JPH0791244B2 - フルオキセチンの製造法 - Google Patents
フルオキセチンの製造法Info
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- JPH0791244B2 JPH0791244B2 JP2052564A JP5256490A JPH0791244B2 JP H0791244 B2 JPH0791244 B2 JP H0791244B2 JP 2052564 A JP2052564 A JP 2052564A JP 5256490 A JP5256490 A JP 5256490A JP H0791244 B2 JPH0791244 B2 JP H0791244B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、フルオキセチン、すなわち式（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の改良された製造法に
関する。
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の改良された製造法に
関する。
本発明による製造法は、文献に記載されていた方法によ
り製造されうる式（II）： で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒、たとえばPt/CまたはPd−Pt/C
により水素添加してえられた、式（III）： で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）プ
ロパン−１−オールを式（IV）： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いてＮ−メチルピロリドン中、カリウム−ｔ−ブ
トキシドおよび要すればKJ（ヨウ化カリウム）の存在下
選択的にエーテル化して、きわめて純粋な式（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン、すなわ
ちフルオキセチン塩基がすぐれた収率（85〜87％）でえ
られ、フルオキセチン塩基は既知の方法でフルオキセチ
ンの酸付加塩、たとえば抗うつ薬として用いられる式
（Ｉ′）： で示される生成物、すなわち塩酸フルオキセチンに変換
される。
り製造されうる式（II）： で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒、たとえばPt/CまたはPd−Pt/C
により水素添加してえられた、式（III）： で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）プ
ロパン−１−オールを式（IV）： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いてＮ−メチルピロリドン中、カリウム−ｔ−ブ
トキシドおよび要すればKJ（ヨウ化カリウム）の存在下
選択的にエーテル化して、きわめて純粋な式（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン、すなわ
ちフルオキセチン塩基がすぐれた収率（85〜87％）でえ
られ、フルオキセチン塩基は既知の方法でフルオキセチ
ンの酸付加塩、たとえば抗うつ薬として用いられる式
（Ｉ′）： で示される生成物、すなわち塩酸フルオキセチンに変換
される。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ その薬理効果が生体内におけるセロトニン（5HT）の取
込みに対する抑制効果に基礎を置き、したがって有効な
抗うつ薬として用いられるフルオキセチンは、すでによ
く知られた化合物である。かかるフルオキセチンの製造
はとりわけ米国特許第4,314,081号および英国特許第2,0
60,618号明細書に早くから記載されている。
込みに対する抑制効果に基礎を置き、したがって有効な
抗うつ薬として用いられるフルオキセチンは、すでによ
く知られた化合物である。かかるフルオキセチンの製造
はとりわけ米国特許第4,314,081号および英国特許第2,0
60,618号明細書に早くから記載されている。
米国特許第4,314,081号明細書に記載されているよう
に、フルオキセチンの製造法中では、塩酸β−ジメチル
アミノプロピオフェノンが出発化合物として用いられ、
これが塩基の遊離ののち、ジボランB2H6を用いて水素添
加される。その反応で製造されたN,N−ジメチル−３−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミンを塩酸中で塩
化チオニルと反応せしめ、それによってN,N−ジメチル
−３−フェニル−３−クロロプロピルアミンがえられ
る。この化合物とアルカリ性条件下ｐ−トリフルオロメ
チルフェノールとを５時間混合物を還流することにより
反応せしめ、それによってN,N−ジメチル−３−ｐ−ト
リフルオロメチルフェノキシ−３−フェニルプロピルア
ミンが製造される。この化合物を臭化シアによりＮ−脱
メチル化し、その後Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−３−（ｐ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニルプロピル
アミンが生成物としてえられる。Ｎ−シアノ基は、KOH
−エチレングリコールの混合物中130℃で20時間還流す
ることによりこの化合物から除去される。反応混合物を
エーテルを用いて抽出し、エーテル相を蒸発乾固する。
残渣、すなわちフルオキセチンは再結晶によりさらに精
製または既知の方法で塩酸フルオキセチンに変換可能で
ある。
に、フルオキセチンの製造法中では、塩酸β−ジメチル
アミノプロピオフェノンが出発化合物として用いられ、
これが塩基の遊離ののち、ジボランB2H6を用いて水素添
加される。その反応で製造されたN,N−ジメチル−３−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミンを塩酸中で塩
化チオニルと反応せしめ、それによってN,N−ジメチル
−３−フェニル−３−クロロプロピルアミンがえられ
る。この化合物とアルカリ性条件下ｐ−トリフルオロメ
チルフェノールとを５時間混合物を還流することにより
反応せしめ、それによってN,N−ジメチル−３−ｐ−ト
リフルオロメチルフェノキシ−３−フェニルプロピルア
ミンが製造される。この化合物を臭化シアによりＮ−脱
メチル化し、その後Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−３−（ｐ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニルプロピル
アミンが生成物としてえられる。Ｎ−シアノ基は、KOH
−エチレングリコールの混合物中130℃で20時間還流す
ることによりこの化合物から除去される。反応混合物を
エーテルを用いて抽出し、エーテル相を蒸発乾固する。
残渣、すなわちフルオキセチンは再結晶によりさらに精
製または既知の方法で塩酸フルオキセチンに変換可能で
ある。
英国特許第2,060,618号明細書には２つの特許が記載さ
れており、その後者はフルオキセチンの製造に関する。
後者の製造法においては、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ
−３−フェニル−プロピルアミンが出発化合物として用
いられ、これが水素化ナトリウムの存在下溶媒としてジ
メチルスルホキシドを用いて１−フルオロ−４−トリフ
ルオロメチルベンゼンとの反応に供される。混合物を80
℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。油状の残渣を
氷と水の混合物上へ注ぎ、これをエーテルで抽出する。
エーテル相を乾燥し、エーテルを減圧留去する。残渣を
エーテルに溶解し、エーテル−塩酸（ｇ）を加えると、
フルオキセチンの塩酸塩が沈殿する。その沈殿物をろ過
し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥する。
れており、その後者はフルオキセチンの製造に関する。
後者の製造法においては、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ
−３−フェニル−プロピルアミンが出発化合物として用
いられ、これが水素化ナトリウムの存在下溶媒としてジ
メチルスルホキシドを用いて１−フルオロ−４−トリフ
ルオロメチルベンゼンとの反応に供される。混合物を80
℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。油状の残渣を
氷と水の混合物上へ注ぎ、これをエーテルで抽出する。
エーテル相を乾燥し、エーテルを減圧留去する。残渣を
エーテルに溶解し、エーテル−塩酸（ｇ）を加えると、
フルオキセチンの塩酸塩が沈殿する。その沈殿物をろ過
し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥する。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、式（III）： で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールをカリウムターシャルブトキシド
の存在下Ｎ−メチルピロリドン中で式（IV）： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−
（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル
−プロピルアミンを形成し、任意に既知の方法でフルオ
キセチンの酸付加塩に変換することを特徴とする、式
（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法に関する。
プロパン−１−オールをカリウムターシャルブトキシド
の存在下Ｎ−メチルピロリドン中で式（IV）： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−
（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル
−プロピルアミンを形成し、任意に既知の方法でフルオ
キセチンの酸付加塩に変換することを特徴とする、式
（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法に関する。
前記の方法と比較して、本発明による製造法は技術的お
よび経済的ともにより有利な手段でフルオキセチンまた
はその酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチンを製造す
るために用いられうる。したがって、既知の方法で２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン塩
基（II）がまず製造され、ついで触媒、たとえばPt/Cま
たはPd−Pt/Cにより水素添加される。反応は、好ましく
は１〜20バールの、とくに好ましくは５バールの水素ガ
ス圧および高温、たとえば50℃の温度で溶媒として水ま
たは有機溶媒、たとえばエーテルまたは酢酸エチルを用
いて行なわれる。水素添加反応で製造された１−フェニ
ル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オール
はついで、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）中カリウム−
ｔ−ブトキシドを用いて高温、たとえば80℃で任意のKJ
の存在下１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
を用いることにより選択的にエーテル化される。このよ
うにして、きわめて純粋なＮ−メチル−３−（ｐ−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル−プロピル
アミン塩基（Ｉ）が高収率でえられ、それは既知の方法
でほぼ理論収率でその対応する酸付加塩、たとえば塩酸
フルオキセチン（Ｉ′）に変換される。
よび経済的ともにより有利な手段でフルオキセチンまた
はその酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチンを製造す
るために用いられうる。したがって、既知の方法で２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン塩
基（II）がまず製造され、ついで触媒、たとえばPt/Cま
たはPd−Pt/Cにより水素添加される。反応は、好ましく
は１〜20バールの、とくに好ましくは５バールの水素ガ
ス圧および高温、たとえば50℃の温度で溶媒として水ま
たは有機溶媒、たとえばエーテルまたは酢酸エチルを用
いて行なわれる。水素添加反応で製造された１−フェニ
ル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オール
はついで、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）中カリウム−
ｔ−ブトキシドを用いて高温、たとえば80℃で任意のKJ
の存在下１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
を用いることにより選択的にエーテル化される。このよ
うにして、きわめて純粋なＮ−メチル−３−（ｐ−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル−プロピル
アミン塩基（Ｉ）が高収率でえられ、それは既知の方法
でほぼ理論収率でその対応する酸付加塩、たとえば塩酸
フルオキセチン（Ｉ′）に変換される。
本発明の製造法は、先に知られた方法以上にいくつもの
著しい利点をもつ。たとえば、米国特許第4,314,081号
明細書に記載されている製造法では、出発化合物として
N,N−ジメチルアミノプロピオフェノンが用いられ、あ
との段階で臭化シアンによる複雑な脱メチル化が行なわ
れなければならない。本発明の製造法においては、２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミンか
ら同一反応工程でそのケト基の還元およびそのＮ−ベン
ジル基の容易な開裂によりえられる１−フェニル−３−
Ｎ−モノメチルアミノプロパノールを出発物質として用
いる。臭化シアンによるめんどうな脱メチル化はこのよ
うにして避けられる。本発明の製造法によれば、１−フ
ェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパノールをｐ−クロ
ロベンゾトリフルオライドと反応せしめるという点で、
本発明の製造法はまた、米国特許第4,314,081号明細書
に記載された製造法以上に著しい利点をもう１つもつ。
この反応は、すばやく、高収率で行なわれるが、米国特
許第4,314,081号によれば、ｐ−トリフルオロメチルフ
ェノールは少なくともいくらかのN,N−ジメチル−３−
ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ−３−フェニルプロ
ピルアミンをうるために５時間もN,N−ジメチル−３−
フェニル−３−クロロプロピルアミンとともに加熱しな
ければならない。さらに、この中間体に前記のＮ−脱メ
チル化を行なわなければならない。本発明者らが行なっ
た実験において、この操作により20％の最高収率をえ
た。なぜなら、ｐ−トリフルオロメチルフェノールの水
酸基は、N,N−ジメチル−３−フェニル−３−クロロプ
ロピルアミンの塩素置換基ときわめて反応しにくいため
である。本発明による製造法はしたがって、技術的およ
び経済的両方の観点から米国特許第4,314,081号明細書
に記載された製造法よりもすぐれている。
著しい利点をもつ。たとえば、米国特許第4,314,081号
明細書に記載されている製造法では、出発化合物として
N,N−ジメチルアミノプロピオフェノンが用いられ、あ
との段階で臭化シアンによる複雑な脱メチル化が行なわ
れなければならない。本発明の製造法においては、２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミンか
ら同一反応工程でそのケト基の還元およびそのＮ−ベン
ジル基の容易な開裂によりえられる１−フェニル−３−
Ｎ−モノメチルアミノプロパノールを出発物質として用
いる。臭化シアンによるめんどうな脱メチル化はこのよ
うにして避けられる。本発明の製造法によれば、１−フ
ェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパノールをｐ−クロ
ロベンゾトリフルオライドと反応せしめるという点で、
本発明の製造法はまた、米国特許第4,314,081号明細書
に記載された製造法以上に著しい利点をもう１つもつ。
この反応は、すばやく、高収率で行なわれるが、米国特
許第4,314,081号によれば、ｐ−トリフルオロメチルフ
ェノールは少なくともいくらかのN,N−ジメチル−３−
ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ−３−フェニルプロ
ピルアミンをうるために５時間もN,N−ジメチル−３−
フェニル−３−クロロプロピルアミンとともに加熱しな
ければならない。さらに、この中間体に前記のＮ−脱メ
チル化を行なわなければならない。本発明者らが行なっ
た実験において、この操作により20％の最高収率をえ
た。なぜなら、ｐ−トリフルオロメチルフェノールの水
酸基は、N,N−ジメチル−３−フェニル−３−クロロプ
ロピルアミンの塩素置換基ときわめて反応しにくいため
である。本発明による製造法はしたがって、技術的およ
び経済的両方の観点から米国特許第4,314,081号明細書
に記載された製造法よりもすぐれている。
一方、本発明の製造法を英国特許第2,060,618号明細書
に記載された製造法と比較すると、まず１−フェニル−
３−Ｎ−メチルアミノプロパノールがエーテル化される
とき、本発明の製造法にしたがえばｐ−クロロベンゾト
リフルオライドが用いられるが、この価格は英国特許第
2,060,618号で用いられるｐ−フルオロベンゾトリフル
オライドの価格のわずか1/10であるにもかかわらず、こ
れは同様に良好に反応するということに注目できる。こ
の英国特許による製造法において、用いられる試薬は水
素化ナトリウムであり、これはきわめて爆発しやすく、
とくに水分と接触すると爆発しやすい。この反応はした
がって、水が全くない条件下で行なわなければならない
が、これは工業的規模において成し遂げるのはきわめて
困難である。本発明による製造法において、カリウム−
ｔ−ブトキシドは水素化ナトリウムに取って代わること
ができ、カリウム−ｔ−ブトキシドの使用は工業的規模
において完全に安全である。この英国特許の実施例によ
る製造法での塩酸フルオキセチンの収率はわずか63.4％
であるが、本発明による製造法によれば85％をこえる収
率に達する。さらに、多量の、すなわち１−フェニル−
３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オールのモ
ルあたり約１モルの水素化ナトリウムがエーテル化には
必要とされるが、このことは職業上の安全性の点から危
険である。
に記載された製造法と比較すると、まず１−フェニル−
３−Ｎ−メチルアミノプロパノールがエーテル化される
とき、本発明の製造法にしたがえばｐ−クロロベンゾト
リフルオライドが用いられるが、この価格は英国特許第
2,060,618号で用いられるｐ−フルオロベンゾトリフル
オライドの価格のわずか1/10であるにもかかわらず、こ
れは同様に良好に反応するということに注目できる。こ
の英国特許による製造法において、用いられる試薬は水
素化ナトリウムであり、これはきわめて爆発しやすく、
とくに水分と接触すると爆発しやすい。この反応はした
がって、水が全くない条件下で行なわなければならない
が、これは工業的規模において成し遂げるのはきわめて
困難である。本発明による製造法において、カリウム−
ｔ−ブトキシドは水素化ナトリウムに取って代わること
ができ、カリウム−ｔ−ブトキシドの使用は工業的規模
において完全に安全である。この英国特許の実施例によ
る製造法での塩酸フルオキセチンの収率はわずか63.4％
であるが、本発明による製造法によれば85％をこえる収
率に達する。さらに、多量の、すなわち１−フェニル−
３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オールのモ
ルあたり約１モルの水素化ナトリウムがエーテル化には
必要とされるが、このことは職業上の安全性の点から危
険である。
英国特許の第２の製造法には出発化合物として用いられ
る１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミノプロパノー
ルがどのようにえられるか全く記載されていない。
る１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミノプロパノー
ルがどのようにえられるか全く記載されていない。
英国特許第2,060,618号明細書中に記載された製造法と
比較すると、本発明の製造法はこのように技術的および
経済的両方の著しい利点をもち、また職業上の安全性に
関連した利点をもつ。
比較すると、本発明の製造法はこのように技術的および
経済的両方の著しい利点をもち、また職業上の安全性に
関連した利点をもつ。
［実施例］ 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
製造例 １−フェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパン−１−オ
ール ２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミ
ン40g（0.158モル）にオートクレーブ中Pt−Pd/C3〜4g
と溶媒として酢酸エチルを用いて水素添加した。反応は
５バールの水素圧および50℃の温度で２時間行なわれ
た。水素添加後、触媒を圧力ろ過器を用いてろ過した。
混合物の温度が限界130〜135℃であるように常圧で、え
られた溶液から酢酸エチルを留去した。蒸留でえた残渣
を70℃まで冷却し、ついでヘプタン100mlをそれに滴下
した。
ール ２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミ
ン40g（0.158モル）にオートクレーブ中Pt−Pd/C3〜4g
と溶媒として酢酸エチルを用いて水素添加した。反応は
５バールの水素圧および50℃の温度で２時間行なわれ
た。水素添加後、触媒を圧力ろ過器を用いてろ過した。
混合物の温度が限界130〜135℃であるように常圧で、え
られた溶液から酢酸エチルを留去した。蒸留でえた残渣
を70℃まで冷却し、ついでヘプタン100mlをそれに滴下
した。
つぎに混合物をまず25℃まで冷却し、生成物が結晶しは
じめたとき、混合物をさらに５〜10℃まで冷却し、混合
をもう１時間続けた。
じめたとき、混合物をさらに５〜10℃まで冷却し、混合
をもう１時間続けた。
最後に沈殿物をろ過し、冷ヘプタン30mlで２回洗浄し
た。沈殿物を減圧下50℃で乾燥した。１−フェニル−３
−Ｎ−メチルアミノプロパン−１−オールの収量は22.2
gであった（理論収率の85％）。
た。沈殿物を減圧下50℃で乾燥した。１−フェニル−３
−Ｎ−メチルアミノプロパン−１−オールの収量は22.2
gであった（理論収率の85％）。
分析1 H−NMR（CDCl3）:7.2（ｍ（multiplet）,5H）、4.8
（ｑ（quartet）,1H）、約4.0（ｓ（singlet）,1H）、
2.7（m,2H）2.3（s,3H）、1.7（m,2H） 実施例 Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−フェニル−プロピルアミン Ｎ−メチルピロリドン150mlおよびカリウム−ｔ−ブト
キシド18.5g（0.152モル）をチッ素ガスシールドをした
（N2 gas shield）反応容器に移し、15分間混合した。
１−フェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパノール25g
（0.152モル）、ヨウ化カリウム0.3gおよびｐ−クロロ
ベンゾトリフルオライド36.0g（0.199モル）を混合物に
加え、80℃で６時間混合し続けた。溶液を25℃まで冷却
し、水300mlを加えた。ついで、溶液をトルエン200mlで
２回抽出した。トルエン層を合わせ、水100mlで５回洗
浄した。トルエンを硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥する
まで蒸発乾固させた。
（ｑ（quartet）,1H）、約4.0（ｓ（singlet）,1H）、
2.7（m,2H）2.3（s,3H）、1.7（m,2H） 実施例 Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−フェニル−プロピルアミン Ｎ−メチルピロリドン150mlおよびカリウム−ｔ−ブト
キシド18.5g（0.152モル）をチッ素ガスシールドをした
（N2 gas shield）反応容器に移し、15分間混合した。
１−フェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパノール25g
（0.152モル）、ヨウ化カリウム0.3gおよびｐ−クロロ
ベンゾトリフルオライド36.0g（0.199モル）を混合物に
加え、80℃で６時間混合し続けた。溶液を25℃まで冷却
し、水300mlを加えた。ついで、溶液をトルエン200mlで
２回抽出した。トルエン層を合わせ、水100mlで５回洗
浄した。トルエンを硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥する
まで蒸発乾固させた。
きわめて純粋なＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメ
チルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン塩基42
g（理論収率の90％）が蒸発残渣としてえられた。
チルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン塩基42
g（理論収率の90％）が蒸発残渣としてえられた。
塩基を既知の方法でほぼ定量的な収量で塩酸フルオキセ
チンに変換した（m.p.154〜155℃）。
チンに変換した（m.p.154〜155℃）。
分析1 H−NMR（CDCl3）:7.4（ｄ（doublet）,2H）、7.3（m,5
H）、6.9（d,2H）、5.3（two doublets,1H）、2.7（ｔ
（triplet,2H）、2.4（s,3H）、2.2（m,1H）、2.0（m,1
H）、1.4（s,1H） ［発明の効果］ 本発明によれば、医薬として有用なフルオキセチンまた
はその酸付加塩を技術的および経済的ともにより有利な
手段で製造することができる。
H）、6.9（d,2H）、5.3（two doublets,1H）、2.7（ｔ
（triplet,2H）、2.4（s,3H）、2.2（m,1H）、2.0（m,1
H）、1.4（s,1H） ［発明の効果］ 本発明によれば、医薬として有用なフルオキセチンまた
はその酸付加塩を技術的および経済的ともにより有利な
手段で製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−72736（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−161235（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅ ｄＣｏｍｐｕｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄ ｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ, 1987，24（11），1397〜1404
Claims (4)
- 【請求項１】式（III）： で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールをカリウムターシャルブトキシド
の存在下Ｎ−メチルピロリドン中で式（IV）： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−
（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル
−プロピルアミンを形成し、任意に既知の方法でフルオ
キセチンの酸付加塩に変換することを特徴とする、式
（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法。 - 【請求項２】フルオキセチンの酸付加塩が塩酸フルオキ
セチンである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】式（III）で示される化合物のエーテル化
が高温で行なわれることを特徴とする請求項１または２
記載の製造法。 - 【請求項４】式（III）で示される化合物のエーテル化
が80℃で行なわれることを特徴とする請求項１、２また
は３記載の製造法。
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Non-Patent Citations (1)
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