NL1021671C2 - Werkwijze voor de resolutie van tamsulosine en verbindingen en samenstellingen, die daarmee verband houden. - Google Patents

Description

*

WERKWIJZE VOOR DE RESOLUTIE VAN TAMSULOSINE EN VERBINDINGEN EN SAMENSTELLINGEN, DIE DAARMEE VERBAND 5 HOUDEN

De huidige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de scheiding van 10 (R,S) - 5 [2 - [ [2 -(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2 - methoxybenzeen-sulfonamide, tevens bekend alt tamsulosine, in optisch verrijkte en/of optisch zuivere enantiomeren en op verbindingen en samenstellingen, die hierbij van nut zijn.

15 De verbinding 5-[2-[[2-(2- ethoxyfenoxy)ethyl] amino]propyl] 2-methoxy-benzeensulfonamide volgens formule (1) h H 2N0 2s N N EtO ./¾¾.

jcrxxxi » 20 is een commercieel verkocht farmaceutisch actieve verbinding, die bruikbaar is voor de behandeling van nartmsuf f i cf ent 3 es en goedaardige prostaat ι sche hyperpiasie. Het wordt geopenbaard in EP34432 en US 25 4731478. Het molecuul dat verder aangeduid wordt als "tamsulosine", heeft een asymmetrisch kool stofatoom laangegeven door een ster in de bovenstaande formule 1, wat het bestaan van twee enatiomeren mogelijk maakt, normaal gesproken aangeduid als (R)- of (S)-30 enantiomeren. Zowel de vrije base als haai zuuradditiezouten kunnen een of meer van de twee 1021671 enantiomeren omvatten. De enantiomeren hebben eer. verschillende optische activiteit in gepolariseerd licht en zij verschillen tevens in hun tarmacologischf activiteiten. Het commercieel product dat op de markt 5 wordt gebracht is het waterstofchloridezout van het (R)-enantiomeer van tamsuiosme dat linksdraaiend is oi (R) (-) tamsuiosme hydrochloride.

EP34432/US 4731478 openbaart inter alia twee algemene werkwijzen die tamsuiosme kunnen opleveren. Een 10 algemene werkwijze (hierna aangeduid als "werkwijze A" ) omvat een reductieve ammerma van een benzyimethylketon verbinding met een gesubstitueerd ienoxyethylamme. Om tamsuiosme te vervaardigen, zouden de overeenkomstige verbindingen voorgesteld worden door respectievelijk 11 formule (4) en (5) .

S02NHz_ HjC'HyCO._ CH?-Q-k^ ^)-CH2C:0 + H?N-H?C-H?C-Q—^ -» 0) (4' (5 i

Echter, noch aeze verbindingen, noch de details 20 van een aaaawerkelijk productieproces, dat to: tamsuiosme leidt door gebruik te maken van aez* werkwijze, wordt qeopencsarc. in plaats hiervan werden voor werkwijze A slechts voorbeelden gegeven vooi alkylsulfonamide derivaten. Dienovereenkomstig, werden ac 21 verbindingen (4) en (5) tevens niet vervaardigd als chemische stoffen. Verder weraen de producten die als voorbeeld gegeven waren voor werkwijze A, zie voorbeelden 4 en b, gekristalliseerd ais het waterstofchloridezout van ae racemaat. Indien werKwijze A toegepast wordt voor 102 18 7 ï de synthese van tamsulosine, zou het resultaat de productie van racemisch tamsulosine toestaan, geïsoleerd in de vorm van een waterstofchloridezout.

De tweede werkwijze (hierna aangeduid als 5 "werkwijze B") openbaart op generieke wijze de conversie van een gehydroxyleerd analoog in het gewenst* sylionamide via een chloro analoog. Voor de vervaardiginc van tamsulosine, zou het hydroxyanaloog een verbinding van formule (8) zijn.

10 OH h h2no ?S N E to

h,coXJI>VO

(8 i

Geopenbaard werd hierin, dat het uitgangshydroxy-analoog vervaardigd kan worden volgens dc 15 werkwijze van GB 2006772, dat overeenkomt met DE 2843016 en US 4217305. Echter, geen van deze documenten toont specifiek de vorming van een hydroxy-tamsulosine intermediair. Verder, lijkt het, dat in zowel US4731478 en GB 2006772 slechts racemisch tamsulosine en 20 respectievelijk racemisch hydroxy-tamsulosine vervaardigc zou worden via dit algemene reactieschema en niet het zunvere enantiomeei. Merx op dat tamsulosine niet bereic werd aoor middel van oeze werkwijze in US 4731478. Afgeleid kan worden dat condensatie van de verbinding (5; 25 met een geschikte reactiepartner (geminaal halohydrine oi oxyran,, zou volgens GB 2006772, racemisch hydroxy-tamsuiosme opleveren, dat aaarmee overeenkomstig vervoiaens omgezet zou worden in racemisch tamsulosine.

1021671 4

Een werkwijze voor de resolutie van racemisch tamsulosme m optische isomeren werd niet geopenbaard in de bovengenoemde documenten uit de stand der techniek.

Het enige proces dat geopenbaard wordt in US 4731478 dat i optisch zuiveren enantiomeren vormen oplevert is niet in overeenstemming met werkwijze A of werkwijze B, maar omvat in plaats hiervan het reageren van optisch zuiver 5 - ( (2 - ammo-2-methyl)ethyl)- 2-methoxybenzeensulfonamide met 2-(o-ethoxyfenoxy)ethyl bromide om het 10 overeenkomstige (R) - of (S) - tamsulosme te vormen. Zie voorbeelden 33(a) en 33(b). Bekende processen voor het verschaffen van het optisch zuivere amine, dat wil zeggen processen geopenbaard in JP 58-18353, EP257787, JP 02-679248 zijn langdurig en gecompliceerd. Als het uitgangs P amine niet ae gewenste optische zuiverheid heeft, zou het geproauceerde tamsulosme overeenkomstig bereid zijn m een optisch onzuivere vorm (m een mengsel van enantiomeren;. Geen methode is bekend hoe een dergelijk optisch onzuiver product gescheiden moet worden.

2(i Het zou gewenst zijn om een werkwijze te hebben om optisch onzuiver tamsulosme te scheiden, inclusief racemisch tamsulosme. In het bijzonder is het gewenst een werkwijze te verschaffen voor de scheiding van een racemisch tamsulosine of een mengsel van tamsulosme enantiomeren, waarmee de gewenste enantiomeren, in het bijzonder het (R) enantiomeer vervaardigd kan woraen in een gewenste zuiverheid.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING De huidige uitvinding heeft betrekking op de 30 scheiding van tamsulosme enantiomeren door het gebruik van diastereomere zouten hiervan, in het bij zonde: camphor sulfonaatzouten, aoor middel van kristallisatie en de verbindingen en samenstellingen die hierbij 1021671 toegepast woraen en hiermee vervaardigd worden. In het bijzonder, heeft één aspect van de uitvinding betrekking op een werkwijze dat het met voorkeur precipiteren van een diastereomeer sulfonaatzout van tamsuiosine omvat uit 5 een oplossing die een diastereomeere sulfonaatzoutenpaar van tamsuiosine bevat, onaer vorming van een diastereomeer verrijkt precipitaat en een diastereomeer verrijkt oplosmiddel. De verrijkte tamsuiosine vrije base enantiomeer kan vrij gemaakt worden uit ofwel het 10 verrijkte precipitaat ofwel het verrijkte oplosmiddel. De precipitatie kan herhaald worden met of zonder het eerst vrij maken van de vrije base.

Op vergelijkbare wijze, heeft een ander aspect van ae uitvinding betrekking op een werkwijze voor het 15 scheiden van enantiomeren van tamsuiosine door middel var fractioneie kristallisatie die het gebruik maken van een chiraal camphor sulfonaatzuur in genoemde kristallisatie omvat.

Een verder aspect van de uitvinding heeft 20 betrekking op een verbinding geselecteerd uit de groep omvattende (R)-tamsuiosine-( + )-camphor-10 - sulfonaat, (S) tamsuiosine-(+)-camphor-10-suitonaat,(R)-tamsuiosine-(- )-camphor-10-sulfonaat,en(S)-tamsuiosine-(- )-camphor -10 - sulfonaat. Voor de duidelijkheid, omdat aeze zouten 25 diastereomeren zijn, verwijzen de (R) en (S) aanduidingen naar de stereoconfiguratie van de tamsuiosine verbinding en oe (+) en (-) aanduidingen verwijzen naar de optische activiteit van het zuur, waaruit het diastereomere zout gevormd werd. Deze diastereomeren zijn in het bijzondei 30 bruikbaar bij het met voorkeur precipiteren volgens de huidige uitvinding.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een samenstelling omvattende (R) en 1021671 (-1 (S) tamsulosme of de zouten hiervan, waarbij een van de genoemde (R) of (S) vormen de hoeveelheid van de ander overtreft m de orde van 60:40 tot 95:5, bij voorkeur 65:35 tot 95:5 delen per gewicht. Dergelijke i samenstellingen kunnen gevormd worden door de werkwijze volgens de huidige uitvinding en/of zijn bruikbaar als substraat in het scheidingsproces volgens de huidige uitvinding.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

H' De huidige uitvinding heeft betrekking op de scheiding van tamsulosme. De werkwijze voor de scheiding van tamsulosme omvat het met voorkeur precipiteren van één diastereomeer sulfonaatzout van tamsulosme uit een oplossing die een paar diastereomere sulfonaatzouten van li tamsulosme omvat, onder vorming van een precipitaat, dar verrijkt is met één diastereomeer en een opgeloste stof (of de overblijvende moedervloeistof) die verrijkt is met het andere diastereomeer. De uitvinding is' gebaseerd op de ontdekking dat diastereomere sulfonaatzouten van 20 tamsulosme eenvoudig aescheioen worden door middel van kristallisatie. Naar een dergelijk proces wordt soms verwezen ais fractionele kristallisatie.

De oplossing die ae diastereomeren omvat kan gevormd woraen door een variëteit van manieren.

2* Tamsulosme substraat kan bin voorbeeld in een oplosmiddel gereageerd worden met een chiraai sulfonaatzuur onaer vorming van een diastereomerenpaar in oplossing. Or alternatieve wijze, kan een vast mengsel var. diastereomeren zoals een precipitaat of een diastereomeer 30 verrijkt precipitaat opgeiost worden in een oplosmiddel onder vorming van de oplossing. Aldus, wordt ongeacht hoe de oplossing, die de diastereomere sulfonaatzuur zouten van tamsulosme omvat, gevormd is, iedere bevoordeelde 1021671 precipitatie van één van de diastereomeren uit een dergelijke oplosmiddel,geacht binnen de beschermings-omvang van de huidige uitvinding te vallen.

Het substraat van de werkwijze volgens de 5 uitvinding (=tamsulosme substraat) is een mengsel van tamsulosine enantïomeren. Het mengsel van (R) en (S) enantiomeren kan equimolare (50:50) zijn zoals bij racemisch tamsulosine oi een racemisch mengsel van tamsulosine enantiomeren, of ongelijk zijn. In sommige 10 uitvoeringsvormen kan de hoeveelheid van één enantiomeer significant groter zijn dan de hoeveelheid van het andere enantiomeer, in het bijzonder indien de werkwijze toegepast wordt op een tamsulosine substraat, dat reeds gedeeltelijk gescheiden is in haar enantiomeren, of op 15 een substraat, dat vervaardigd is door middel van een optisch specifieke methoae, die onvoldoende optische zuiverheid heeft.

De toepasbaarheid van de scheidmgswerkwi j ze volgens de uitvinding is niet beperkt tot racemisch 20 tamsulosine vrije base in vaste toestand. In he*.

substraat voor scheiding, kan tamsulosine ofwel aanwezig zijn in de vorm van het vrije base of als eei. zuuradditiezout, anders dan een zout met een chiraal zuui. In al deze vormen, kan tamsulosine toegediend 25 worden m een geïsoieerde toestand, zoals een krisallijm of niet-knstallijne vaste stof, een gedeeltelijk vaste stof of vloeistof, of in een oplossing of ais een produc; van een chemische reactie, dat wil zeggen ais een onzuiver nroduct of reactie mengsel verkregen m de 30 laatste stap van het vervaardigmgsproces dat tot haar leidt. Het kan ongezuiverd gebruikt worden, of gezuiverd woraen aoor elke geschikte methode, in elke gesolvateeröe of gehydrateerde vorm.

1021871

Het meest voordelige tamsulosine substraat voor de werkwijze van optische scheiding, is optisch onzuiver o£ racemisch tamsulosine vrije base. De vrije base kar. vervaardigd worden via diverse processen die ondet £ vermeld zijn. Bovendien, wordt een nieuwe geschikt*· werkwijze voor het isoleren van tamsulosine vrije base in vaste toestand hierna uiteengezet. De vaste toestand, in het bijzonder kristallijn, van tamsulosine vrije base is een geprefereerd substraat. Daarnaast, is he; 10 geprefereerd dat de tamsulosine vrije base in een zuivere vorm is, zoals 80 % of zuiverder, bij voorkeur 90 % of zuiverder, en zelfs 95 % of zuiverder van niet-tamsulosine onzuiverheden.

Het racemisch of anderzins onzuiver tamsulosine 1£ substraat wordt omgezet in het diastereomere zoutpaar door het substraat in een geschikt oplosmiddel in contact te brengen met een geschikt optisch actief (dat wil zeggen chiraal) sulfonaatzuur. De chirale sulfonaatzuren, die bruikbaar zijn binnen de huidige uitvinding, zijn bij 20 voorkeur monovalente organische sulfonaatzuren met een pKa waarde lager dan ongeveer 3,5. Geprefereerde chirale zuren zijn camphor sul f. onaat zuren inclusief lagere alkyl en/of halo derivaten daarvan. Specifiek geprefereerde zuren zijn (-)-camphor-10 - sulfonzuur en ( + ) -camphor-10-2; sulionzuui . Deze zuren zijn commercieel beschikbaar en kunnen vervaardigd worden door middel van methoden die goed bekend zijn in het vaKgebiec.

De noeveelheid van het chirale zuur da: gebruikt wordt bij de vorming van het diastereomeer paar 30 is in het bijzonder binnnen het traject van 0,5-2 molen per 1 mole tamsulosine en is bij voorkeur in noofdzaak equimolaro.

1021671 9

Het oplosmiddel wordt geselecteerd zodat het de zoutreactie vergemakkelijkt en bij voorkeur de daaropvolgende scheiding van de resulterende diastereo-meren door middel van tractionele kristallisatie ' toestaat. In de werkwijze, kan een mengsel van tamsulsme substraat ( vrije base of zout) met een oplosmiddel in contact gebracht worden met een vast chiraal zout, of kan een mengsel van een chiraal zuur met een oplosmiddel in contact gebracht worden met vast tamsulosane, of kunnen ]() beide partners gecombineerd worden met een oplosmiddel voordat ze in contact met elkaar gebracht worden. Het contact kan gemaakt worden door gebruik te maken van een enkel oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen. Normaal gesproken worden het substraat en het zuu? H opgeiost in het oplosmiddel, zelfs indien zij begonnen als een vaste stof aan het begin van het contact, om een efficiënte zoutreactie te vergemakkelijken. Geschikte oplosmiddelen omvatten lagere alcoholen in het bijzonder methanol en ethanol, acetone, dioxaan, ethyl acetate, 20 mensels daarvan, en mengsels van één of meer van deze oplosmiddel en met water. Geprefereerde oplosmiddelen zijn methanol en methanol-water mengsels.

De contacttemperatuur is van kamertemperatuur tot het kookpunt van het op)osmiddelsysteem, dit laatste wordt geprefereerd. Het is niet vereist dat een volledige oplossing wordt gevormd m deze stap, hoewel dit wordt geprefereerc.

De zoutreactie vormt een diastereomeerpaar: één diastereomeer resulteert uit de reactie van (R) -30 tamsuïosme met het chiraie sulfonzuur en een ander resulteert uit de reactie van het (S) -tamsuïosme met het chiraie sulfonzuur. Één van de diastereomeren wordt met voorkeur geprecipiteerd uit het oplosmiddel. D< 1021671 10 precipitatie is "met voorkeur" doordat de gebruikt* condities één van de diastereomeren toestaat in groten mate te precipiteren dan de ander. De precipitatie van dt vaste iase kan spontaan zijn, of Kan geïnduceerd worden ? door de condities van de oplossing te wijzigen, bijvoorbeeld aoor het mengsel na contact af te koelen, een tegen-opiosmiddel toe te voegen, een deel van het oplosmiddel te verwijderen of door combinaties van dezf technieken. Zoals hierin gebruikt omvat "geïnduceerd" 10 partieel geïnduceerd zoals wanneer enige precipitati< zich spontaan voordoet en verdere precipitatie bereik' wordt door een inducerende techniek alsook precipitatie die bereikt wordt door enkel een inducerende techniek. De precipitatie, spontaan ofwel geïnduceerd, kan tevens ]' vergemakkelijkt worden door de aanwezigheid van o: beënting met een qroeikristal van het gewenste zout.

Het verkregen vaste zout is m hoofdzaak verrijk' met een enantiomeer van tamsuiosme bij voorkeur met het (R) tamsuiosme. Zoals hierbij gebruikt betekent 2( "verrijkt" dat het product meer bevat van een van het (R. of (S) - tamsuiosme of tamsuiosme diastereomeer aan het uitgangssubstraat of -samenstelling, bijvoorbeeld indien het uitgangstamsu 1 osine een 50:50 mengsel bevatte van (R', en (S) enantiomeren, dan zou een precipitatie van eet Γ' zout met een (S) : (R) tamsuiosme ratio van 30:70 eer. diastereomeer verrijkt precipitsat zijn, omdat net diastereomeer met (of afgeleid van) het (R)-tamsuiosme relatief toegenomen is ten opzicht van de hoeveelheid var, de uitgangsopi ossmg. Op gelijke wijze is de moeder ?o vloeistof verrijkt met het anaere diastereomere zou· gevormd door het tweede enantiomeer, bijvoorbeeld (S) tamsuiosme en is het aldus een diastereomeer verrijkte opgeioste stof. De verhouding van diastereomeren m at 1021671 11 uitgangsopiossing is niet beperkt tot racemische mengsels en omvat oplossingen waarbij één diastereomeer m eet grotere hoeveelheid aanwezig is dan de andei.

Gepreiereerae oplossingen omvatten diastereomeren van het f (R) : (S) -tamsuiosme in een verhouding van 65:35 tot 95:5 of meer en omvatten in het bijzonder oplossingen met een verhouding binnen het traject van 70:30 tot 95:5, meer in het bijzonder 95:25 tot 85:15. In deze laatste gevallen, doet de verrijking zich voor, zolang het precipitaat (en 10 het oplosmiddel) een andere verhouding heeft van éér. diastereomeer ten opzichte van de ander dan in d< oplossingen. Bijvoorbeeld een opgeloste stof met eer. ratio van diastereomeer (R):(S) tamsulosine van 87:13 is een verrijkte opgeloste stof uit een oplossing di< lr diastereomeer (R):(S) tamsulosine bevatte van 65:35. De verrijkingsgraad (optische opbrengst) is bij voorkeur ten minste 50 %, in het bijzonder tenminste 75%, meer in het bijzonder tenminste 80% en bij voorkeur tenminste 90%.

In een geprefereerde variant, is het 2d diastereomere zout van het gewenste (R) isomeer var.

tamsulosine met een chiraal zuur minder oplosbaar dan dat van het diastereomeer van het (S) isomeer en aldur precipiteert ae (R) vorm bij voorxeur uit de oplossing. Het precipitaat kan gescheiden worden uit het react3emengsei, aoor gebruikelijke methoden zoals door filtratie of centrifugatic.

In een tweede variant, is het zout van het gewenste (R)-tamsulosine isomeer met een chiraal zuur beter oplosbaar dan dat van het (S) isomeer en blijft het 30 in oplossing na scheiding van de vaste stof. De moedervioeistof bevat dan het gewenste enantiomeer van tamsulosine en kan verder verwerkt worden op diverse manieren. Het oplosmiddel kan bijvoorbeeld afgeaampt 1021671 1? worden of er kan een tegenoplosmiddel toegevoegd worder. om het gewenste zout in vaste toestand te verkrijgen. Bi; voorkeur, wordt het zout niet geïsoleerd in een vaste toestand en wordt de verkregen opiossing op zich gebruikt in de volgende stap van het vrij maken van (R) -tamsulosine uit het zout. De optische opbrengsten vat. deze variant zijn vergelijkbaar aan die van hierboven.

In een voorbeeld van een voordelige uitvoeringsvorm van het optisch scheidmgsproces van df 10 uitvinding reageert tamsulosine, dat in hoofdzaak racemisch is, met (-)- camphor-10 - sultonzuur in methano' waarbij (R)-tamsulosine (-)-camphor-10-sulfonaat uit de oplossing afscheidt ais een vaste stof, terwijl het zout van het (S) enantiomeer in oplossing blijft. Het (R) zout !‘ kan gescheiden woraen uit het reactïemengsel na precipitatie door middel van gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld aoor filtrarie of centrifugatie. He-, diastereomere zout kan tevens geïsoleerd worden in een gesolvateerde of gehydrateerde vorm.

2<' Op alternatieve wijze, Kan het zout van het gewenste (R)isomeer beter oplosbaar zijn dan het (S)isomeer, m welk geval het aiastereomeer, dat het (S)-tamsuiosme bevat, met voorkeur precipiteerd en het diastereomeer, dat het (R)tamsuiosme bevat, bij voorkeur ?· m oplossing blijft. Dit geval doet zich vooi, bijvoorbeeld bij de bereiding van zouten met (+)-camuhot 10 - sulfonzuur. Het (R)diastereomeer van tamsulosine ( + )-camphor-10 - sulfonaat, dat m oplossing blijft, kan vrijgemaakt worden door middel van verdamping, om he-30 zout in vaste toestand te verkrijgen, of kan aldus m enige navolgende processtap gebruikt worden.

Aldus Kan, aangezien zowel de geprecipiteerae en de in opiossing blijvende aiastereomeren verrijkt 1021671 zijn, ofwel ae geprecipiteerde of de in oplossing bliivende vorm gebruikt worden. De optische opbrengst kan verhoogd worden door reprecipitatie van de diastereomeer verrijkte vorm uit een geschikt oplosmiddel (eer.

: reprecipitatie oplosmiddel) ; bij voorkeur, hetzelfd< soort oplosmiddel als gebruikt werd in de oplossing var. de initiële precipitatie. De reprecipitatie vormt een verder verrijkt precipitaat en een verrijkte reprecipitatie oplossing. Het verder verrijkte 10 precipitaat kan geïsoleerd woraen door middel van elke bekende wijze zoals boven beschreven. Anderszijds, kan de reprecipitatie oplossing op voordelige wijze gecombineerd worden met de initiële oplossing om de opbrengst van het niet-precipiterende diastereomeer te verhogen.

1' Het wordt echter geprefereerd, dat het (R)- tamsulosme bevattende diastereomeer geprecipiteerd wordt uit het oplosmiddel. Het geprecipiteerde verrijkte zout kan op voordelige wijze geïsoleerd worden uit he· reactiemengsei en optioneel her-geprecipiteerd o: 2(· (her) gekristalliseerd worden voordat het gebruikt wordt in enige navolgende processtap. Indien echter het (S)-tamsulosme bevattende diastereomeer met voorkeu: precipiteera, dan is de oplossing overeenkomstig verrijkt met het (R)-tamsulosine bevattende diastereomeer. He; ?· heeft voordeer, om een dergelijke verrijkte oplossing te combineren met de vloeibare fase van het oorspronkelijk reatiemengsei of oplossing, om de opbrengst van he· gewenste (R)-tamsulosine m ae navolgende reactiestap te verhogen.

30 Geprefereerde diastereomere paren omvatten (R)- en (S) - tamsulosme (-)-camphor-10-sulfonaten en (R) - en (S)-tamsulosine( + )-camphor-10 - sulfonaten. Elk van deze diastereomeren is een specifiek aspect van de huidige 1021671 14 uitvinding. Het (R) -tamsulosme bevattende diastereomee’ wordt in het bil zonder geprefereerd. Bovendien, is he-gewenst dat de optische zuiverheid van een dergelijkf verbinding hoger is, bijvoorbeeld tenminste 75% van he; zoutmateriaal met de (R) tamsulosme configuratie, me; meer voorkeur tenminste 80%, met meer voorkeur tenminste 90%, met nog meer voorkeur tenminste 95% en met nog mee: voorkeur tenminste 99% inclusief 99.5% of groter.

(R) - tamsulosme (-) camphor-10-sulfonaat kan i: 10 vaste toestand geisoieerd worden als een kristallinm stof . Hoogst zuivere vaste vormen daarvan hebben bij voorkeur tenminste één van de voigenae eigenschappen: Ik absorptie pieken bij 1740, 1505, 1161 en 1044 cm - 1 (m KBr; , een smelttraieet van 208-212 °C, of een optisch* b rotatie van ongeveer 17,2° (c=0,5 in methanol). Het Ik spectrum van de verbinding wordt weergegeven in figuur 1. Natuurlijk kan en zal (R)-tamsulosme (-) camphor-1 0· sulfonaat additionele IR absorptie pieken hebben ais ook andere fysische eigenschappen, die niet hierboven genoemd 2o zijn.

Het zout, dat in hoofdzaak verrijkt is met he: gewenste enantiomeer van tamsulosme, ofwel het orecipitaat ofwel de opgeloste stof, wordt opgewerkt i:. ae volgende stap, om het aldus verrijkte tamsulosme ui; 2' de zoutvorm vrij te maken. De stap van het vrij make], omvat m hoofdzaak behandeling van net zout (in vaste, gesuspendeerde of opgeloste toestand) met een organische of morganische base. De base zal sterker moeten zijn dan de basiciteit van tamsulosme.

?< De organische of inorganische base maakt zowel het tamsulosme ais het gebruikte optisch actieve zuu? vrij uit hun gemeenschappelijke zoutvorm en vormt eer. nieuw zout met een dergelijk zuui , terwijl tamsulosme, 1 021671; 14 in hoofdzaak verrijkt met het gewenste enantiomeei, verkregen wordt ais een vrije bast.

De vrijgave stap wordt op voordelige wijze uitgevoerd in een oplosmiddel dat tenminste gedeeltelijk 4 het gebruikte zout en base oplost. In zijn algemeenheid, verloopt het vrijmaken van het gewenste enantiomeer var. tamsulosme uit het verrijkte zout, door het zout in contact te brengen met een equivalent van een geschikte base, bijvoorbeeld metaalhydroxyden, in een geschik: 10 oplosmiddel, op voordelige wijze m water. De aldur gevormde vrije oase van het verrijkte tamsulosme, wordt geïsoleerd met gebruikelijke methoden. Indien watet toegepast is als oplosmiddel voor neutralisatie, precipiteert de tamsulosine base als een vaste stof en ]4 wordt zij geïsoleerd door middel van filtratie oi centrifugatie.

Op alternatieve wijze, wordt het zout in contact gebracht met water, vervolgens aangezuurd met een sterker zuur bijvoorbeeld met waterstofchloride en wordt de 20 vrijgemaakte scheidingsstof verwijderd door middel van extractie met een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld met. ethylacetate. Tamsulosme blijft in de waterige laag en wordt hieruit geprecipiteerd als een vrije base aoo? middel van alkalinisatie, bij voorbeeld met ?- natriumhydroxide oplossing.

Elke gebruikelijxe werxwijze, die toepasbaar is voor de ontleding van tamsulosmezout en het vrijmaken van tamsulosine base, kan toegepast worden. Met voorkeur worden werkwijzen geprefereerd, die de isolatie van en, 30 indien voordelig, het hergebruik van de scheidmgsstoi mogelijk maxen. De resulterende vrijgemaakte base omvat bij voorkeur een verrijking van het (R)-tamsulosine of een zout daarvan. Geprefereerde tamsulosine 1021671 H' samenstellingen omvatten het (R) : (S) -tamsulosine in eei. verhouding 65:35 tot 99, S: 0,1. Typische samenstellingen, die verrijkt maar niet de optische zuivere (R) vorm omvatten hebben een (R):(S)verhouding van 65:35 tot 95h s ot meer en omvatten in het big zonder oplossingen met een verhouding binnen het traject van 70:30 tot 95:5, meer in het bijzonder 75:25 tot 85:15.

In een geprefereerd aspect omvat het verkregen product in hoofdzaak het (R)-isomeer van tamsulosine. D< 10 gevormde vrige base van tamsulosine, in het bijzonder het verrijkte (R) enantiomeer, kan veraer omgezet worden m een zuuradditaezout met een geschikt zuur, in het bigzonder met een farmaceutisch acceptabel zuur, met bekende methoden. Voorbeelden van aergelijke zouten zign b het waterstofchloride, waterstofpromide, acetaat, fumaraat, maleaai, citraat of methaan sulfonaat .

Indien de optische zuiverheid van het verkreqer. tamsulosine product niet voldoende is, kan de zuivennc verder verhoogd worden, door het proces te herhalen.

20 Aldus, kan een tweeae paar diastereomere tamsulosine zouten gelijk of verschillend zign aan het eerste paai.

In een uitvoeringsvorm, is het tweeae paar verschillenc van het eerste, doordat een chiraal sulfonzuur, dat m rotatie verschilt van het eerste zout wordt toegepast. In Γ1- bepaalde uitvoeringsvormen heeft het voordeel dat d> eerste precipitatie met voorkeur net diastereomeer, da; het (S)-tamsulosine omvat precipiteert en de tweeot precipitatie uit een tweede oplosmiddel met voorkeur he; (R)-tamsulosine omvattende diastereomeer precipiteerd. ir 30 deze uitvoeringsvorm, wordt de verrijkte oplossing uit de eerste precipitatie gebruikt, ofwel met of zonder vrijgave van ae tamsulosine vrige oase, om een opiossinc voor de tweede precipitatie te maken.

102167'

Een voorbeeld is als volgt. Racemisch tamsuiosme wordt behandeld met ( + ) camphor-10 - sulfonzuui, waardoor het meeste van het ongewenste (S) enantiomee: aigescheiden wordt als een vast zout met het genoemde i zuur en het zout met het gewenste (R) enantiomeer in df-vloeibare fase blijft. Daaruit, wordt de tamsulosine vrije base vrijgemaakt, in vaste toestand, door toedoen van een base en wordt het gescheiden uit de moedervloeistof (opgeloste stof). De vaste stof, die ]() verrijkt is met het (R) enantiomeer van tamsulosine base, wordt vervolgens gereageerd met (-)-camphor-lO-sulfonzuur om een diastereomeer paar te vormen. Het gewenste zout precipiteert uit de oplossing en wordt geïsoleerd, omgezet in de vrije base en, indien noodzakelijk, b gerekristalliseerd. Het in hoofdzaak zuivere (R)isomee: van tamsulosine wordt vervolgens omgezet in een farmaceutisch acceptabel zout, bijvoorbeeld in eer. waterstofchloride zout.

Op vergelijkbare wijze kan de werkwijze 20 toegepast worden op tamsulosine producten uit een synthese of die opgewerkt zijn uit een moedervloeistof, die onvoldoende zuiver (R)-tamsulosine zijn. In beia< gevallen, wordt het product, dat het (R)-tamsulosin» omvat, vervolgens behandeld met een geschikt chiraa) oraanisch sulfonzuur in een geschikt oplosmiddel, tractioneel gekristalliseerd om een verrijk* diastereomeer te verkrijgen, en wordt het optisch zuiverder product vrijgemaakt uit ae gewenste tractie c* net zout. De tamsulosine vrije base kan omgezet woraen ïr. 30 een farmaceutisch acceptabel zout, zoals bovengenoemc.

Samengevat kunnen de samenstellingen die (R) er.

(S)-tamsulosine, of zouten daarvan, waarin één van ae (R) of (S) vormen m overmaat is, ten opzichte van de anaei, 1021671

IS

oenruikt worden ais uitgangsmateriaal oi substraat voo: de diverse processen van de huidige uitvinding, of kunne: aevormd worden ais product van de werkwijze van de huidige uitvinding. In zijn algemeenheid, is de ' verhouding van de overmaat of meerderheidsvorm ter.

opzichte van de minderheidsvorm binnen het traject van 60:40 tot 95:5, en in het bijzonder 65:35 tot 95:5, per gewi chtsdeel . Het tamsuiosme kan een zout zijn, zoaif een diastereomeer zout, in het bijzonder camphor-10-10 sulfonzuur zouten, of een eenvoudig farmaceutisch acceptabel zout zoals een waterstofchioridezout. Op alternatieve wijze Kan het tamsuiosme een vrije base zijn. De samenstelling kan in een vaste vorm zijn, in het bijzonder een precipitaat, dat optioneel geïsoleerd ei.

1' gedroogd is uit het oplosmiddel of moedervloeistof, of u. een oplossingsvorm zoals de opgeloste stof. In één uitvoeringsvorm, is de hoeveelheid (R) -tamsulosine d< meerderheid en is (S)-tamsulosine de minderheid. Geprefereerde intervallen van de relatieve hoeveelheden 20 van (R):(S) in deze uitvoeringsvorm zijn 61:39 tot 87:1^, meer in het bijzonaer 65:35 tot 85:15, en nog meer in he: bijzonder 75:25 tot 85:15, per gewichtsdeel.

Het typiscne tamsulosine uitgangssubstraat, namelijk racemisch tamsulosine vrije base in vaste 3' toestand, wordt met persé gevormd in ae stand dei techniek. Drie gepreiereerde processen voor het verkrijgen van een vastetoestandsvorm van racemisch tamsulosine vrije oase worden hierna in detail beschreven.

3< ln een eerste werkwijze ("werkwijze A") , kan racemisch tamsuiosme vrije base vervaardigd worden, na eerst een racemisch tamsulosine zuuradditiezout te vormen, zoals tamsulosine hydrochioriat, door reductiev· 1021671 19 ammering van het keton volgens formule(4) door het amim van iormule (5).

so2nh-_ h3c-h2c-c_ ch3-oh^ ^>-ch2 C-0 + h2n-h2c-h2c-o-<^ -► O' (4) (>

Het (3-aminosulfonyl-4-methoxy)fenylaceton(4; is een nieuwe verbinding en zij kan bereid worden in analogie tot een werkwijze beschreven in US 544958 voo: verwante verbindingen. De uitgangsstof is 4-methoxyfeny: aceton dat gechioorsulfoneerd wordt door chloorsulfonzuu? 10 bij 0-5°C. Na behandeling van het reactiemengsel met water, wordt het resulterend 3-chlorosulfonyl-4 -methoxyphenylacetone (9) in vaste toestand gevormd en wordt het geïsoleerd door middel van filtratie. Dt verbinding (9) wordt vervolgens behandeld in ethyü 1: acetaat oplossing met waterige ammonia bij 5°C. D< gevormde kristallen van ongezuiverd (4) worden opaewerk* door middel van filtratie. Het ongezuiverde (4) kan gezuiverd woraen aoor middel van kristallisatie, bijvoorbeeld uit ethanol.

20 cio2s_ h2no2s_

CH3-0-<; \-CH?C:0 —► CHj-O-\ '\-CH2Cm \-CH?C:C

\_/ CH, V / Ch. \ / CH, (9 i (4) 1 0 2 1 6 7 ! 20

Het 2- (o-ethoxyfenoxy) ethylamme (5) kan vervaardigd worden vojoens een werkwijze beschreven in B>' 668124. In de genoemde werkwijze, reageert 2-ethoxyfencl (10) gedurende 16-24 uren met chloroacetonitrile m 5 gerefiuxd aceton in aanwezigheid van kalium carbonaat. Na filtratie en afdamping van het oplosmiddel, wordt het olieachtige residu opgeiost in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol of ether, behandeld met water en een base, zoals ammonia of natrium hydroxide oplossing, en wordt 10 onzuiver o-ethoxyphenoxyacetonitriie verkregen door het oplosmiddel af te dampen of door kristallisatie uit he’ oplosmiddel. Het onzuivere (11) kan gerekristalliseerc woroen uit een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld ethanol/watermengsel. De verbinding (11) wordt lf katalytisch gehydrogeneerd bij verhoogde druk in eei. geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen of een tolueen/triethylammeopiossing, door gebruik te maken var Raney cobalt oi enig andere geschikte katalysator. D< ongezuiverde vrije base van 2 -(o-ethoxyphenoxy) ethyl amine 2(i (5) wordt als olie verkregen na filtratie en afdampen van het oplosmiddel.

H?c h?c-o h3ch?cg_ h3ch2co_ HQ~^ ƒ > NC.h?c-^) * h?NWo^3 (10' (lit (i 2: Gevonden is dat de aldus verKregen vrije bas( (5) verontreinigd is met zijproducten en gezuiverd moet woroen voor de voiaenae stap. Echtei, een gebruikelijke alkalische extractie resulteert verrassenderwijs in eer. te hoog verlies. Het amine (5) heeft onverwachts een hoge 1021671 21 wateropiosbaarheid voor een amineverbinding. Gevonden ι: dat een effectieve wiize om het amine te zuiveren he: vormen van een suitonzuurzout van het amine is, in het bijzonder methaan sulfonaat of tosylate. Het zout, in het r bijzonder het methaan sulfonaat zout van (5) kan als vaste stof geïsoleerd worden, bijvoorkeur in kristallijn^ toestand door middel van gebruikelijke methoden en kan ais een voorkeurssubstraat toegepast worden in de volgende reactie stappen. De omzetting van de vrije base 10 van (5) in een zuuradditiezout en isolatie van het zout in de vaste toestand verhoogt de zuiverheid van de verbinding (5), in het bijzonder verwijdert zij zi jproducten, die resulteren uit de hydrogenatie, zoal.c 2-ethoxyfenol. Het 2-(o-ethoxyfenoxy)ethylamine methani P sulfonaat vormt aldus een specifiek aspect van de huidig* uitvinding.

Het racemisch tamsulosine wordt verkregen door reductieve ammolyse van het keton (4) met de vrije bas* van amine (5), bijvoorbeeld volgens de werkwijze van U.c 20 4558156. Indien een zout van het amine (5) gebruikt wordt voor de reactie, wordt dit zout eerst omgezet tot eer. vrije base door behandeling met een geschikte base, bijvoorbeeld natrium methoxyde in methanol. Een iminc verbinding wordt eerst bereid, door het in contact ? orengen van beide verbindingen m methanol .

Hydrogenerings katalysatoren zoals platmaoxyde ot palladium/koolstof worden toegevoegd aan het reactn emengsel en het mengsel wordt gehydrogeneerd aoorgasvormig waterstof, bijvoorkeur bij een verhoogde druk. 30 Na het affilteren van de katalysator, wordt het reactiemenqsel, bij voorkeur, aangezuurd met een zuui, bij voorkeur met alcoholisch of waterig HCl, waarbij aldus een zuuradditiezout van racemisch tamsulosine, bij ι 0 6 7 1 2? vocrKeur tamsulosme hydrochloride gevormd wordt. Het racemisch tamsulosine zout wordt in vaste toestand geïsoleerd, bij voorkeur in kristallijne vorm, door middel van verdamping van het oplosmiddel of door * kristallisatie uit het oplosmiddel.

Tamsulosine vrije base in vaste toestand wordt niet persé verkregen via de bovengenoemde werkwijze A. Gevonaen is, dat racemisch tamsulosine vrije base in vaste toestand verkregen kan worden indien een zout var.

H) tamsulosine, in het biizonaer tamsulosine hydrochloride, behandeld wordt met een geschikte base, zoals een alkal. metaal hydroxide, ammonia of organisch amine, in een opiosmiddelsysteem omvattende water of een water/lager alcoholmenqsel. De hoeveelheid base is bij voorkeur b eauimolair. Het geprefereerde opiosmiddelsysteem is eer. mengsel van water en methanol. De geprefereerde base 1: natrium hydroxide. Het geprefereerde reactretemperatuurtraieet is van kamertemperatuur tot refluxtemperatuur. In dit opiosmiddelsysteem, 20 precipiteerd tamsulosine vrije base, bij Kamertemperatuur of bin een verlaagde temperatuur, in vaste toestand ui; de oplossing en wordt zij opgewerkt door middel var, filtratie. Indien gewenst, kan tamsulosine vrije bast gerekristalliseerd woroen uit een geschikt oplosmiddel.

?' De bovengenoemde werkwijze voor het verkrijger van tamsulosine vrije base m een vaste toestand vormt een specifiek aspect van de uitvinding en zij verschaf; een tamsulosine substraat met hoge zuiverheid voor de scheiding; dat wil zeggen het oplossen in een oplosmiddel 30 en het onderwerpen aan fractionele kristallisatie met een chiraal sulfonzuux.

Volgens een tweede werkwijze ("werkwijze B) Kar.- 1021671 2? racemisch tamsulosme hydrochloride bereid worden in d< vorm van een hydrochloride zout van hydroxy-tamsulosme volgens formule (8) via een werkwijze van EP 34432. De uitgangsstof hydroxy-tamsulosme (8) kan bereid worder.

4 uit de amineverbindmg (5) volgens US 4,217,305.. De werkwijze omvat m een eerste stap, omzetting van het hydrochloridezout van hydroxy-tamsulosme (8) in eer. chloro-tamsulosme hydrochloride (12) door middel van reactie van (8) met thionylchloride in acetonitril, er.

10 isolatie van het product uit het reactiemengsel na haar spontane kristallisatie uit het reactiemengsel. De verbinding (9) wordt vervolgens gedehalogeneerd dooi bijvoorbeeld katalytische hydrogenermg door gebruik te maken van palladium op koolstof als katalysator bi; k normale temperatuur en druk. Na het concentreren van het reactiemengsel, wordt kristallijn tamsulosine hydrochloride verkregen en kan het geherkristalliseerc woraen uit een mengsel van methanol en ethanol.

20 OH j-i Ci H,crXJX. yXy — HlCPJO X VO — <>,»n (8) (12)

Tamsujosme vrije base wordt niet gevormd m g< genoemde werkwijze en de analoge bereidingswijze uit de stand der techniek staat haar isolatie in vaste toestanc niet toe. Om tamsulosme vrije base in vaste toestand t· verkrijgen, moet de bovengenoemde procedure voor d< behandeling van het tamsulosine zout met een base en precipitatie van oe vrije base toegepast worden.

Volgens een derde werxwijze ("werkwijze C") kar.

t 0 ?1 F. ? f 24 racemisch tamsulosme vrije base bereid worden door condensatie van een racemisch amine voiaens tormule (6) met een bromo-verbinding voiaens tormule (7a) in gerefluxed methanol. De condities voor de bereidingswijze i zijn geopenbaard in US 5447956, echter het uitgangsamine (6) dat hierbij gebruikt werd was optisch actief. Tamsulosme vrije base (optisch actief) werd in vaste toestand verkregen na scheiding van het reactiemengsei door kolom chromatografie en omgezet tot he: 10 hydrochloride. De kolom chromatografie maakt dit proces echter onpractisch voor productie van racemisch tamsulosme vrije base op industriële schaa). .

S02NH2_ _ „ Λ // \\ V 7—OCH2-CH?Bt CH?-0—\ 7— CH2-CH — Nh· - \ / / έπ, ' W ‘ oc2h.

(6) (7a) k Er is echter gevonden, dat het proces dusdanig gewijzigd kan worden, dat een dipolair aprotisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, gebruikt wordt voo1 de conoensatie van racemisch amine (6) met (7a) en öt reactietemperatuur tussen 70 en 100°C liqt. Na 20 verwijdering van het oplosmiddel door distillatie bij eer verlaagde druk, word: neet water toegevoegd aan het vast residu en wordt tamsulosme vrije base toegestaan om ui: te kristalliseren aoor de temperatuur te verlagen. He: verkregen vaste product kan verder gezuiverd worden dooi 21 extractie van de bijproducten met heet water. Optionee.,, kan de tamsulosme vrije base omgezet woraen tot tamsulosme hydrochioriae, door methoaen die bekend zijn, en weer opgewekt worden uit het hydrochloride met eer.

1021671 2‘ werkwijze zoals hierboven geaeven. De uitgangsreactanter. kunnen bereid worden met methoden die bekend zijn uit de stand der techniek.

Op alternatieve winze kan de tamsulosme vrije i base bereid worden uit het racemisch amine (6) door middel van reductieve aminering van het aldehyde (7b); de bereidmgscondities inclusief de synthese van het uitgangsaldehyde worden beschreven in AT 3S796C.

K)

OCHj-CHO

xoc2h; (7b)

Opgemerkt dient te worden, dat deze werkwijze C, tevens een mengsel van tamsulosine enantiomeren kan verschaffen, indien het uitgangsamine (6) als een mengsel 1? van enantiomeren ( b.v. door onvolledige optische scheiding) verschaft was, of indien de reactïeconditiee enige mate van racemisatie veroorzaakten. Een dergelijk tamsulosine product, zoals boven genoemd, is tevens een geschikt substraat voor ae scheidingswerkwiize volgens o 20 uitvinding.

Optisch zuiver of in hoofdzaak zuiver (K - tamsu 1 osmc , zuuraddj 13 ezouten caarvan en in he: bijzonder (R)-tamsulosine hydrochloride ζίηη bruikbaar m de bereiding van medicamenten voor behandeling van 2t· diverse ziekten of condities inclusief onder andere hartmsufficiënties en goedaardige prostatische hyperpiasie. Het kan alleen of in combinatie met andere actieve componenten georuikt worden. Dergelijke medicamenten kunnen geformuleerd worden voor peroraie, 1021671 2( transaermal e of parenteral e toediening, bijvoorbeeld ineen vorm van tabletten of capsules. De formulennoer. omvatten therapeutisch effectieve hoeveelheden van de actieve stof samen met een farmaceutisch acceptabele f drager of verdunners en kunnen vervaardigd woraen door elke gebruikelijke methoden.

De huidige uitvinding wordt m meer detail beschreven en uitgelegd aan de hand van de volgende voorbeelden. Echter, dient begrepen te worden, dat de 10 huidige uitvinding niet beperkt is tot deze voorbeelden en diverse wijzigingen en veranderingen kunnen gemaakt worden, zonaer af te wijken van de rijkwijdte van de huidige uitvinding.

Voorbeeld : b Synthese van racemisch tamsulosine vrije bas<-a) Synthese van 2-methoxy-5 -(2 oxopropyl)benzeensulfonamide (4)

Chlorosulfonzuur (426 g, 3,656 mol) wordt afgekoeld tot l0-(-15)°C. 4-methoxyfenylaceton (100 g, 20 0,60S mol) wordt toegevoegd met een dusdanige snelheid dat ae temperatuur in het reactiemengsel 5°C niet overstijgt. Na toevoeging van de volledige hoeveelheid methoxyfenylaceton, wordt het reactiemengsel toegestaan op te warmen tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt 21 geroerd aedurende twee uren, bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt vervolgens gegoten op een aemengc mengsel van ijs (1500 g) en water (1600 ml/ . Gevormde kristallen worden gefilterd, gewassen met koud water (20C ml / .

30 De kristallen woroen opgelost in ethyiacetaat (300 ml). Waterig ammonia (600 ml) wordt afgekoeld tot -5°C en ae bovengenoemde ethyiacetaat oplossing wordt geleidelijk toegevoegd, met een dusdanige snelheid, dat 1021671 η' 5°C niet wordt overstegen. Het mengsel wordt vervolgens toegestaan om op te warmen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. Gevormde kristallen worden gefilterd, gewassen met water (200 ml) en ethanol (100 5 ml). Kristallen van het ongezuiverde product werden gerekristalliseerd uit ethanol om 65 g van de in de titel aangeduide verbinding op te leveren.

b) Synthese van (2-ethoxyfenoxy) methyl cyanide (11) 10 Kalium carbonaat (550 g, 3,98 mol) werd toegevoegd aan aceton (1800 ml) en de resulterende suspentie werd gedurende 30 minuten geroerd. 2-Ethoxyfenol (460 g, 3,329 mol) werd geleidelijk toegevoegd onder roeren. Het mengsel werd verwarmd om te 15 refluxeren. Chloroacetonitril (275 g, 3,642 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd onder refluxeren. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Vaste stoffen werden afgefilterd, gewassen met aceton (750 ml) en gecombineerde filtraten 20 weraen af gedampt onder verkrijging van olie. De olie werd opgeiost m ethanol (180 ml), de oplossing werd verwarmd om te refluxeren en een mengsel van water (530 ml) en waterige ammonia (45 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld tot 5-10°C onder roeren. Onzuive? 2' Kristallijn product werd gefilterd, gewassen met een mengsel van ethanol (250 ml) en water (400 ml,. Het ongezuiverde product werd geherkristalliseerd uit ethanol/watermengsei onder verkrijging van puur product (500 g, .

30 c) Synthese van 2 -(2-ethoxyfenoxy)-1-ethaanamine (5) methaanesulfonaat (2-Ethoxyfenoxy)methyl cyanide t Qd 1 o ( i 2> (440 g, 2,257 mol) werd opgelost in tolueen (750 ml) en de oplossing werd overgebracht in een autoclaaf. 125 c Raney cobalt werd toegevoegd aan de autoclaaf en hei mengsel werd gehydrogeneerd bij 30-40°C en een waterstof 5 druk van 1,7 tot 1,2 MPa gedurende een uur. D< katalysator werd verwijderd aoor middel van filtratie en het filtraat werd afgedampt om een olie te verkrijgen.

De olie werd opgelost m ethylacetaat (550 ml) en methaansulfonzuur (150 g) werd toegevoegd onder roeren.

10 De temperatuur werd gehouden tussen 20-25°C. Gevormde kristallen werden gefilterc, gewassen met ethylacetaat (250 ml) en gearoogd bij 40°C om 430 g van het m de titel genoemde product op te leveren.

d) Synthese van racemisch tamsulosine 15 hydrochloride: 2- (2-Ethoxyfenoxy) -1-ethaanammr methanesulfonate (300 g, 1,08 mol) wordt opgelost in methanol (1000 ml) bij 40-50°C. Oplossing van natrium methoxide (30% oplossing, 195 g) wordt toegevoegd onder 20 roeren. Het mengsel wordt gekoeld tot 20-15°C. Gevormc natrium methaansulfonaat wordt afgefilterd en op het. filter gewassen met methanol (2 x 100 ml). Gecombineerde filtraten woraen overgebracht m een autoclaaf. ^

Methoxy-5- (2-oxopropyl)benzenesulfonamide (263,3 g, 1,08 25 mol) wordt toegevoegd en ae suspentie wordt aeroerc aeaurenat 20 minuten. Kataiisator Pt/C (5% Pr, 60 g wordt toegevoegd en het mengsel wordt gehydrogeneerd bit 50-56°C en een waterstofdruk van 1,7 tot 1,2 MPa gedurende 1,5 uur. De katalysator wordt verwijderd door 30 middel van filtratie en waterstofchioride (37%, 90 g) werd toegevoegd aan het filtraat onder roeren. Gevormde kristallen van tamsulosine hydrochloride weraer gefilterd, gewassen met methanol (500 ml) en gedroogd bij 1021671 29 50°C om 360 g van het in de titel genoemde verbinding op te leveren.

e) Synthese van racemisch tamsulosine vrije base i De kristallen verkregen in stap d) werden gesuspendeerd in methanol (1100 ml), het mengsel werd verwarmd om te refluxeren en natriumhydroxide oplossing (2M, 440 ml) werd geleidelijk toegevoegd gevolgd door water (350 ml). Het mengsel werd afgekoeld tot 10-15°C.

10 Gevormde kristallen werden gefilterd en gewassen op het filter met een methanol (150 ml) en water (150 ml) mengsel. Kristallen werden gearoogd bij 50°C om 340 g van het product op te leveren.

Voorbeeld 27.

h Synthese van racemisch tamsulosine vrij base

5- (-2-aminopropyl]-2-methoxybenzeensulfonamide (200 g) werd opgelost in dimethylformamide (950 ml) en ! (2-Bromoethoxy)-2-ethoxybenzeen (100,3 g) were toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 80-85°C

20 gedurende 4 uren. Dimethyltormamide werd vervolgens afgedistilieerd onder vacuum. Water (1000 ml) were toegevoegd aan het vaste residu en het mengsel werd verwarmd tot 80-90 °C onaer roeren gedurende 2 uren. Het mengsel werd gekoeld tot Kamertemperatuur. Gevormde 24 kristallen werden af gefilterd en werden gesuspendeerd u. water (900 ml). De suspensie werd verwarmd tot 80-90 °C onaer roeren gedurende 2 uren. Kristallen werden gefilterd, gewassen met water (200 ml) en gedroogd om tamsulosine vrije base (150 g, 89,8 %) op te leveren.

30 Voorbeeld 21.

Zuivering van racemisch tamsulosine vrije base

Tamsulosine vriie base (159 g) (zuiverheid f02167' 30 94 %) werd Gesuspendeerd in een methanol (180 ml' /watermengsel (280 ml). Het mensel werd verwarmd om te refluxeren tot al het materiaal opgelost was.

Waterstofchloride (37 %, 44 g) werd toegevoegd en he: 5 mengsel wera geleidelijk afgekoeld tot 0 °C. Gevormde kristal len werden afgefilterd, gewassen met koud methanol (70 ml). Natte kristallen werden gesuspendeerd m methanol (450 ml) en het mengsel werd verwarmd om te refluxeren. Waterig natriumhydroxide (2M, 150 ml) were 10 vervolgens toegevoegd. Het mengsel werd afaekoeld er water (140 ml) werd toegevoega. Gevormde kristallen werden afgefiltera, gewassen met methanol-water mengsel (1:1, 100 ml) en gedroogd. Opbrengst 117 g van eer. kristallijn product (70 %, zuiverheid 99,7 %) . k Voorbeeld 3

Resolutie van tamsulosine vrije base met (-) camphor-10 - sul ionzuur 100 mg racemice tamsulosine vrije base en 58 mg van (-)camphor-10-sulionzuur werd opgelosd in 12 ml 20 ethanol onder verhitting. De oplossing werd toegestaan oir, af te koeien tot kamertemperatuur en gedurende de nacht opgeslagen. De gevormde vaste stof werd afgefilterc, gewassen met 1 mi ethanol en 2 ml ether en gedroogc.

Optische zuiverheid (HPLC) : 61.3 V H 25 tamsulosine (-) camphor-10 - sul1onaat. Na rekristalisatie uit ethane^, nam oe optiscne zuiverheid toe tot 68.7 1.

Voorbeeld 4

Resolutie van tamsulosine vrije base met (+ ) camphor-10 -sulfunzuur.

30 2,0 g racemice tamsulosine vrije base en 1,72 g (+)camphor-10-sulfonzuur werd opgelosd m 45 ml methanol onder reflux. De oplossing werd geleidelijk afgekoeld tot 4 °C. De gevormde kristallen werden 1021671 31 verzameld door middel van filtratie. Optische zuiverheid (HPLC) : 75 % (S)- tamsuiosme-( + ) camphor- 1 0 -sulphonaat .

640 mq van het product werd qerekristaliseerd uit 5 ml methanol. Na gedurende de nacht te hebben 5 gestaan, werden de gevormde kristallen verzameld door middel van filtratie en gedroogd. Optische zuiverheid (HPLC) : 94 % (S)-tamsuiosme-( + ) camphor-10 - sulphonaat.

300 mq van het product werd qerekristaliseerd uit 3 ml methanol. Na gedurende de nacht te hebber.

10 gestaan bij 30 °C, werden de gevormde kristallen verzameld door middel van filtratie, gewassen met ethanol en gedroogd. Optische zuiverheid (HPLC) : 96.5 % (S)- tamsuiosme- ( + ) camphor-10 - sulphonaat.

Voorbeeld 5 lr Resolutie van racemische tamsuiosme base dooi een werkwijze die de combinatie van ( + ) - en (-)camphor-10-sulfonzuur toegepast.

a) 1200 g racemische tamsuiosine vrije base werd 20 gesuspendeerd in 4700 ml methanol en het mengsel werd verwarmd om te refluxeren. Een oplossing van 682,4 g (+)-camphor-10-sulfonzuur in 4700 ml water werd toegevoegd aan het mengsel. Het resulterend mengsel werd verwarmd om te refluxeren en toegestaan om af te koelen, terwijl er 25 werd geroerd. Bij ongeveer 45 °C, begon een vaste stof tt precipeteren. Het mengsel werd afgekoeld tot 20-2i °C er. bij aeze temperatuur gedurende 5 uren aeroerc. Kristallijne vaste stof werd afgefilterd, gewassen met 200 ml koud (0 °C) methanol en gedroogd.

30 Het vaste produkt werd gesuspendeerd in 3050 ml 50 % waterige methanol, verwarmd om te refiexeren en toegestaan om af te koeien terwijl er werd geroerd. Nadat een vaste stof 'begon te precipiteren (ongeveer bij 55 1021671 3? °C), werd het mengsel gekoeld tot 20-25 °C en geroerc gedurende 5 uren. Het Kristallinne produkt were afqefilterd, gewassen met 150 ml koud (0 °C) methanol en gedroogd. OpOrengst : 693.4 g (S) - tamsulosme (·+ camphor-10 - sulphonaat .

b:

Moeder vloeistoffen van beide kristallisaties werden verzameld en 1020 ml 2N waterige oplossing NaOH 10 werd toegevoegd, terwijl er werd geroerd totdat het mengsel ligt basisch (PH 9-10) werd. De resulterende suspensie van tamsulosme base werd afgekoeld tot 0-5 °C gedurende 2 uren, gefilterd, gewassen met water ei. gedroogd.

b Opbrengst: 697,4 g tamsulosme vri]e base omvattende 76 % van het (R)-enantiomeer.

c!

De verkregen tamsulosme vrije base were gesuspendeerd in 1920 ml methanol en verwarmd om te 20 refIuxeren. Een oplossing van 396,6 g (-) camphor-IC sulfonzuur in 1920 mi water werd toegevoegd aan oe kokende suspensie. Het reactiemengsel werd verwarmd om te refiuxeren en toegestaan om af te koeien, terwijl er were geroerd. Nadat een vaste stof begon te precipiterer.

?4 (ongeveer 35 °C) , werd de suspensie afgekoeld te 20-25 lC en geroerd geourenoe b uren. Kristallijn· precipitaat werd afgefiltero, gewassen met koud methanol en gedroogd. Opbrengst: 806,8 g tamsulosine (-) camphor -10-sulionaat omvattende 89,7 % van het (R)enantiomeer.

30 d

Rekristallisatie van ruw (R) -tamsulosme (- ) camphor-10-suitonaat.

1 02 t 6 7 •Λ -

Algemene procedures :

Ongezuiverd (R)-tamsulosine (-) camphor-10 sulfonaat werd opgelost onder roeren in 3,5 delen (per volume) 50 % waterige methanol onder reflux. De oplossing werd toegestaan om af te koelen, totdat een vaste stoi begon af te scheiden, en vervolgens gekoeld tot 20-25 °C. Het mengsel werd geroerd gedurende 5 uren en de vaste stof werd afgescheiden door middel van filtratie. Dt vaste stof werd gewassen met 1,5 delen (per volume) koud 10 (0 °C) methanol en gedroogd. Het kristallisatie proces werd meerdere malen herhaald met de volgende resultaten: I Kristallisatie | Opbrengst var. Gehalte van ! kristallisatie j R-isomee? | i i________________________________ i

C ! i 8 9.7'. J

i______________!______________!___; j : I 63 . 6 I 95.7'. ;

i : .....~~ I 56 . 9..... i 9 8.4', I

' I I ” 51 .7-............ | 99.5-, ’ !______________ _________________i _____ _____ _____________i__i 1 4 , 4 7.4-, i 99.8'.

1: Voorbeeld 6

Omzetting van (R)-tamsulosine (-) camphor-10-sulfonaat naar (R)-tamsulosine vrije base.

518,3 c (R)-tamsulosine (-) camphor -1C sulfonaat iopt. zuiverheid 99,8 %) werd opgeiost onder 20 reflux in 3100 ml van 50 % waterige methanol en 445 ml 2K waterige NaOH werd toegevoegd terwijl het nog heet was.

De resulterende suspensie werd afgekoeld tot 0-5 c<~ gedurende 2 uren. De vaste stof werd afgefilterd, gewassen met water en gedroogd. Opbrengst: 315 g (R)-(-)- 1021671 34 tamsuiosme vrije oasis bevattende 99,9 % van het l· ïsomeei.

Het product werd onder reflux opgelost in 350( ml 50 % waterige methanol en toeaestaan om af te koeler, tot 20-25 °C onder roeren. De suspensie werd geroerd gedurende 8 uren. De vaste stof werd afgefilterd, gewassen met 500 ml water en gedroogd. Opbrengst: 309,1] g (R) - (-) - tamsuiosme vrije base bevattende meer dan 99,9 % R-isomeer.

]<

Voorbeeld ",

Omzetting van (R)-tamsulosine vrije base in (R)-tamsulosine hydrochloride.

309,11 g (R) - (-) - tamsuiosme vrije base were gesuspendeerd in 1080 ml 50 % waterige methanol, verwarmc om te reflexeren en behandeld met 125 ml geconcentreerc zoutzuur onder roeren. De resulterende oplossing were afgekoeld, waardoor een vaste stof uitkristaliseerde. D< resulterende suspensie werd afgexoeld tot 0-5 °C 2o gedurende 1,5 uren. Het vaste stof produkt were afgefilterd, gewassen met 500 ml Kouae (0 °C) methanol er. gedroogd. Opbrengst: 320 g (R) - (-) -tamsuiosme hydrochloride omvattende meer dan 99,9 % R-isomeei.

De optiscne zuiverheid van tamsuiosme base ei ? zouten, in het bin zonder het waterstofchloridezout, werd oepaald aoor middel van HPLC op een chiraie kolom. Met me van optische rotatie is minder bruikbaar, aangezien o' gemeten waaraen soms erg laag ziin. Een maximaal gevonaer. waarde van de soecifieke optische rotatie [ ] 2C D(c=0,3r 3(> m methanol van (R) - tamsuiosme hydrochloride met eer. grote optiscne zuiverheid was ongeveer -5,7 c .

Zoals de uitvinding aldus beschreven is, zal he; voor de vakman vanzeltsprexend zijn, dat deze op velerlei 1021871 3« manieren gevarieerd kan worden zonder af te wijken van at geest van de uitvinding en dergelijke wijzigingen vallen binnen de omvang van de huidige uitvinding zoals neergelegd in de volgende conclusies.

1021671

Claims (37)

1. 30 CONCLUSIES :
2. 1. Een werkwijze die omvat: (a) het met voorkeur precipiteren van een diastereomeer sulionaatzout van tamsulosme uit een oplossing die een diastereomeer paar van sulfonaatzouten van tamsulosme omvat, om een diastereomeer verrijkt precipitaat en een diastereomeer verrijkte opgeloste stel 10 te vormen.
3. 2. Een werkwijze volgens conclusie 1, waarbi het diastereomeer paar van sulionaatzouten van tamsulosme tamsulosme camphor- 10 - sul tonaten zijn.
4. 3. De werkwijze volgens conclusie 2, waarbi_ b het genoemde paar van zouten (R en S)-tamsulosine- ( +- camphor-10-sulfonaat of (R en S)-tamsulosine-(-)-camphor -10-sulfonaat ziin.
5. 4. De werkwijze volgens conclusie 1-3, waarbij de genoemde precipitatie zich spontaan voordoet na 20 vorming van de genoemde oplossing van diastereomee? paren.
6. 5. De werkwijze volgens conclusie 1-3, waarbij ae genoemae precipitatie geïnduceerd wordt.
7. 6. De werkwijze voigens conclusie 1-3, waarbij ?' ae genoemae oplossing meer van één van de diastereomerf zouten bevat aan van het andere .
8. 7. De werkwijze voigens conclusie 1-6, di< verder de vorming van de genoemde oplossing omvat, doo: het oplossen van een vast mengsel van een diastereomee: 3<> paar van sulionaatzouten van tamsulosme in eer. oplosmiddel. 1021671 ? "
9. 8. De werkwijze volgens conclusie 7, waarbi: het genoemde menosei meer van één van de diastereomere zouten bevat dan van het andere.
10. 9. De werkwijze volgens conclusie 1-8, di< 5 verder omvat het oplossen van een vast mengsel van (R) en (S) tamsuiosme vrije base in een oplosmiddel en het reageren van de genoemde vrije base met een chiraa! sulfonzuur, om ae genoemde oplossing te vormen, die een paar van diastereomere sulfonaatzouten van tamsulosim 10 bevat.
11. 10. De werkwijze volgens conclusie 9, waarbi' de genoemde tamsuiosme vrije base meer (R) - tamsuiosme dan (S)-tamsuiosme bevat.
12. 11. De werkwijze volgens conclusie 10, waarbi' 15 het genoemde mengsel (R) - en (S)-tamsuiosme omvat binnen de massa verhouding van respectievelijk 75:25 tot 95:5.
13. 12. De werkwijze volgens conclusie 1-11 waarbij genoemde oplossing een oplosmiddel omvat geselecteerd uit de groep omvattende een alcohol, water, of een mengsel 20 daarvan.
14. 13. De werkwijze volgens conclusie 12 waarbij het genoemde oplosmiddel methanol en water n.
15. 14. De werkwijze volgens conclusie 1-13 di< verder omvat: ?· (b het vrijmaken van tamsuiosme vrije base uit één van net genoemde diastereomeer verrijkte precipitaat of opgeloste stol om een optisch verrijk: tamsuiosme vrije base te vormen.
16. 15. De werkwijze volgens conclusie 14, dn< 30 verder omvat: (c het reageren van ae genoemde optisch 1021671 3h' verrijkte tamsulosine vrije base met een chiraai sulfonzuur, om een öiastereomeer paar van sulfonaatzouten van tamsulosine m een tweede oplossing te vormen er. (ö) het met voorkeur precipiteren van één va:, het genoemde paar uit de genoemde tweeae oplossing om een öiastereomeer verrijkt tweede precipitaat en een öiastereomeer verrijkte tweede opgeloste stof te vormer,.
17. 16. De werkwijze volgens conclusie 15, waarbij het genoemde öiastereomeer paar van tamsulosine in sta: ie (a) het zelfde zout is als het paar m stap (d).
18. 17. De werkwijze volgens conclusie 15, waarbi; het genoemde öiastereomeer paar van tamsulosine in star (a) een verschillend zout is van het genoemde paar u. stap (d). 1: 18. De werkwijze volgens conclusie 17, waarbi het verschil in de zouten ligt m oe optische rotatie var. het overeenkomstige sulfonzuui. IS. De werkwijze volgens conclusie 18 waarbi; één diastereomeer paar (R en S)-tamsulosine-(+)-campho?-2(’ 10-sulfonaat is en de ander (R en S)-tamsulosine- (-; camphor-10 - sulfonaat is. 2C. De werkwijze volgens conclusie 19, waarbij het diastereomeer paar in stap (a) (R en S)-tamsulosine-( + )-camphor-10- sulionaat is en het diastereomeer paar ï: ?- stap (d) (R en S)-tamsulosine-(-)-camphor-lO-sultonas* 11 .
19. 21. De werkwijze volgens conclusie 20, waarbij (S)-tamsulosine- ( + )-camphor-10 - sulionaat geprecipiteerc wordt in stap (a) en (R)-tamsulosine-(-)-camphor-1( ?(' sulfonaat geprecipiteerd wordt m stap (d) .
20. 22. De werkwijze volgens conclusie 15-21, waarbij de genoemae stap van het vrijmaken (b) uitgevoerc 1021671 wordt op de aenoemde daastereomeer verrijkte opgelost* stci .
21. 23. De werkwijze volgens conclusie 22, waarbij het diastereomeer dat het (S) -tamsulosme bevat met ' voorkeur geprecipiteerd wordt in stap (a) en het diastereomeer dat het (R)-diastereomeer omvat met voorkeur geprecipiteerd wordt in stap (d).
22. 24. De werkwijze volgens conclusie 15-23, dit verder omvat: 1 (' (e) het vrijmaken van ae tamsulosine vrijjt base uit één van het genoemde diastereomeer verrijkt* tweede precipitaat of tweede opgeloste stof, om een optisch verrijkte tamsulosine vrije base te vormen.
23. 25. De werkwijze volgens conclusie 14-24, dit D verder omvat het reprecipiteren van het genoemde verrijke precipitaat uit een reprecipitatie oplosmiddel om een verder verrijkt precipitaat en een verrijkte reprecipitatie opgeloste stof te vormen.
24. 26. De werkwijze volgens conclusie 25, waarbij. 20 de genoemde stap van het vrijmaken (b) het tamsuiosmt uit het genoemde oplosmiddel en met het genoemdc-verrijkte reprecipitatie oplosmiddel vrijmaakt.
25. 27. De werkwijze volgens conclusie 14-2L, waarbij de genoemde optisch verrijkte tamsulosine vrij * base omgezet wordt in een farmaceutisch acceptabel zout daarvan.
26. 26. De werkwijze volgens conclusie 27, waarbij het genoemde zout verrijkt (R)-tamsulosine hydrochloride 1 £ . 30 2b. Een werkwijze voor het scheiden van enantiomeren van tamsulosine door middel van fractioneic kristallisatie, die het gebruik van een chiraai camphor sulfonzuur m oe aenoemde kristallisatie omvat. 1021671 %
27. 30. Een verbinding geselecteerd uit de groei omvattende (R) - tamsuiosme- ( + )-camphor- 10 - sulfonaat, (S > tamsuiosme- ( +) - camphor - 10-suitonaat, (R) - tamsuiosme- ( - . camphor- 10 - sul 1: onaat, en (S) - tamsuiosme- (-)- camphor- 1C f- sultonaat. 31. (R) -tamsulosine(-) camphor-10 - sulfonaat me: tenminste één van de volgende eigenschappen: IR spectrum zoals getoond in figuur i, smelttraiect van 208-211°C ot een optische rotatie van ongeveer -17,2° (c=0,5 in 10 methanol/ .
28. 32. Een samenstelling omvattende (R) en (S' tamsulosine of het zout daarvan, waarbij één van de genoemde (R) of (S) vorm de hoeveelheid van de ander overstijgt binnen het traject van 60:40 tot 95:5 pe:· 1' gewichtsdeel .
29. 33. De samenstelling volgens conclusie 32, waarbij één van ae genoemde (R) of (S) vormen de hoeveelheid van de ander overstijgt binnen het trajec: van 65:35 tot 95:5 per gewichtsdee^.
30. 34. De samenstelling volgens conclusie 32, waarbij het genoemae (R) en (S) tamsuiosme beiden in cm vorm zijn van het vrije base.
31. 35. De samenstelling volgens conclusie 32, waarbij het genoemae (R) en (S) tamsuiosme beiden m af vorm van een zout zijn.
32. 30. De samenstelling volgens conclusie 22, waarbij het genoemae zout een campnor-10 - sulfonzuurzou' van tamsulosine is.
33. 37. De samenstelling volgens conclusie 32-3( ?( waarbij de genoemae samenstelling m de vaste toestanc, bii voorkeur een precipitaat is. 1021671
34. 38. De samenstelling volgens conclusie 32-31, waarbij in de genoemde samenstelling de hoeveelheid (R' groter is dan de hoeveelheid van (S).
35. 39. De samenstelling volgens conclusie 38, i waarbij de hoeveelheid van (R):(S) in het traject van 61:39 tot 87:13 per gewichtsdeel is.
36. 40. De samenstelling volgens conclusie 39, waarbij de genoemde hoeveelheid van (R):(S) binnen hel traiect van 65:35 tot 85:15 per gewichtsdeel is.
37. 41. De samenstelling volgens conclusie 40, waarbij de genoemde hoeveelheid van (R):(S) binnen de hei traiect van 75:25 tot 85:15 per gewichtsdeel is. b 20 O - 30 1021671