CZ13392U1 - Volná báze racemického tamsulosinu - Google Patents

Volná báze racemického tamsulosinu Download PDF

Info

Publication number
CZ13392U1
CZ13392U1 CZ200213600U CZ200213600U CZ13392U1 CZ 13392 U1 CZ13392 U1 CZ 13392U1 CZ 200213600 U CZ200213600 U CZ 200213600U CZ 200213600 U CZ200213600 U CZ 200213600U CZ 13392 U1 CZ13392 U1 CZ 13392U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tamsulosin
racemic tamsulosin
racemic
free base
solvent
Prior art date
Application number
CZ200213600U
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Jan Hoorn
Theodorus Hendricus Antonius Peters
Jaroslav Pis
Original Assignee
Synthon B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthon B.V. filed Critical Synthon B.V.
Publication of CZ13392U1 publication Critical patent/CZ13392U1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Volná báze racemického tamsulosinu
Oblast techniky
Technické řešení se týká (7?,5)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu, známého také jako tamsulosin, ve formě pevné látky.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu mající vzorec 1
H2NO2S h3co
EtC
O je komerčně dostupná farmaceuticky aktivní látka, která se užívá k léčení srdečních nedostatečností a začínající hyperplasie prostaty. Toto její použití je popsáno v patentu EP34 432 a patentu US 4 731 478. Molekula, která bude dále značena jako tamsulosin, má jeden asymetrický uhlík (označený ve vzorci 1 hvězdičkou), který umožňuje vznik dvou enantiomerů, označených podle názvoslovné konvence jako (7?)- nebo (<S)- enantiomery. Jak volné báze, tak jejich soli vzniklé adicí kyseliny, mohou obsahovat buď jeden, nebo druhý, či oba enantiomeiy dohromady. Jednotlivé enantiomery mají charakteristické optické aktivity v polarizovaném světle a liší se také ve svých farmakologických účincích. Komerčně dostupný produkt je sůl hydrochloridu (/?)enantiomerů tamsulosinu, která je levotočivá a označovaná také jako (7?)(-)tamsulosinhydrochlorid. Patenty EP 34 432 a US 4 731 478 uvádějí, mezi jiným, dva obecné postupy, kterými lze vyrobit tamsulosin. Jeden obecný postup (zde nazývaný postup A) zahrnuje reduktivní aminaci sloučeniny benzylmethylketonu pomocí substituoyaného fenoxyethylaminu. Při přípravě tamsulosinu jsou odpovídající sloučeniny reprezentovány vzorci 4 a 5
Avšak ani tyto sloučeniny, ani detaily případné výroby vedoucí pomocí tohoto postupu k tamsulosinu nejsou v patentech popsány a vysvětleny. Místo toho je postup A uveden pouze jako příklad pro deriváty alkylsulfonamidu. Kromě toho sloučeniny 4 a 5 nejsou připraveny jako chemické entity. Co více, produkty, které jsou popsány jako příklad postupu A, viz příklad 4 a 5, byly krystalovány jako soli hydrochloridu, nikoli jako volné báze. Jestliže se tedy aplikuje postup A na syntézu tamsulosinu, jako výsledek se obdrží racemický tamsulosin izolovaný ve formě soli hydrochloridu, nikoli ve formě volné báze.
Druhým postupem (zde nazývaný postup B) se obecně popisuje konverze hydroxylovaného analogu na požadovaný sulfonamid cestou přes chlorovaný analog. Při přípravě tamsulosinu je hydroxy analog sloučenina vzorce 8
-1 CZ 13392 Ul
Také je zde dále popsáno, že výchozí hydroxy analog lze připravit podle postupu uvedeného v GB 2 006 772, který odpovídá postupům popsaným v DE 2 843 016 a US 4 217 305. Avšak, žádný z těchto dokumentů specificky nepopisuje, jak se připraví sloučenina tohoto intermediátu hydroxytamsulosinu. Dále, jak je zjevné z obou patentů US 4 731 478 a GB 2 006 772, lze takto připravit pouze racemický tamsulosin a racemický hydroxytamsulosin. Dále je zřejmé, že postupem detailně popsaným v příkladech patentu US 4 731 478 není připraven tamsulosin. Dále také příbuzné sloučeniny připravené postupem B v příkladech 1 až 3 v patentu US 4 731 478 jsou izolovány jako soli HC1 cestou krystalizace a ne jako volné báze. Zatímco patent US 4 731 478 zahrnuje racemický tamsulosin HC1 v příkladu 20, není zde popsáno, jak byla sloučenina připravena. Zjevně byla sloučenina izolována jako HC1 sůl a nikoli jako volná báze.
Třetí postup (zde označovaný jako postup C) byl popsán jen v příkladech patentu US 4 731 478 a nikoli v textu, kde jsou zahrnuty jako reaktanty opticky čisté 5-(2-amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamid a 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylbromid. Tímto způsobem se připraví odpovídající (R)- nebo (ó)-tamsulosin. Viz příklady 33a; 33b. V tomto postupu se jednotlivé enantiomery volné báze tamsulosinu izolují z CHCl3-methanolu (9:5) jako surové krystaly, které se potom přemění na HC1 sůl.
Postupy známé pro přípravu opticky čistých aminů, například postupy popsané v JP 58-18 353; EP 257 787; JP 02-679 248, jsou zdlouhavé a komplikované. Jestliže výchozí amin nemá požadovanou optickou čistotu, tak vyrobený tamsulosin připravený z této suroviny bude připraven v opticky nečisté formě (jako směs enantiomerů). Není známa metoda, jak vyčistit takovýto opticky nečistý produkt tamsulosinu.
Z obsahu výše uvedených faktů je jasné, že neobsahují návod na přípravu volné báze racemického tamsulosinu v pevném stavu, ani žádný návod na přípravu podobného materiálu.
Podstata technického řešení
Technické řešení se týká tamsulosinu v pevném stavu. Technické řešení se dále vztahuje na volnou bázi racemického tamsulosinu v pevném stavu. Obvykle je volná báze sraženina a ve výhodném provedení je v krystalické formě. Krystalická volná báze tamsulosinu podle technického řešení vykazuje polymorfismus a vyskytuje se ve dvou polymorfních formách, dále značených Forma 1 a Forma 2.
Dalším technickým řešením je volná báze racemického tamsulosinu v pevném stavu připravitelná precipitací volné báze racemického tamsulosinu z roztoku obsahujícího volnou bázi racemického tamsulosinu v rozpouštědle, přičemž rozpouštědlo zahrnuje alespoň jedno rozpouštědlo ze skupiny zahrnující vodu nebo nižší alkohol. Výhodná rozpouštědla zahrnují vodu, methanol, směsi voda/methanol a směsi ethylacetát/methanolové. Roztok tamsulosinu se vytvoří rozpuštěním tamsulosinového zbytku v rozpouštědle, či působením báze na soli vzniklé adicí kyseliny na tamsulosin.
Izolace volné báze tamsulosinu v pevném stavu není omezena pouze na racemát, avšak k izolaci volné báze tamsulosinu se vztahuje ještě jeden postup, který se skládá z působení báze na sůl tamsulosinu, která vznikla adicí kyseliny a srážením volné báze tamsulosinu z rozpouštědla obsahujícího vodu, nebo nižší alkohol, ěi obojí. Volná báze tamsulosinu může být racemická, Či
-2CZ 13392 Ul nikoli. Sůl, vzniklá adicí kyseliny, je většinou sůl hydrochloridu, ale nikoli výhradně a zahrnuje například sůl kafr-10-sulfonové kyseliny.
Dalším předmětem technického řešení je sůl sulfonové kyseliny 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminu, zvláště potom methansulfonát, či soli tosylátu tamsulosinu, dále potom i (3-aminosulfonyl-45 methoxy)fenylaceton. Tyto sloučeniny jsou novými intermediáty, které lze užít k přípravě volné báze tamsulosinu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je X-difrakční vzorec volné báze tamsulosinu - Forma 1.
Obrázek 2 j e X-difrakční vzorec volné báze tamsulosinu - Forma 2.
ío Obrázek 3 je IR spektrum volné báze racemického tamsulosinu - Forma 1 v KBr.
Obrázek 4 je IR spektrum volné báze racemického tamsulosinu - Forma 2 v KBr.
Obrázek 5 DSC scanu volné báze racemického tamsulosinu -Forma 1.
Obrázek 6 DSC scanu volné báze racemického tamsulosinu - Forma 2.
Příklady provedení
Volnou bázi racemického tamsulosinu nelze připravit žádným z dříve popsaných postupů. Technické řešení je částečně založeno na objevu, že volná báze racemického tamsulosinu může být připravena jako pevná látka srážením z roztoku. Ve výhodném provedení je pevná látka krystalická. Krystalická forma zahrnuje všechny polymorfní modifikace, aniž by to bylo dále uváděno a zahrnuje i hydratované a solvatované formy modifikací. Zvláště dvě polymorfní formy pevné racemické volné báze tamsulosinu, označené jako Forma 1 a Forma 2, jsou uvedený'^ technickém řešení a jsou v něm podrobně popsány. Racemická volná báze tamsulosinu v pevném stavu může být izolována ve vysoké čistotě, dosahující až 80% čistoty, ve výhodném provedení alespoň 90% čistoty, v ještě výhodnějším provedení alespoň 95% čistoty. Sraženiny, které jsou relativně čisté, jsou bílé, nebo téměř bílé mikrokrystalické látky, málo rozpustné ve vodě, rozpustné v alkoholech, jako je methanol a ethanol, Či v chlorovaných uhlovodících.
Volná báze racemického tamsulosinu může existovat v různých polymorfních modifikacích. Jedna z těchto modifikací je označená jako Forma 1. Tato forma volné báze má rentgenový difrakění obrazec, který odpovídá obrázku 1, IE absorpční spektrum, které odpovídá obrázku 3 a DSC křivku, která je zobrazena na obrázku 5. Forma 1 má obecně bod tání v rozmezí 127 až
129 °C. Polymorfní Formu 1 je možné, mimo jiné, získat krystalizací volné báze tamsulosinu ze směsi methanol/ethylacetát, ale ani použití jiných rozpouštědel není vyloučeno.
Další modifikace je v technickém řešení označena Forma 2. Tato Forma volné báze tamsulosinu má rentgenový difrakění obrazec, který odpovídá obrázku 2, IE absorpční spektrum, které odpovídá obrázku 4 a DSC křivku, která je zobrazena na obrázku 6. Srovnání rentgenových obrazců na obrázku 1 a 2 ukazuje, že volná báze tamsulosinu Forma 1 je odlišná od Formy 2 volné báze tamsulosinu. Tato odlišnost je potvrzena i rozdíly v IR spektrech. Obecně Forma 2 má bod tání v rozmezí 124 až 126 °C. Obrázek 6 ukazuje jednoduchou izotermu tání pro Formu 2 okolo 125 °C. Polymorfní Formu 2 je možné, mimo jiné, získat srážením volné báze tamsulosinu po
- ·» neutralizaci hydrochloridu hydroxidem sodným, ze směsi methanol/voda, ale ani použití jiných rozpouštědel není vyloučeno.
Volnou bázi tamsulosinu jako pevné látky, zvláště potom racemickou volnou bázi, je možné připravit srážením volné báze z roztoku, kde rozpouštědlo užité k přípravě roztoku obsahuje alespoň jednu ze složek, kterými jsou voda a nižší alkohol. Nižší alkohol znamená alkohol mající 1 až 4 uhlíkové atomy a ve výhodném provedení to je methanol, nebo ethanol. Dalšími rozpouštědly, která mohou být přítomna vedle vody a/nebo nižšího alkoholu, jsou například ester, jako je ethylacetát, alifatický keton, jako je aceton, nebo methylisobutylketon, a/nebo ether, zvláště pak s vodou mísitelný ether, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení je rozpouštědlem voda a methanol a směs ethylacetátu a methanolu.
-3 CZ 13392 Ul
Precipitaci lze provést jakoukoli běžnou technikou, včetně snížení teploty roztoku, odstranění části rozpouštědla, a tak dále. V některých provedeních lze vodu použít jako kontra rozpouštědlo, tak, že po přidání vody, volitelně se snížením teploty roztoku, se začne látka srážet. V systému rozpouštědel složených z vody a methanolu, lze volnou bázi tamsulosinu srážet v pevném stavu z roztoku při pokojové, či nižší teplotě.
Sraženinu volné báze tamsulosinu lze získat filtrací a je-li to vhodné, usušit. Dále je možné, pevnou bázi tamsulosinu rekrystalovat z vhodného rozpouštědla.
Roztok tamsulosinu lze připravit, nebo získat, různými způsoby. Například, zbytek ze syntézy racemického tamsulosinu lze rozpustit v rozpouštědle. Zbytkem rozumíme materiál obsahující tamsulosin po odpaření všeho, nebo podstatné části, rozpouštědla, například rozpouštědla užitého při syntéze molekuly tamsulosinu. Například, zbytek racemické volné báze tamsulosinu se rozpustí ve vodě, obvykle za teploty vyšší, než je pokojová teplota, to znamená vyšší než 50 °C, tím vznikne roztok, ze kterého může být volná báze tamsulosinu vysrážená.
Obdobně se racemická volná báze tamsulosinu rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu, tím se vytvoří roztok, ze kterého se volná báze tamsulosinu sráží. Dalším způsobem je získání volné báze tamsulosinu postupem syntézy, například, roztok, ze kterého se volná báze tamsulosinu získává, se po přidání vody, nebo nižšího alkoholu, dá využít k precipitaci, a to postupem popsaným v technickém řešení.
Další možností se roztok obsahující racemický tamsulosin připraví z roztoku obsahujícího sůl racemického tamsulosinu, která vznikla přidáním kyseliny. Postup obsahuje působení báze na soli vzniklé přidáním kyseliny racemického tamsulosinu v roztoku, který obsahuje přinejmenším jedno z rozpouštědel, jako je voda, nebo nižší alkohol, čímž se vytvoří racemický tamsulosin. Báze může být jak organická, tak anorganická, jako je báze alkalických kovů, zvláště pak hydroxid alkalického kovu, ve výhodném provedení hydroxid sodný, amoniak či organický amin. Množství báze je ve výhodném provedení ekvimolámí. Rozmezí teplot je ve výhodném provedení od pokojové teploty, až po teplotu refluxu. Rozpouštědlo, ve kterém se působení provádí, může-být složeno přímo v nádobě, kde se reakce provádí, a to přidáváním vody a báze do roztoku racemické směsi volného tamsulosinu v organickém rozpouštědle.
Zvláštní provedení technického řešení zahrnuje působení báze na sůl vzniklou adicí kyseliny z volné báze tamsulosinu v rozpouštědle a srážení volné báze tamsulosinu z rozpouštědla, kdy rozpouštědlo obsahuje vodu, nižší alkohol, či obojí. Tento proces lze užít jak pro racemický tamsulosin, tak pro racemický tamsulosin HC1, stejně tak pro neracemciký a/nebo enatiomery obohacené soli kafr-10-sulfonátu tamsulosinu. Pomocí kteréhokoli postupu se získá forma volné báze. Tato báze a podmínky reakcí jsou tytéž, jaké byly popsány výše.
Roztok obsahující soli tamsulosinu lze utvořit cestou syntézy tamsulosinu, či ho lze vytvořit rozpuštěním pevné formy soli, která je k dispozici, například komerčně dostupná sůl tamsulosinu, v rozpouštědle.
Sraženina volné báze tamsulosinu je obvykle vyprodukována o vysoké čistotě, většinou alespoň 80%, ve výhodném provedení alespoň 90% a v nej výhodnějším provedení alespoň 95%. Definice čistoty je založena na izolované a sušené sraženině tak, jak je to běžné v oboru. Je-li to žádoucí, lze volnou bázi tamsulosinu v pevném skupenství rekrystalovat, čímž se zlepší jeho čistota. Například, volná báze tamsulosinu může být rekrystalována z rozpouštědla obsahujícího nižší alkohol, jako je methanol, například ze směsi methanolu a ethylacetátu, nebo ze směsi methanolu a vody.
Racemický tamsulosin nebo jeho sůl lze připravit jakoukoli vhodnou technikou syntézy. Tři výhodné postupy jsou popsány detailně v dalším textu. V prvním postupu (Postup A), se volná báze racemického tamsulosinu připraví reduktivní aminací ketonu majícího vzorec 4 pomocí aminu vzorce 5
-4CZ 13392 Ul
(3-aminosulfonyl-4-methoxy)fenylaceton (vzorec 4) je nová sloučenina a může být připravena v analogii podle postupu popsaného pro příbuzné sloučeniny v patentu US 5 447 958. Výchozí slopučenina je 4-methoxyfenylaceton, který je chlorsulfonován chlorsulfonovou kyselinou při teplotě 0 až 5 °C. Po působení vody na reakění směs vzniká 3-chlorsulfonyl-4-methoxyfenylaceton (vzorec 9). který vzniká jako pevná látka. A izoluje se filtrací. Na sloučeninu podle vzorce 9 se potom působí roztokem vodného roztoku amoniaku v ethylacetátu při 5 °C. Vznikají krystaly hrubého produktu 4, které se z roztoku oddělí filtrací. Hrubý extrakt 4 lze čistit krystalizací, například z ethanolu.
(9) (4)
2-(o-ethoxyfenoxy)ethylamin (5) lze připravit podle postupu popsaného v BE 668 124. ý tomto procesu 2-ethoxyfenol (10) reaguje po dobu 16 až 24 hodin s chloracetonitrilem ve zpětné fázi acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se vzniklý olejovitý produkt rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, nebo ether, na směs se působí vodou a pomocí báze, jako je například roztok amoniaku, či hydroxidu sodného a hrubý produkt o-ethoxyfenoxyacetonitrilu (11) se získá odpařením rozpouštědla nebo krystalizací z roztoku. Hrubý produkt (11) se katalyticky hydrogenuje pod zvýšeným tlakem ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, nebo roztoku toluen/triethylaminu a v přítomnosti Raneyho kobaltu, nebo jiného vhodného katalyzátoru. Hrubý produkt báze 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminu (5) se získá filtrací a odpařením rozpouštědla, ve formě olej ovité látky.
(» (H) (5)
V nedávné době bylo objeveno, že také vzniklá báze (5) je kontaminovaná vedlejšími produkty a musí se proto v dalších krocích přečistit. Avšak normální alkalickou extrakcí dochází k příliš velkým ztrátám. Amin (5) má vzhledem k ostatním aminům překvapivě vysokou rozpustnost ve vodě. Bylo zjištěno, že účinnou cestou k čištění aminů je tvorba solí sulfonových kyselin aminů, zvláště potom methansulfonátů anebo tosylátů. Sůl, zvláště potom methansulfonát (5), se izoluje jako pevná látka, ve výhodném provedení jako krystalická látka, a to pomocí obvyklých postupů a může být užita jako výhodný substrát v dalším reakčním kroku. Konverze volné báze (5) na sůl adicí kyseliny a izolací řečené soli v pevném stavu, zvyšuje čistotu sloučeniny (5), zvláště potom se tímto krokem odstraní vedlejší produkty, které vznikly hydrogenací, jako je například 2-ethoxyfenol. 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylammmethan sulfonát je tak zvláštní položkou v technickém řešení.
-5CZ 13392 Ul
Racemický tamsulosin se získá reduktivní aminolysou ketonu (4) pomocí volné báze aminu (5) podle postupu popsaného v patentu US 4 558 156. Jestliže se pro reakci použije sůl aminu (5), tato sůl se nejdříve přemění na volnou bázi působením vhodné jiné báze, například methoxidu sodného v methanolu. V prvním kroku kontaktem obou sloučenin v methanolu vznikne iminosloučenina. Hydrogenací za přítomnosti katalyzátorů, jako je oxid platiny, nebo paladia na uhlí, které se přidávají do reakční směsi, která se potom hydrogenuje plynným vodíkem, výhodně potom za zvýšeného tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs acidifikuje pomocí kyseliny, ve výhodném provedení alkoholickým, či vodným roztokem HC1, čímž proběhne tvorba soli racemického tamsulosinu adicí kyseliny, v dalším výhodném provedení tamsulosinu hydrochloridu. Sůl racemického tamsulosinu se izoluje jako pevná látka, výhodně potom jako krystalická látka odpařením rozpouštědla nebo krystalizací z rozpouštědla. Na sůl racemického tamsulosinu se působí poté bází a volná báze tamsulosinu se sráží postupem popsaným výše.
Ve druhém postupu (postup B), se racemický tamsulosin hydrochlorid připraví ve formě hydrochloridu, a to z hydroxytamsulosinu majícího vzorec (8) podle postupu EP 34 432. Výchozí hydroxvtamsulosin (8) lze připravit ze sloučeniny aminu (5) podle postupu v patentu US 4 217 305. Postup zahrnuje v prvním kroku konverzi soli hydrochloridu hydroxytamsulosinu (8) na chlortamsulosinhydrochlorid (12) pomocí reakce (8) s thionylchloridem v acetonitrilu a následnou izolací produktu z reakční směsi po její spontánní krystalizací z reakční směsi. Sloučenina (12) se následně dehalogenuje pomocí například katalytické hydrogenace za užití paladia na uhlíku jako katalyzátoru při normální teplotě a tlaku. Po zakoncentrování reakční směsi se získá krystalický tamsulosinhydrochlorid a ten může být rekrystalizován z reakční směsi methanolu a ethanolu.
(«) Cl 2)
K získání volné báze tamsulosinu v pevném stavu se musí užít výše popsaný postup. Ve třetím postupu (postup C) se racemická směs volné báze tamsulosinu připravuje přímo kondenzací racemického aminu majícího vzorec (6) se sloučeninou obsahující brom vzorec (7a) v refluxu methanolu ch3-o—v v
-CWa-ψΗ—NH2 ch3 (6)
Podmínky pro přípravu jsou uvedeny v patentu US 5 447 958, avšak výchozí amin (6), který se zde užívá, je opticky aktivní. Volná báze tamsulosinu (opticky aktivní) se získá separací z reakční směsi pomocí sloupcové chromatografie v pevném stavu a konverzí na hydrochlorid. Sloupcová chromatografie však činí tento postup nepraktický pro přípravu této látky v průmyslovém měřítku.
Avšak zjistilo se, že postup lze modifikovat tak, že se pro kondenzaci racemického aminu (6) s (7a) použije dipolámí aprotické rozpouštědlo, jako je dimethylformamid a reakční teplota je mezi 70 a 100 °C. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se k pevnému produktu přidá horká voda a tamsulosin ve formě volné báze se nechá krystalovat za poklesu teploty. Vzniklý pevný produkt může být dále přeměněn na tamsulosinhydrochlorid postupem obecně známým a zpět se přemění z hydrochloridu dříve popsanou metodou. Výchozí reaktanty se připraví postupy známými v oboru.
-6CZ 13392 Ul
Podobně se tamsulosin ve formě volné báze připraví z racemického aminu (6) reduktivní aminací aldehydu (7b); podmínky přípravy včetně syntézy výchozího aldehydu jsou popsané v AT 397 960.
Racemická báze tamsulosinu v pevném stavu se užívá v novém postupu optického štěpení tamsulosinu na enantiomery, zvláště na čistý (Á)-tamsulosin, Postup je založen na frakční krystalizaci páru diastereomemích solí. Přípravou racemického tamsulosinu a štěpením racemátu na čisté, nebo skoro čisté enantiomery poskytuje výhody oproti postupu syntézy opticky čistého (7?)-tamsulosinu.
ío Obecně, postup štěpení zahrnuje přeměnu volné báze tamsulosinu v pevném stavu na pár diastereomemích solí, a to kontaktem substrátu ve vhodném rozpouštědle s vhodnou opticky aktivní (to znamená chirální) sulfonovou kyselinou. Chirální sulfonové kyseliny užívané v technickém řešení jsou ve výhodném provedení jednovazné organické sulfonové kyseliny mající pak hodnotu nižší než 3,5. Ve výhodném provedení jsou to kyseliny kafrsulfonové včetně jejich nižších alkylů a/nebo derivátů.
Ve výhodném provedení jsou to kyseliny (-)-kafr-lO-sulfonová kyselina a (+)-kafr-10-sulfonová kyselina. Tyto kyseliny jsou komerčně dostupné a mohou být připraveny postupy známými z organické chemie.
Množství chirální kyseliny užité při tvorbě diastereomemího páru je obvykle v rozsahu 0,5 až 2 moly na mol tamsulosinu, ve výhodném provedení je poměr ekvimolámí.
Rozpouštědlo je vybráno tak, aby usnadnilo reakci soli a výhodně také následné oddělení vznikajících diastereomerň frakční krystalizaci. V tomto postupu se směs substrátu volné báze tamsulosinu kontaktuje s pevnou chirální kyselinou, nebo směsí chirální kyseliny s rozpouštědlem, se uvedou do kontaktu oba partneři s rozpouštědlem před kontaktem jeden s druhým. Kontakt se může realizovat pomocí jednoho rozpouštědla nebo pomocí směsí rozpouštědel. Obvykle se substrát a kyselina rozpustí v rozpouštědle, a to tehdy, jsou-li výchozí látky pevné látky, čímž se usnadní vhodná reakce. Vhodné rozpuštědlo zahrnuje nižší alkoholy, zvláště potom methanol a ethanol, aceton, dioxan, ethylacetát, jejich směs a směs jednoho, nebo více rozpouštědel s vodou.
Teplota při kontaktu se mění od teploty pokojové až po teplotu varu systému rozpouštědel, po30 sledně jmenovaná se užívá ve výhodném provedení. Není nutné, aby se požadovaný roztok vytvořil v tomto kroku, ale je to výhodné.
Reakcí soli vzniká pár diastereomerů: jeden diastereomer vzniká z reakce (Á)-tamsulosinu s chirální sulfonovou kyselinou a další vzniká z reakce (5)-tamsulosinu s chirální sulfonovou kyselinou. Jeden z diastereomerů je ve výhodném provedení vyloučen z kapaliny. Srážení je prefe35 rováno hlavně za těch podmínek, které dovolí precipitaci jednoho z diastereomerů ve větším rozsahu, než druhého. Precipitace pevné fáze může být spontánní, nebo může být indukována změnou podmínek v roztoku, například ochlazením směsi po kontaktu, přidáním kontra-rozpouštědla, odstraněním části rozpouštědla, nebo kombinací všech těchto technik. Termín indukovaný zahrnuje v uvedeném technickém řešení jak termín částečně indukovaný, a to tehdy, kdy se objeví nějaká precipitace spontánně a větší precipitace se dosáhne až po zavedení indukčních technik, stejně tak i precipitace dosažená pouze zavedením indukčních technik. Precipitace, ať už spontánní nebo indukovaná, může být dále usnadněna přítomností, či inokulací pomocí prvotního krystalu požadované soli.
-7CZ 13392 Ul
Získaná pevná sůl je obohacena jedním enantiomerem tamsulosinu, výhodně potom (Tř)-tamsulosinu. Termín obohacení znamená v uvedeném technickém řešení, že produkt obsahuje více jednoho z (7?)- nebo (5) tamsulosinů, či diastereomeru tamsulosinu, než je ve výchozím materiálu, substrátu, či směsi. Například, jestliže tamsulosin na počátku reakce obsahuje směs 50:50 (7?) a (ó) enantiomerů, potom precipitace soli mající (5) : (7?) poměr 30:70 je diastereomemí obohacená sraženina, protože diastereomer mající (nebo odvozený od) (7?)-tamsulosinu byl obohacen o určité relativní množství oproti počátečnímu roztoku.
V preferované variantě je diastereomerm sůl požadovaného (7?) izomeru tamsulosinu s chirální kyselinou méně rozpustná, než sůl obsahující diastereomer (S) izomeru tamsulosinu a kdy (7?) ío tvoří přednostně sražemny izolovatelné z roztoku. Sraženina může být oddělěna z reakční směsi pomocí obvyklých postupů, jako je filtrace, či centrifugace.
Ve druhé variantě, sůl požadovaného (7?)-izomeru tamsulosinu s chirální kyselinou je více rozpustná než sůl (5) izomeru tamsulosinu a proto zůstává v roztoku po odstranění kapaliny. Potom matečný louh obsahuje požadovaný enantiomer tamsulosinu a může být zpracován různými po15 stupy. Například, rozpouštědlo se odpaří nebo se přidá kontra-rozpouštědlo, čímž se získá požadovaná sůl jako pevná látka. Ve výhodném provedení se sůl neizoluje v pevném skupenství, a získaný roztok se užívá tak, jak je to popsáno v dalším kroku izolace (7?)-tamsulosinu ze soli. Optický výtěžek této varianty je podobný výtěžku získanému podle postupu uvedenému výše.
Příkladem výhodného postupu dělení optických směsí je reakce racemického tamsulosinu s (-)20 kafr-10-sulfonovou kyselinou v methanolu, kdy (7?)-tamsulosin(-)-kafr-10-sulfonát se oddělí z roztoku jako pevná látka, zatímco sůl (5) enantiomerů zůstává v roztoku. Sůl (7?) lze oddělit z reakční směsi po precipitaci obvyklými postupy, to znamená filtrací nebo centrifugací.
Soli významně obohacené žádaným enantiomerem tamsulosinu, buď jako sraženiny, nebo roztoky, se zpracovávají v následujícím kroku tak, že se izoluje tamsolusin z obohacené frakce.
Izolační krok zahrnuje působení organické či anorganické báze na odpovídající sůl (v pevném, suspendovaném ěi rozpuštěném stavu). Sůl musí být bazičtější, než je tamsulosin.
Organická či anorganická báze uvolní jak tamsulosin, tak chirální kyselinu z jejich společných solí a vytváří tak nové soli s danou kyselinou, zatímco tamsulosin obohacený požadovaným enantiomerem se získá jako volná báze.
Uvolňovací krok se ve výhodném uspořádání provádí v rozpouštědle, které alespoň částečně rozpouští užitou sůl a bázi. Obecně, uvolnění požadovaného enantiomerů tamsulosinu z obohacené soli se provádí kontaktováním soli s ekvivalentem vhodné báze, například hydroxidu kovu, ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě. Vznikající volné báze obohaceného tamsulosinu se izolují pomocí obvyklých postupů. Jestliže se jako rozpouštědlo pro neutralizaci použije voda, sraženiny báze tamsulosinu jako pevné látky se izolují filtrací nebo centrifugací.
Ve výhodném provedení získaný produkt obsahuje hlavně (7?)-izomer tamsulosinu. Vytvořená volná báze tamsulosinu, zvláště pak obohacený (7ř) enantiomer, lze dále přeměnit na sůl, a to pomocí adice vhodné kyseliny, zvláště potom farmaceuticky akceptovatelné kyseliny, pomocí metod běžně užívaných v oboru. Příklady takovýchto solí jsou například hydrochlorid, acetát, fumarát, maleát, citrát nebo methansulfonát.
Není-li čistota získaného tamsulosinu dostatečná, resoluční krok se může znásobit opakováním postupu. V opakovaném postupu lze užít tutéž, či jinou chirální sulfonovou kyselinu. Následně, druhý pár diastereomerů tamsulosinu může být týž, či jiný, než je pár první. V určitém provedení, je druhý pár odlišný od páru prvního, protože se použila chirální kyselina, která měla od45 lišnou rotaci od kyseliny použité v prvním kroku. V dalším provedení, je výhodné, aby se první precipitaci nejprve srážely diastereomery obsahující (<S)-tamsulosin a v druhém srážení z druhého rozpouštědla se srážel (7?)-tamsulosin diastereomer. V tomto provedení se v druhém precipitačním kroku použije pro tvorbu roztoku obohacený roztok z prvního srážení, buď s, nebo bez uvolnění volné báze tamsulosinu.
-8CZ 13392 Ul
Opticky čistý, či značně čistý (Á)-tamsulosin, jeho soli vzniklé adicí kyselin a zvláště potom (/?)tamsulosinhydrochlorid připravený podle postupu technického řešení, je vhodný pro přípravu léčiv pro léčení různých nemocí, nebo příčin vedoucích k srdečním nedostatečnostem a benigním hyperplaziím prostaty a dalších. Může se užívat sám, či v kombinaci s dalšími^aktivními komponentami. Tato léčiva mohou být upravena pro perorální, transdermální nebo párenterální aplikaci, například do formy tablet nebo kapslí. Tyto farmaceutické kompozice obsahují terapeuticky účinné množství aktivní látky dohromady s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly a mohou být připraveny všemi běžně používanými postupy.
Předkládané technické řešení je do detailů popsané v následujících příkladech. Neznamená to však, že toto technické řešení je omezeno těmito příklady a že provedené různé změny a modifikace nejsou jeho předmětem.
Příklad 1
Syntéza racemické volné báze tamsulosinu
a) Syntéza 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamidu (4)
Chlorsulfonová kyselina (426 g, 3,656 mol) se ochladí na -10 až -15 °C. Přidává se 4-methoxyfenylaceton (100 g, 0,609 mol), a to takovou rychlostí, aby se teplota nezvýšila nad 5 °C. Po přidání celého množství methoxyfenylacetonu do reakční směsi, se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se poté nalije do míchající se směsi ledu (1500 g) a vody (1600 ml). Formující se krystaly se odfiltrují a promyjí se studenou vodou (200 ml). “
Krystaly se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). Vodný roztok čpavku (600 ml) se ochladla teplotu -5 °C a do této směsi se postupně přidává výše zmíněný roztok ethylacetátu, a ťo takovou rychlostí, aby teplota, nepřestoupila přes 5 °C. Směs se potom nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Vznikající krystaly se odfiltrují, promyjí vodou (200 ml) a ethanolem (100 ml). Krystaly hrubého produktu se rekrystalují z ethanolu a vznikne 65 g zmíněné sloučeniny.
b) Syntéza (2-ethoxyfenoxy)methylkyanidu (11)
Uhličitan draselný (550 g, 3,98 mol) se přidá k acetonu (1800 ml) a vzniklá suspenze se ponechá míchat po dobu 30 min. Postupně se přidává za stálého míchání 2-ethoxyfenol (460 g, 3,329 mol). Směs se zahřeje k varu. Přidá se chloracetonitril (275 g, 3,642 mol) a směs se nechá míchat pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Poté se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (750 ml) a spojené filtráty se odpaří na olej. Olej se rozpustí v ethanolu (180 ml), roztok se zahřeje k varu a přidá se směs vody (530 ml) a roztoku čpavku ve vodě (čpavková voda) (45 ml). Směs se za míchání ochladí na teplotu 5 až 10 °C. Surový krystalický produkt se odfiltruje, promyje směsí ethanol (250 ml)/voda (400 ml). Hrubý produkt se rekrystaluje ze směsi ethanol/voda, čímž vznikne čistý produkt (500 g).
c) Syntéza 2-(2-ethoxyfenoxy)-l-ethanaminmethansulfonátu (5) (2-ethoxyfenoxy)methylkyanid (400 g, 2,257 mol) se rozpustí v toluenu (750 ml) a roztok se přenese do autoklávu. Přidá se 125 g Raneyho kobaltu a směs se hydrogenuje při 30 až 40 °C a pod tlakem vodíku 1,7 až 1,2 MPa po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odstraní z reakční směsi filtrací a filtrát se odpaří, čímž vznikne olej.
Olej se rozpustí v ethylacetátu (550 ml) a za stálého míchaní se přidá methansulfonová kyselina (150 g). Teplota se udržuje mezi 20 až 25 °C. Vznikající krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetátem (250 ml) a usuší se při 40 °C. Vznikne tak 430 g žádaného produktu.
d) Syntéza racemického tamsulosinhydróchloridu
2-(2-ethoxyfenoxy)-l-ethanaminmethansulfonát (300 g, 1,08 mol) se rozpustí v methanolu (1000 ml) při 40 až 50 °C. Za stálého míchání se přidá roztok methoxidu sodného (30% roztok,
-9CZ 13392 Ul
195 g). Směs se ochladí na 20 až 15 °C. Vznikající methansulfonát se odfiltruje a promyje se methanolem (2x 100 ml). Spojené filtráty se přepraví do autoklávu. Přidá se 2-methoxy-5-(2oxopropyl)benzensulfonamid (263,3 g, 1,08 mol) a suspenze se míchá 20 min. Přidá se katalyzátor Pt/C (5% Pt, 60 g) a směs se hydrogenuje při teplotě 50 až 56 °C a za tlaku vodíku 1,7 až
1,2 MPa po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a k filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková (37%, 90 g). Vzniklé krystaly tamsulosinhydrochloridu še odfiltrují, promyjí methanolem (500 ml) a usuší při teplotě 50 °C. Vznikne 360 g žádané sloučeniny.
e) Syntéza racemické volné báze tamsulosinu
Krystaly získané v kroku d) byly rozpuštěny v methanolu (1100 ml), směs se zahřála pod zpětným chladičem a postupně se přidával hydroxid sodný (2M, 440 ml), a poté voda (350 ml). Směs se ochladila na teplotu 10 až 15 °C. Vytvořené krystaly se odfiltrovaly a promyly na filtru směsí methanolu (150 ml) a vody (150 ml). Krystaly byly usušeny při 50 °C a vzniklo 340 g produktu.
Příklad 2A
Syntéza volné báze tamsulosinu
5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (200 g) se rozpustil v dimethylformamidu (950 ml) a přidal se l-(2-bromethoxy)-2-ethoxybenzen (100,3 g). Reakční směs se zahřívala na teplotu mezi 80 až 85 °C po dobu 4 hodin. Dimethyformamid se potom oddestiloval pod vakuem. K pevnému zbytku se přidala voda (1000 ml) a směs se zahřívala při teplotě mezi 80 až 90 °C za stálého míchání po dobu dvou hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu. Vytvořené krystaly se odfiltrovaly a resuspendovaly ve vodě (900 ml). Suspenze se zahřívala po dobu 2 hodin při teplotě 80 až 90 °C za stálého míchání. Krystaly se odfiltrovaly, promyly vodou (200 ml) a usušily. Vznikla volná báze tamsulosinu (150 g, 89,8 %).
Příklad 2B
Čištění volné báze racemického tamsulosinu
Volná báze tamsulosinu (53,3 g) se rozpustila ve směsi 370 ml ethylacetát/methanol (56:44, hmotnostní poměr). Směs se ochladila a začaly se tvořit krystaly. Směs se nechala ochladit na 15 až 20 °C a ponechala se míchat po dobu 30 minut. Vytvořené krystaly se odfiltrovaly, promyly směsí methanol/voda (1:1; 100 ml) a usušily. Výtěžek krystalického produktu byl 45,3 g. Vlastnosti vzniklé pevné látky odpovídaly Formě 1.
Příklad 2C
Čištění volné báze racemického tamsulosinu
Volná báze tamsulosinu (159 g) (čistota 94%) se rozpustí ve směsi methanol (280ml)/voda (280 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, dokud se materiál nerozpustí. Přidá se kyselina chlorovodíková (37%, 44: g) a směs se postupně ochladí na 0 °C. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí studeným methanolem (70 ml). Vlhké krystaly se resuspendují v methanolu (450 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 150 ml). Směs se ochladí a přidá se voda (140 ml). Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí methanol-voda (1:1, 100 ml) a usuší. Výtěžek je 117 g krystalického produktu (70 %, čistota 99,7 %). Vlastnosti pevné látky odpovídají Formě 2.
Identifikace volné báze tamsulosinu
-10CZ 13392 Ul ’Η-NMR spektrum:
*H-NMR spektrum se měřilo při 303,2 K na BrukerAvance - 400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz. | δ stanovení
0,95 (d, 3H, Jioji = 6,3 Hz, H-l 1);
1,30 (t, 3H, = 7,0 Hz, H-18);
2,48 (dd, 1H, Λ,70 = 7,3 Hz, J99 = 13,4 Hz, 1 x H-9);
2,77 (dd, 1H, J9<l0 = 5,3 Hz, J9<9 = 13,4 Hz, 1 x H-9);
ío 2,90 (m,-3H, H-10+H-13);
3.89 (s, 3H, H-l);
4,01 (m, 4H, H-14+H-17);
6.89 (m, 2H, H-20+H-21);
6,96 (m, -2H, H-19+H-22);
7,01 (bs, 1-2H, H-4);
7.11 (d, 1H, J7,a = 8,6 Hz, H-8);
7,40 (dd, 1H, J5J = 5,3 Hz, J7,8 = 8,6 Hz, H-7);
7,58 (d, 111,75,6 = 2,3 Hz, H-5). <
C-NMR spektrum bylo měřeno při 303,2 K na BrukerAvance - 400 v deuterovaném, dimethyl20 sulfoxidu při 100,6 MHz. **'
63,87 (C-17);
69,01 (C-14);
112,32 (C-8);
114,09; 114,68 (C-19, C-22);
120,88; 121,19 (C-20, C-21);
' 127,96 (C-5);
130,82; 131,09 (C-3, C-6);
134.11 (C-7);
148,38; 148,56 (C-15,C-16);
154,18 (C-2).
Příklad 3
Resoluce volné báze tamsulosinu pomocí (-)kafr-l 0-sulfonové kyseliny
100 mg volné báze racemického tamsulosinu a 58 mg (-)kafr-lO-sulfonové kyseliny se rozpustilo ve 12 ml ethanolu za zahřívání. Roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu a nechal se stát přes noc. Vznikající pevná látka se odfiltrovala, promyla 1 ml ethanolu a 2 ml etheru a usušila.
Optická čistota (HPLC) byla: 61,3 % pro 7?-tamsulosin(-)kafr-10-sulfonát. Po rekrystalizaci z ethanolu se optická čistota zvýšila na 68,7 %.
Příklad 4
Resoluce volné báze tamsulosinu pomocí (+)kafr-l 0-sulfonové kyseliny
2,0 g volné báze racemického tamsulosinu a 1,71 g (+)kafr-l 0-sulfonové kyseliny se rozpustilo v ml methanolu pod zpětným chladičem. Roztok se pomalu ochladil na 4 °C. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány. Optická čistota (HPLC) : 75 % pro (5)-tamsulosin-(+)kafr-10-sulfonát.
-11 CZ 13392 Ul
640 mg produktu se rekrystaluje z 5 ml methanolu. Po stání přes noc se vzniklé krystaly odfiltrují a usuší. Optická čistota (HPLC): 94 % na (S)-tamsulosin-(+)kafř-l 0-sulfonát.
300 mg produktu se rekrystaluje ze 3 ml methanolu. Po stání přes noc při 30 °C se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a usuší. Optická čistota (HPLC): 96,5 % na (ó)-tamsulosin(+)kafr-10-sulfonát.
Příklad 5
Resoluce volné báze tamsulosinu pomocí postupu kombinujícího užití (+) a (-) kafr-10-sulfonových kyselin
a) 1200 g racemické směsi volné báze tamsulosinu se suspenduje ve 4700 ml methanolu a směs se zahřeje pod zpětným chladičem. Do směsi se přidá roztok 682,4 g (+)kafr-10-sulfonové kyseliny ve 4700 ml vody. Vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem a poté se nechá za stálého míchání zchladnout. Při teplotě asi 45 °C se začíná tvořit pevná látka - sraženina. Směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 200 ml studeného (0 °C) methanolu a usuší.
Pevný produkt se rozpustí v 3050 ml roztoku 50% methanolu ve vodě, zahřeje pod zpětným chladičem a ponechá zchladnout za stálého míchání. Jakmile se směs začne srážet (to je asi při teplotě 55 °C), směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiltruje, promyje 150 ml studeného (0°C) methanolu a usuší. Výtěžek je 693,4 g (ój-tamsulosin-(l)kafr-lO-sulfonátu.
b) Matečné louhy z obou krystalizací se shromáždí a za stálého míchání se do nich přidává 1020 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, až se roztok stane slabě alkalický (pH 9 až 10). Vznikající suspenze volné báze tamsulosinu sé ochlazuje po dobu 2 hodin na teplotu 0 až 5 °C, filtruje, promyje vodou a usuší. Výtěžek je 697,5 g volné báze tamsulosinu obsahujícího 76% (7?)-enantiomer.
c) Získaná volná báze tamsulosinu se suspenduje v 1920 ml methanolu a zahřívá se pod zpětným chladičem. Do vařící suspenze se přidá roztok 396,6 g (-)kafr-lO-sulfoňové kyseliny v 1920 ml vody. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a nechá se za stálého míchání chladnout. Jakmile směs začne precipitovat (to je asi při teplotě 35 °C), směs se ochladí na teplotu mezi 20 až 25 °C a nechá se při této teplotě míchat po dobu 5 hodin. Krystalická látka se odfiiltruje, promyje studeným methanolem a usuší. Výtěžek je 806,6 g (-)kafr-lO-sulfonátu, které obsahuje (7?) enantiomer.
d) Rekrystalizace surového (Á)-tamsulosin-(-)kafr-10-sulfonátu
Obecný postup: Surový (7?)-tamsulosin-(-)kafr-l0-sulfonát se za stálého míchání rozpustí v 3,5 násobku (podle váhy) 50% vodného roztoku methanolu pod zpětným chladičem. Roztok se nechá zchladnout, až se začne tvořit pevná látka a potom se ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Směs se míchá po dobu 5 hodin a pevná látka se oddělí filtrací. Odfiltrovaná pevná látka se promyje 1,5 násobkem (podle objemu) studeného (0 °C) methanolu a usuší.
Krystalizační proces se opakuje několikrát s následujícími výtěžky:
Krystalizace č. Výtěžek krystalizace Obsah Á-izomeru
0 89,7 %
1 63,6 % 95,7 %
2 56,9 % 98,4 %
3 51,7% 99,5 %
4 47,4 % 99,8 %
-12CZ 13392 Ul
Příklad 6
Konverze (7?)-tamsulosinu(-)-l O-sulfonátu na volnou bázi (7?)-tamsulosinu
518,3 g (7?)-tamsulosinu(-)kafr-10-sulfonátu (optická čistota 99,8 %) bylo rozpuštěno pod zpětným chladičem v 3100 ml 50% vodného roztoku methanolu a za horka bylo přidáno 445 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze byla ochlazována na 0 až 5 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá pevná látka se odfiltrovala, promyla vodou a usušila. Výtěžek: 315 g volné báze (7?)-(-)tamsulosinu obsahující 99,9% 7?-izomer.
Produkt byl pod zpětným chladičem rozpuštěn v 3500 ml 50% vodného roztoku methanolu a směs se nechala za stálého míchání ochladit na teplotu mezi 20 až 25 °C. Suspenze se míchala po dobu 8 hodin. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 500 ml vody a usušena. Výtěžek: 309,11 g volné báze (7?)-(-)-tamsulosinu obsahující více než 99,9% Á-izomer.
Příklad 7
Konverze volné báze (7?)-tamsulosinu na (A)-tamsulosinhydrochlorid
309,11 g volné báze (7?)-(-)-tamsulosinu bylo rozpuštěno v 1080 ml 50% methanolu ve vodě, zahříváno pod zpětným chladičem a poté bylo přidáno za stálého míchání 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl ochlazen, čímž začaly vznikat krystaly. Vzniklá suspenze se chladila na teplotu 0 až 5 °C po dobu 1,5 hodiny. Pevný produkt se odfiltroval, promyl 500 ml chladného (0 °C) methanolu a poté se usušil. Výtěžek: 320 g (7?)-(-)-tamsulosi~ nuhydrochloridu obsahujícího více než 99,9%/?-izomer. &
V předchozím textu bylo technické řešení podrobně popsáno, avšak odborníkům daného oboru je jasné, že lze provést velké množství modifikací, které jsou všechny součástí technického řešení a jsou vyjádřeny v nárocích na ochranu.

Claims (26)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Volná báze racemického tamsulosinu v pevném stavu.
  2. 2. Racemický tamsulosin podle nároku 1, kde pevná látka je sraženina.
  3. 3. Racemický tamsulosin podle nároku 1, kde pevná látka je v krystalické formě.
  4. 4. Racemický tamsulosin podle nároku 1, kde je racemický tamsulosin bílá, nebo téměř bílá mikrokrystalická látka.
  5. 5. Racemický tamsulosin podle nároku 1, kde racemický tamsulosin je izolovaný racemický tamsulosin.
  6. 6. Racemický tamsulosin podle nároku 5, kde racemický tamsulosin dosahuje alespoň 80% čistoty, ve výhodném provedení alespoň 90% čistoty a v nej výhodnějším provedení alespoň 95% čistoty.
  7. 7. Racemický tamsulosin podle nároku 1, který je v polymorfní Formě 1.
  8. 8. Racemický tamsulosin podle nároku 1, který je v polymorfní Formě 2.
    -13CZ 13392 Ul
  9. 9. Volná báze racemického tamsulosinu v pevném stavu podle nároků 1 až 8 připravitelná precipitací volné báze racemického tamsulosinu z roztoku obsahujícího volnou bázi racemického tamsulosinu v rozpouštědle, přičemž rozpouštědlo zahrnuje vodu a/nebo nižší alkohol, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
  10. 10. Racemický tamsulosin podle nároku 9, kde rozpouštědlo je voda.
  11. 11. Racemický tamsulosin podle nároku 9, kde rozpouštědlo je směs nižšího alkoholu majícího 1 až 4 atomy uhlíku a vody.
  12. 12. Racemický tamsulosin podle nároku 11, kde rozpouštědlo je směs methanolu a vody.
  13. 13. Racemický tamsulosin podle nároku 9, kde rozpouštědlo zahrnuje nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.
  14. 14. Racemický tamsulosin podle nároku 13, kde rozpouštědlo je methanol.
  15. 15. Racemický tamsulosin podle nároku 13, kde rozpouštědlo je směs ethylacetátu a methanolu.
  16. 16. Racemický tamsulosin podle nároků 9 až 15 připravitelný precipitací provedenou přidáním vody do roztoku, snížením teploty roztoku, nebo obojím.
  17. 17. Racemický tamsulosin připravitelný precipitací podle nároků 9 až 16 a dále izolací volné báze racemického tamsulosinu.
  18. 18. Racemický tamsulosin podle nároku 17, kdy vysrážená volná báze racemického tamsulosinu je izolována v čistotě alespoň 95 %.
  19. 19. Racemický tamsulosin připravitelný podle nároků 9 až 18 a dále zpracováním adiční soli racemického tamsulosinu s kyselinou s bází v rozpouštědle zahrnujícím alespoň jedno rozpouštědlo ze skupiny zahrnující vodu nebo nižší alkohol za vzniku roztoku racemického tamsulosinu.
  20. 20. Racemický tamsulosin připravitelný podle nároku 19, kdy zmíněným prvním rozpouštědlem je methanol nebo směs vody a methanolu.
  21. 21. Racemický tamsulosin připravitelný podle nároku 19 a dále přidáním vody do uvedeného prvního rozpouštědla, a to souběžně s působením báze.
  22. 22. Racemický tamsulosin podle nároků 19 až 21, kde adiční sůl tamsulosinu s kyselinou je tamsulosinhydrochlorid.
  23. 23. Racemický tamsulosin podle nároků 19 až 22, kdy vysrážená volná báze racemického tamsulosinu dosahuje alespoň 95% čistoty.
  24. 24. Adiční sůl 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminu se sulfonovou kyselinou.
  25. 25. Sůl sulfonové kyseliny podle nároku 24, kterou je 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylaminmethansulfonát, nebo 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylammtosylát.
  26. 26. (3-Aminosulfonyl-4-methoxy)fenylaceton.
CZ200213600U 2001-10-31 2002-10-25 Volná báze racemického tamsulosinu CZ13392U1 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33081701P 2001-10-31 2001-10-31
US10/208,009 US6835853B2 (en) 2001-10-31 2002-07-31 Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ13392U1 true CZ13392U1 (cs) 2003-06-24

Family

ID=26902810

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200213600U CZ13392U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Volná báze racemického tamsulosinu
CZ200213601U CZ13580U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200213601U CZ13580U1 (cs) 2001-10-31 2002-10-25 Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6835853B2 (cs)
EP (2) EP1444198A1 (cs)
CN (2) CN100343227C (cs)
AT (2) ATE417822T1 (cs)
AU (2) AU2002330774B9 (cs)
CA (2) CA2464648C (cs)
CH (3) CH697164A5 (cs)
CZ (2) CZ13392U1 (cs)
DE (3) DE60230438D1 (cs)
DK (2) DK200200339U3 (cs)
FI (2) FI5957U1 (cs)
FR (2) FR2832146B1 (cs)
IL (2) IL161449A0 (cs)
IS (2) IS6603A (cs)
NL (2) NL1021671C2 (cs)
NO (1) NO20042256L (cs)
WO (2) WO2003037850A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200699B1 (es) * 2002-07-12 2005-10-01 Ragactives, S.L Procedimiento para la separacion de r(-) y s(+)-5-(2-((2-(etoxifenoxi)etil)amino)propil-2-metoxibenceno-sulfonamida.
USH2154H1 (en) * 2003-10-08 2006-04-04 Farmak, A.S. Process for preparing R- and S-isomers of (R)-5-(2-( (2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl)amino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide
SI21656A (sl) * 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska družba d.d. Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
US8436029B2 (en) * 2004-03-19 2013-05-07 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
CN100545148C (zh) 2004-08-16 2009-09-30 神隆新加坡私人有限公司 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法
US7238839B2 (en) 2004-10-07 2007-07-03 Divi's Laboratories Limited Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
PT103216B (pt) 2004-12-06 2010-05-19 Hovione Farmaciencia S A Preparação de tamsulosin
WO2006117662A2 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of (r)-(-)-tamsulosin
US20090137844A1 (en) * 2005-06-15 2009-05-28 Fermion Oy Crystallization process
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20080312328A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched tamsulosin
DE102008002409A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Evonik Goldschmidt Gmbh Enzymatische Synthese von Sphingolipiden
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2338876A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Tamsulosin adipate for pharmaceutical use
KR101525493B1 (ko) * 2013-01-02 2015-06-03 보령제약 주식회사 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
CN106631918B (zh) * 2016-10-13 2018-07-13 深圳万和制药有限公司 拆分坦索罗辛对映异构体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383998A (de) * 1959-08-05 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
US3412154A (en) * 1964-08-12 1968-11-19 Parke Davis & Co Amino-substituted phenone compounds
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPH066565B2 (ja) 1986-07-21 1994-01-26 山之内製薬株式会社 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
US5914349A (en) * 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464917A1 (en) 2003-05-08
US6835853B2 (en) 2004-12-28
US20050096394A1 (en) 2005-05-05
AU2002330774B9 (en) 2010-01-07
EP1444199B1 (en) 2008-12-17
US20030109752A1 (en) 2003-06-12
CN100579958C (zh) 2010-01-13
FR2832146B1 (fr) 2006-05-26
CZ13580U1 (cs) 2003-08-18
AU2002330776B2 (en) 2009-03-12
EP1444198A1 (en) 2004-08-11
CN1578762A (zh) 2005-02-09
FR2832147A1 (fr) 2003-05-16
DE60230438D1 (de) 2009-01-29
FIU20020421U0 (fi) 2002-10-23
FR2832147B1 (fr) 2006-06-02
DE20216779U1 (de) 2003-09-04
DK200200338U1 (da) 2003-01-31
FR2832146A1 (fr) 2003-05-16
FI5816U1 (fi) 2003-06-06
DK200200339U3 (da) 2003-06-13
WO2003037851A1 (en) 2003-05-08
FI5957U1 (fi) 2003-09-30
CH697164A5 (de) 2008-05-30
IL161490A0 (en) 2004-09-27
IL161449A0 (en) 2004-09-27
CH696665A5 (de) 2007-09-14
AU2002330774B2 (en) 2009-06-04
IS6602A (is) 2003-05-02
EP1444199A1 (en) 2004-08-11
CN100343227C (zh) 2007-10-17
CA2464648A1 (en) 2003-05-08
CN1578761A (zh) 2005-02-09
NL1021671C2 (nl) 2003-05-15
CA2464648C (en) 2009-07-14
US6965051B2 (en) 2005-11-15
WO2003037850A1 (en) 2003-05-08
NO20042256L (no) 2004-07-28
DE20216835U1 (de) 2003-09-25
DK200200339U1 (da) 2003-01-31
DK200200338U3 (da) 2003-07-11
CA2464917C (en) 2009-06-02
IS6603A (is) 2003-05-02
CH697034A5 (de) 2008-03-31
FIU20020420U0 (fi) 2002-10-23
ATE417822T1 (de) 2009-01-15
AT6687U1 (de) 2004-02-25
NL1021678C2 (nl) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ13392U1 (cs) Volná báze racemického tamsulosinu
JP5632279B2 (ja) 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
AU2002330776A1 (en) Racemic tamsulosin free base and methods of making the same
JP2008239629A (ja) 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
AU2002330774A1 (en) Process for resolution of tamsulosin
US11325922B2 (en) Process for the preparation of Crisaborole in a stable crystal form
HUE029282T2 (en) Methods for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and its precursors
EP1905758A1 (en) Tamsulosin free base and recovery process thereof
WO2007046001A2 (en) Process for preparing 3,3-diarylpropylamines
US7238839B2 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
EP1539684B1 (en) Benzenesulphonamides and process for their preparation
JP2002517481A (ja) 新規製造法
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
JP2007529569A (ja) メシル酸フェノルドパムの調製方法
AT7487U1 (de) Racemisches tamsulosin als freie base sowie verfahren zur herstellung derselben

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20030624

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20060927

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20091001

MK1K Utility model expired

Effective date: 20121025