で、O.M. Lernerらは、ラネーニッケルの存在下、無水エタノール中、室温、かつ大気圧における水素による4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリルの不均一系接触水素化について述べている。10〜20時間の水素化を行った後、(II)を基準にして84%の所望の生成物が得られる。しかしながら、工業用途では、水素化時間の顕著な短縮およびより高い収率が必要とされる。

US 2879293には、アンモニアの存在下、エタノール中、80℃、かつ69バールにおけるラネーニッケルを用いる4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの還元的アミノ化による(I)の調製が開示されている。しかしながら、達成された収率は開示されていない。欠点は、出発物質4-[2-(ジメチルアミノ)-エトキシ]ベンズアルデヒドの使用である。開示された方法よれば、この出発物質は、p-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびかなり有毒な2-クロロエチルジメチルアミンから調製される。

同様に、US 3193579には、アンモニアの存在下、エタノール中、160℃、かつ21バールにおいて担持パラジウム触媒(10%Pd担持炭酸カルシウム)を用いて4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドから開始して4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンを調製する方法が開示されている。US 2879293のときと同じように、欠点は、4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの使用であり、さらには高い貴金属含有率を有する高価な貴金属触媒の使用である。

EP 0306827には、エタノール中においてヒドロキシルアミンヒドロクロリドでオキシム化することにより4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドから4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンを調製する方法が開示されている。最初に、これによりベンズアルドキシムヒドロクロリドを生成させ、炭酸カリウム/水で処理することによりこれからベンズアルドキシムを放出させ、そして結晶化により取得する(収率95%)。その後、アンモニアの存在下、30℃、かつ49バールにおいて、メタノール中のラネーニッケルを用いる水素による不均一系接触水素化を行う。水素化で達成された所望の生成物の収率は開示されていない。パテントファミリーに属するJP 01100159では、使用されたベンズアルドキシムを基準にして93%の水素化収率が達成されている。US 2879293のときに記載した欠点に加えて、この方法は、二段階の調製およびベンズアルドキシムに必要な結晶化の結果として、コストがかかり不便であるため、非経済的である。

FR 2549828には、フェノールから開始して4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンを調製する多段階法が開示されている。最初に、フェノールとエチレンクロロヒドリンとの反応により2-フェノキシエタノールを放出させ、これをチオニルクロリドと反応させて2-フェノキシエチルクロリドを生成させる。この中間体を蒸留した後、それをアセトアミドおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、次に、鉱酸で処理してN-(2-クロロエトキシベンジル)アセトアミドを生成させる。次に、ジメチルアミンとの反応によりN-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]アセトアミドを形成し、これから酸加水分解により所望の生成物を放出させる。6つの独立したプロセスステップを有しかつ使用されるフェノールを基準にして50%の全収率を有する開示された方法は、非経済的である。

以下に示すように4-アミノアルコキシベンゾニトリル(II)の調製方法についても同様に公知である。

BE 853789には、一般式X-A-Z_n〔式中、X=ハロゲン、Zは電子求引性基、とくにNO₂であり、そしてn=1〜2である〕で示されるアリール化合物をアルコキシル化する方法が開示されている。反応は、水酸化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、場合により溶媒としてのクロロベンゼン中で、アルコールを用いて行われ、X-A-Z_nのハロゲン原子の置換を伴う。提示された実施例では、基質としてもっぱら芳香族ニトロ化合物が使用されている。

DE 3233828には、(a)式Y_m-Ar-O-(CH₂)_n-Hal〔式中、YmとしてとくにCNが利用可能であり、m=1〜3、n=5〜12である〕で示されるハロゲン化フェノキシアルキルを第二級アミンR¹R²NHと反応させることにより、または(b)式Hal-(CH₂)_n-NR¹R²で示されるハロゲン化アミノアルキルを式Y_m-Ar-OHで示されるフェノールのアルカリ金属塩と反応させることにより、アリールオキシアルキルアミンを調製する2つの方法が開示されている。

GB 924961には、トルエン中、水酸化ナトリウムの存在下でp-シアノフェノールを2-クロロエチルジメチルアミンと反応させることにより(II)を調製する方法が開示されている。達成された収率は開示されていない。この方法の欠点は、有毒な2-クロロエチルジメチルアミンの使用である。

Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1641-1659中で、Yurugiらは、p-シアノフェノールと2-クロロエチルジエチルアミンとの反応について述べている。GB 924961のときと同じように、有毒な2-クロロエチルジアルキルアミンの使用は不利であると考えられる。

Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 1721-1733中で、Kmonicekらは、酢酸中で酢酸アンモニウムと共に加熱して4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドをニトロエタンと反応させることにより(II)を調製する方法について述べている。工業プロセス上の欠点は、爆発性ニトロエタンの取扱いおよび4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを基準にしてわずか40%という(II)の低い収率である。

Synthesis, 679-681 (1984)中で、G. UrayおよびI. Kriessmannはさらに、ジメチルスルホキシド中、水酸化カリウムの存在下でアルコールを4-クロロベンゾニトリルと反応させることによりアルキルアリールエーテルを調製することについて述べているが、ニトリル基は加水分解される。

本発明の目的は、先行技術の欠点を克服し、有毒な試薬を使用しないでもすむようにし、かつ高収率で所望の生成物を供給する4-[アミノアルコキシ]ベンジルアミン(I)の簡単で経済的な調製方法を提供することである。

我々は、4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリル(II)を接触水素化させて4-[アミノアルコキシ]ベンジルアミン(I)を調製する方法によりこの目的が達成されることを見いだした。この方法は、高圧および高温で水素化を行うことを含む。

また、アミノアルコール(III)を最初にアルカリ金属塩に変換してからそれを4-ハロベンゾニトリルと反応させることを含む4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリル(II)の調製方法をも見いだした。

一般式I、II、およびIIIで示される化合物において、R¹は、C₁〜C₈-アルキレン、好ましくはエチレンであり；R²およびR³は、それぞれ独立して、C₁〜C₈-アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、または連結されて、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和5もしくは6員環を形成し、その結果として、NR²R³は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリンであってもよい。

本発明は、とくに、4-クロロベンゾニトリルから中間体4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル(II)を経由して4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミン(I)を調製する方法に関する。

最初に、4-クロロベンゾニトリルにアミノアルコール(III)のアルカリ金属塩をカップリングさせて4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル(II)を得る。

第1のステップで、塩基AMを用いてアミノアルコールの塩を調製する。使用される塩基は、有利には、アルカリ金属アルキル化合物、アルカリ金属水素化物、またはアルカリ金属アルコキシド、たとえば、BuLi、NaH、LiH、NaOMe、またはNaOEtである。アルカリ土類金属水素化物、たとえば、水素化カルシウム、またはアルカリ土類金属水酸化物もまた、好適である。水が反応混合物から留去されているかぎり、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することも可能である。

とくに好ましい塩基は、NaOMeおよびNaOEtである。これらの場合にも、メタノールまたはエタノールを留去する。これらの塩基を使用する場合、窒素またはアルゴンのような保護ガス下で反応を行うことが推奨される。

第2のステップで、アミノアルコールの単離されたアルカリ金属塩または有利にはin situで形成されたアルカリ金属塩溶液を、好適な溶媒中、100〜140℃の温度、好ましくは125〜135℃の温度で、p-クロロベンゾニトリルと反応させる。このとき使用されるアルカリ金属塩の量は、4-クロロベンゾニトリル1当量あたり1.00〜1.5当量の少し過剰の量である。好ましくは、少し過剰に、すなわち、少なくとも1.05当量以上使用する。

カップリング反応に供される溶媒は、有利には、強極性高沸点非プロトン性溶媒、たとえば、NMP、DMF、またはDMSOである。エーテルまたは開鎖状ポリエーテル、たとえば、ジフェニルエーテル、ジエチルグリコール、ジブチルグリコール、またはジメチルグリコールもまた好適である。同様に、反応相手として使用されるN,N-ジメチルアミノエタノールを過剰に使用して溶媒の機能をもたせてもよい。

平衡がほとんど実質的に塩の側に移行するようにアルコールまたは水をほとんど実質的に留去することにより、メトキシ誘導体などの副生物の形成を防止するように注意しなければならない。

水系後処理を施した後、価値のある生成物を反応混合物から抽出により回収する。使用される抽出剤は、好ましくは、エーテル、エステル、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素のような溶媒である。好ましくは、酢酸エチル、酢酸tert-ブチル、キシレン、およびトルエン、とくに、酢酸エチルおよびトルエンを使用する。メシチレンおよびデカリンもまた好適である。トルエンまたはキシレンを抽出剤として使用する場合、反応時に沈殿として析出するアルカリ金属塩化物の除去(水を添加する前)を行わないですむ可能性がある。次に、1〜20mbarの減圧下で反応生成物を蒸留することにより、後処理を行いうる。たとえば、5〜10mbarの減圧下で蒸留することにより精製(purifiation)を行うと、85%までの収率で4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル(II)が得られる。トルエンまたはキシレンを使用した場合、蒸留を行うことなく有機相を水素化に直接供給することも可能である。

第2のプロセス段階で、触媒を用いて高圧および高温で4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリル(II)を水素と反応させて4-[アミノアルコキシ]ベンジルアミン(I)を得る。

本発明の方法で使用される触媒の活性触媒組成物は、周期表の第VIII族、すなわち、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、およびPtよりなる族の少なくとも1種の元素またはそれらの元素の少なくとも1種の化合物を2〜100重量%含む。とりわけ好ましいのは、コバルトおよびニッケル、とくに、ラネーコバルトおよびラネーニッケルである。

触媒は、非担持触媒としてまたは担持形態で使用可能である。担持触媒を使用する場合、触媒の全質量(活性組成物+担体)に占める担体の割合は、一般的には10〜98重量%である。

使用される担体は、任意の公知の好適な担体でよく、たとえば、活性炭、炭化ケイ素、または金属酸化物である。金属酸化物のうち、好ましくは、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、またはそれらの混合物を使用する。それらはいずれも、場合により、アルカリ金属酸化物および/またはアルカリ土類金属酸化物をドープしたものであってもよい。担体は、任意の所望の形態で、たとえば、押出物(ストランド形状)、ペレット、タブレット、モノリス、織物、編物として、または粉末形態で使用可能である。担持触媒は、一般に知られる方法により調製可能である。

本発明の方法は、50〜250℃、好ましくは60〜110℃の温度で、5〜350バール、好ましくは5〜200バール、より好ましくは10〜80バールの圧力で、連続方式でまたは好ましくはバッチ方式で、管型反応器のような加圧装置中でまたは好ましくはオートクレーブ中で行われる。圧力は、好ましくは、オートクレーブ中の水素の圧力である。

本発明の方法は、溶媒を用いることなく、または好ましくは、アルコール、エーテル、環状エーテル、脂肪族炭化水素、もしくは芳香族炭化水素のような溶媒中で、行うことができる。好ましくは、メタノール、テトラヒドロフラン、またはトルエン、とくに、メタノールまたはトルエンを使用する。使用されるニトリル(II)は、溶媒に溶解させてもよい。また、任意の所望の時点で別に溶媒を反応器に供給してもよい。溶媒を使用する場合、溶媒中のニトリル(II)の濃度は、5〜80重量%(ニトリルおよび溶媒の合計量を基準にして)、好ましくは5〜50重量%、より好ましくは20〜50重量%である。

本発明の方法の一実施形態では、アンモニアの存在下で水素化を行う。アンモニアの含有量は、水素化されるニトリル1モルあたりのアンモニア量として一般的には1〜50モル、好ましくは2〜20モルである。

反応持続時間は、水素流動により判断可能であり、水素流動が起こらなくなったとき、すなわち、水素を注入して圧力を一定に保つ必要がなくなったとき、反応が終了したと見なしうる。反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィー分析にかけることにより、反応の進行をチェックすることも可能である。さらには、ニトリルバンドの消失を介して反応の進行を赤外測定することも可能である。

本発明の方法は、良好な収率でアミノアルコキシベンジルアミンさらには中間体IIの簡単かつ安価な調製を可能にする。驚くべきことに、芳香族化合物の有意な核水素化は起こらない。また、ニトリル水素化の場合、触媒をリサイクルさせると触媒の失活が原因で通常は問題を生じるにもかかわらず、触媒を反応系に2回以上リサイクルさせうることは驚くべきことである。

また、中間体IIの調製でニトリル基の加水分解が回避されることも有利な点である。

以下の実施例により本発明について具体的に説明する。

実施例1
最初に、アルゴン雰囲気下で660mlのN,N-ジメチルアミノエタノールを室温で攪拌しながら四口ガラスフラスコ中に仕込んだ。144.4gの30% NaOMe溶液(MeOH中)を45分間以内で滴下した。フラスコの内容物を130℃に3時間加熱し、MeOHを留去した。その後、460mlのジメチルアミノエタノール中の91.8gのp-クロロベンゾニトリルの溶液を、室温で45分間以内で滴下した。次に、フラスコの内容物を130℃で4時間攪拌した。次に、形成された固体(主にNaCl)を室温で吸引濾過により濾別し、そしてロータリーエバポレーターを用いて70℃および15mbarで濾液を濃縮させた。次に、200mlの水および400mlの酢酸エチルを用いて残渣を抽出した。水性相を200mlの酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機相をMgSO₄で脱水した。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムにより蒸留した。約160℃および5mbarで、>97%(面積パーセント)のGC純度を有する4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリルが69.2%(89.2g)の収率で得られた。

実施例2
最初に、アルゴン雰囲気下で600gのジメチルアミノエタノールを室温で攪拌しながら1000ml四口ガラスフラスコ中に仕込んだ。144.4gの30%ナトリウムメトキシド溶液を15分間以内で滴下した。フラスコの内容物を徐々に加熱した。100℃の下端温度で、溶液は沸騰し始めた(70℃の上端温度)。次に、溶液を2時間以内で135℃に加熱し、上端温度を125℃に上昇させた。次に、135℃で1時間にわたり攪拌を継続させた。次に、91.8gの固体のp-クロロベンゾニトリルを120℃で添加した。次に、フラスコの内容物を125℃で4時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて70℃および20mbarで濾液を濃縮させた。次に、室温で残渣を300mlの水と混合し、そして300mlのトルエンを用いて抽出した。このようにして得られたベンゾニトリルのトルエン性溶液をただちにさらなる水素化に付してベンジルアミンを得た(実施例6参照)。

類似の混合物を蒸留により後処理したところ、98%(面積パーセント)を超えるGC純度の4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリルが80.3%(102.9g)の収率で得られた。

実施例3
15gの4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル(II)、85gのメタノール、および3gのラネーニッケルを、スパージング攪拌機を備えた270ml加圧オートクレーブ中に配置し、そしてオートクレーブを密封して窒素を用いて不活性雰囲気にした。次に、3gのアンモニアを注入し、オートクレーブを80℃の内部温度に加熱した。この内部温度で、水素を65バールまで注入した。34分後、水素の取込みは終了した。さらに1時間にわたり攪拌を継続させ、次に、オートクレーブを室温に冷却させて減圧し、アンモニアを含まない反応器流出物をガスクロマトグラフィーにより分析した。(II)の収率は99.5%であり、4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンの選択率は95.8%であった。

実施例4
実施例3から取り出された触媒を100mlのメタノールで洗浄して反応に再利用した。手順は、実施例3に記載されているとおりとした。反応後、実施例3のときと同様に反応器流出物をガスクロマトグラフィーにより分析し、そして触媒を100mlのメタノールで洗浄して反応に再利用した。触媒のリサイクルを5回繰り返した。結果を表1にまとめる。

実施例5
15gの4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾニトリル(II)、85gのメタノール、および3gのラネーニッケルを、スパージング攪拌機を備えた270ml加圧オートクレーブ中に配置し、そしてオートクレーブを密封して窒素を用いて不活性雰囲気にした。次に、特定量のアンモニア(表2参照)を注入し、オートクレーブを80℃の内部温度に加熱した。この内部温度で、水素を65バールまで注入した。水素の取込みの終了後、さらに1時間にわたり攪拌を継続させ、次に、オートクレーブを室温に冷却させて減圧し、アンモニアを含まない反応器流出物をガスクロマトグラフィーにより分析した。水素の取込み時間、転化率、および選択率は、表2から得ることができる。

実施例6
150gの実施例2のトルエン性反応流出物および4gのラネーニッケルを、スパージング攪拌機を備えた270ml加圧オートクレーブ中に配置し、そしてオートクレーブを密封して窒素を用いて不活性雰囲気にした。次に、15gのアンモニアを注入し、オートクレーブを80℃の内部温度に加熱した。この内部温度で、水素を65バールまで注入した。20分後、水素の取込みは終了した。さらに1時間にわたり攪拌を継続させ、次に、オートクレーブを室温に冷却させて減圧し、アンモニアを含まない反応器流出物をガスクロマトグラフィーにより分析した。(II)の収率は99.8%であり、4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンの選択率は96.0%であった。

価値のある生成物を単離するために、溶媒をロータリエバポレーターで除去し、粗生成物を10ミリバールで20cmのVigreuxカラムを介して分留した。単離された4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジルアミンの収率は、使用した4-クロロベンゾニトリルに基づいて82%であった。

Claims

一般式(I)

で示される4-[アミノアルコキシ]ベンジルアミンを、一般式(II)

で示される4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリルの接触水素化により調製する方法であって、
一般式IおよびIIで示される化合物において、R¹がC₁〜C₈-アルキレンであり、R²およびR³が、それぞれ独立して、C₁〜C₈-アルキルであるか、または連結されて、ヘテロ原子をさらに含有していてもよい飽和5もしくは6員環を形成し、該水素化を有機溶媒中、ラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下、5〜350barの圧力および50〜250℃の温度で、アンモニアの存在下で行うことが含まれる、上記方法。
前記水素化が10〜80barの圧力で行われる、請求項１に記載の方法。
前記水素化が60〜110℃の温度で行われる、請求項１または２に記載の方法。
前記水素化が、アルコール、エーテル、環状エーテル、脂肪族炭化水素、および芳香族炭化水素からなる群より選択される有機溶媒の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記水素化がメタノールまたはトルエンの存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
前記アンモニアの含有量が、水素化されるニトリル1モルあたり2〜20モルのアンモニアである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
前記一般式(II)で示される4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリルが、4-ハロベンゾニトリルを一般式(III)

〔式中、R¹、R²、およびR³は、それぞれ、先に定義したとおりである〕
で示されるアミノアルコールのアルカリ金属塩と反応させることにより得られるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記アミノアルコール(III)のアルカリ金属塩が、塩基AM〔式中、Mは、アルカリ金属であり、そしてAは、ヒドリド、C₁〜C₄-アルキル、ヒドロキシル、またはC₁〜C₄-アルコキシである〕との反応により得られるものである、請求項７に記載の方法。
R¹がエチレンでありかつR²およびR³がそれぞれメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
使用される前記塩基AMがナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである、請求項８に記載の方法。
前記反応混合物からメタノールまたはエタノールが留去される、請求項１０に記載の方法。
4-ハロベンゾニトリルが4-クロロベンゾニトリルである、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記アルカリ金属塩との反応が溶媒の存在下で行われる、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
前記アルカリ金属塩との反応が100〜140℃の温度で行われる、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の方法。
前記アルカリ金属塩の量が4-ハロベンゾニトリルを基準にして1.00〜1.5当量である、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
前記一般式(II)で示される4-[アミノアルコキシ]ベンゾニトリルを、水を反応混合物に添加した後、トルエンまたはキシレンを抽出剤として使用して反応混合物から抽出により回収し、有機相を蒸留を行うことなく水素化に直接供給する、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の方法。