DK200200338U3

DK200200338U3 - Forbindelser og sammensætninger til tilvejebringelse af optisk berigede bundfald eller opløsninger af sulfonatsaltet af tamsulosin

Info

Publication number: DK200200338U3
Application number: DK200200338U
Authority: DK
Inventors: Scigel Radim; Hoorn Hans Jan; Peters Theodorus Hend Antonius; Pis Jaroslav
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-30
Publication date: 2003-07-11
Also published as: CZ13392U1; CA2464917C; DE20216779U1; EP1444199A1; CN1578761A; DE60230438D1; IS6603A; FIU20020420U0; NL1021678C2; FR2832147A1; DK200200338U1; CH697164A5; WO2003037850A1; AU2002330774B2; DK200200339U3; EP1444198A1; US6965051B2; US20030109752A1; IL161490A0; AU2002330776B2

Description

DK 2002 00338 W

Frembringelsens baggrund

Den foreliggende frembringelse angår optisk berigede og/eller optisk rene enantiomerer, som kan opnås ved en metode til resolution af (R,S)-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid, der også kendes som tamsulosin, samt forbindelser og sammensætninger, der er nyttige i denne sammenhæng.

Forbindelsen 5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfona-mid med formlen (I)

H

(i) er en kommercielt markedsført, farmaceutisk aktiv substans, der er nyttig til behandling af hjerteinsuffiens og godartet prostatisk hyperplasia. Forbindelsen er omtalt i EP 34432 og i US 4.731.478. Molekylet, der herefter vil blive benævnt "tamsulosin", har et asymmetrisk carbonatom (angivet ved en stj eme i den ovenstående formel (1)), hvilket muliggør eksistens af to enantiomerer, der konventionelt benævnes som (R)- eller (S)-enantio-merer. Såvel den frie base som syreadditionssaltene deraf kan omfatte enten den ene eller begge de to enantiomerer. De enkelte enantiomerer har en karakteristisk optisk aktivitet i polariseret lys, og de adskiller sig også fra hinanden med hensyn til farmakologisk aktivitet. Det kommercielt markedsførte produkt er hydrochloridsaltet af (R)-enan-tiomeren af tamsulosin, som er venstredrej ende eller (R)(-)-tamsulosin-hydrochlorid.

EP 34432/US 4.731.478 beskriver bl.a. to generelle metoder, der kan føre til tamsulosin. Den ene af disse generelle metoder (i det følgende "metode A") består i en reduktiv aminering af en benzylmethylketon-forbindelse med en substitueret phenoxyethylamin. For at fremstille tamsulosin vil de tilsvarende specier være repræsenteret ved henholdsvis formel (4) og formel (5): 2

DK 2002 00338 W

Imidlertid er hverken disse forbindelser eller detaljerne med hensyn til en faktisk fremstillingsmetode, som kan føre til tamsulosin, omtalt i disse skrifter. I stedet er metode A udelukkende eksemplificeret med hensyn til alkylsulfonamid-derivater. Som følge heraf blev forbindelserne (4) og (5) heller ikke fremstillet som kemiske produkter.

5 Desuden blev de eksemplificerede produkter ifølge metode A, se eksemplerne 4 og 5, krystalliseret som hydrochloridsalte af racematerne. Hvis man anvender metode A til syntese af tamsulosin, vil resultatet gøre det muligt at fremstille racemisk tamsulosin, som isoleres i form af et hydrochloridsalt.

Den anden metode (i det følgende "metode B") består generisk i en omdannelse af en 10 hydroxyleret analog til det ønskede sulfonamid via en chlor-analog. For at fremstille tamsulosin skal hydroxy-analogen være en forbindelse med formlen (8): h2no xs

OH

HjCO

(8)

Det er blevet nævnt, at de som udgangsmateriale anvendte hydroxy-analoger kan fremstil-les ved metoderne beskrevet i GB 2006772, som svarer til DE 2843016 og US 4217305. Imidlertid viser ingen af disse dokumenter specifikt dannelsen af denne intermediære 15 hydroxy-tamsulosin-forbindelse. Endvidere fremgår det af såvel US 4.731.478 som GB 2006772, at der kun fremstilles henholdsvis racemisk tamsulosin og racemisk hydroxy-tamsulosin ved denne generelle reaktion, mens man ikke får den rene enantiomer. Det 3

DK 2002 00338 W

bemærkes, attamsulosin ikke blev fremstillet ved denne metode i US 4.731.478. Det kan heraf udledes, at kondensationen af forbindelsen (5) med en passende reaktionspartner (en geminal halogenhydrin eller oxiran) i henhold til GB 2006772 vil føre til racemisk hydroxy-tamsulosin, som derefter på tilsvarende måde kan omdannes til racemisk tamsu-5 losin.

En metode til resolution af racemisk tamsulosin i optiske isomerer fremgår ikke af de ovennævnte dokumenter fra den kendte teknik. Den eneste proces beskrevet i US 4.731.478, som fører til optisk rene enantiomere former, er ikke i overensstemmelse med metode A eller metode B, men omfatter derimod en omsætning af optisk rent 5-((2-10 amino-2-methyl)ethyl)-2-methoxybenzensulfonamid med 2-(o-ethoxyphenoxy)ethyl-bromid til dannelse af den tilsvarende (R)- eller (S)-tamsulosin; se eksemplerne 33(a) og 33(b), De kendte processer til opnåelse af den optisk rene amin, eksempelvis processerne omtalt i JP 58-18353, EP 257787 og JP 02-679248, er langvarige og komplicerede. Hvis den som udgangsmateriale anvendte amin ikke har den ønskede optiske renhed, 15 vil den producerede tamsulosin på tilsvarende måde blive fremstillet i en optisk uren form (i en blanding af enantiomere). Der kendes ikke nogen metode, hvormed man kan rense et sådant optisk urent produkt.

Det ville være ønskeligt at råde over en metode til opdeling af optisk uren tamsulosin, herunder racemisk tamsulosin, ved resolution. Især er det ønskeligt at tilvejebringe en 20 metode til resolution af racemisk tamsulosin eller en blanding af tamsulosin-enantio-mere, hvormed man kan fremstille den ønskede enantiomer, især (R)-enantiomeren, i den ønskede renhed.

4

4DK 2002 00338 W

Sammenfatning af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse har relation til et diastereomert beriget bundfald eller en opløst form af sulfonatsaltet af tamsulosin, som kan opnås ved resolution af tamsulosin-enantiomerer under anvendelse af diastereomere salte deraf, især kamfersul-fonatsalte, ved krystallisation, og frembringelsen har også relation til sammensætninger, der anvendes i og produceres ved metoden. Nærmere bestemt har et af frembringelsens aspekter relation til et sådant diastereomert beriget bundfald eller en opløst form deraf, der kan opnås ved en metode, hvorved man fortrinsvis udfælder det ene diastereomere sulfonatsalt af tamsulosin fra en opløsning, der indeholder et par af diastereomere sulfo-natsalte af tamsulosin, til dannelse af det diastereomert berigede bundfald og den diastereomert berigede opløste form. Den berigede enantiomer af tamsulosin som fri base kan frigøres fra enten det berigede bundfald eller den berigede opløste form. Udfældningen kan gentages enten med eller uden en forudgående frigivelse af den frie base.

På lignende måde har et andet aspekt af frembringelsen relation til et sådant diastereomert beriget bundfald eller en opløst form deraf, som kan opnås ved en metode til separation af enantiomerer af tamsulosin ved fraktioneret krystallisation, hvor man anvender en chiral kamfersulfonsyre ved krystallisationen.

Et yderligere aspekt af frembringelsen vedrører en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af (R)-tamsulosin-(+)-kamfer-10-sulfonat, (S)-tamsulosin-(+)-kamfer-10-sulfonat, (R)-tamsulosin-(-)-kamfer--10-sulfonat og (S)-tamsulosin-(-)-kamfer-l 0-sulfonat. For klarhedens skyld skal det anføres, at disse salte er diastereomerer, men angivelsen af (R) og (S) indikerer stereokonfigurationen af tamsulosin-delen, og angivelsen (+) og (-) indikerer den optiske aktivitet af den syre, ud fra hvilken det diastereomere salt blev dannet. Disse diastereomere er særligt anvendelige ved den foretrukne udfældning ifølge den foreliggende frembringelse.

5

5DK 2002 00338 W

Et andet aspekt af den omhandlede frembringelse vedrører en sammensætning, der omfatter (R)- og (S)-tamsulosin eller salte deraf, hvori den ene af formerne (R) eller (S) mængdemæssigt overstiger den anden form inden for området fra 60:40 til 95:5, fortrinsvis fra 65:35 til 95:5 vægtdele. Sådanne sammensætninger kan opnås ved metoden ifølge den omhandlede frembringelse og/eller de er nyttige som substrater ved resolutionsprocessen ifølge frembringelsen.

Detaljeret beskrivelse af frembringelsen

Den omhandlede frembringelse angår resolutionen af tamsulosin. Den anvendte metode til opdeling af tamsulosin ved resolution består i, at man fortrinsvis udfælder det ene diastereomere sulfonatsalt af tamsulosin fra en opløsning, der indeholder et sammenhørende par af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin, hvorved der dannes et bundfald, som er beriget med hensyn til den ene diastereomer, og en opløst form (eller tilbageværende modervæske), som er beriget med hensyn til den anden diastereomer. Frembringelsen er baseret på den opdagelse, at diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin let kan separeres ved krystallisation. En sådan anvendt proces betegnes undertiden som en fraktioneret krystallisation.

Opløsningen, som indeholder diastereomereme, kan dannes på en række forskellige måder. F.eks. kan man omsætte tamsulosin-substratet i et opløsningsmiddel med en chiral sulfonsyre under dannelse af et par af diastereomere i opløsning. Alternativt kan en fast blanding af diastereomere, såsom et bundfald eller et diastereomert beriget bundfald, opløses i et opløsningsmiddel, hvorved der dannes en opløsning. Det betyder, at uanset hvorledes opløsningen, der indeholder diastereomere sulfonsyresalte af tamsulosin, er dannet, skal en hvilken som helst foretrukken udfældning af en af diastereo-mereme fra en sådan opløsning opfattes som værende inden for rammerne af den foreliggende frembringelse.

6

DK 2002 00338 W

Substratet for metoden ifølge frembringelsen (=tamsulosin-substrat) er en blanding af tamsulosin-enantiomere. Blandingen af (R)- og (S)-enantiomereme kan være ækvimolær (50:50), sådan som det er tilfældet i racemisk tamsulosin eller en racemisk blanding af tamsul osin-enantiomerer, eller ikke-ækvimolær. I nogle udførelsesformer kan mængden 5 af den ene enantiomer være betydeligt større end mængden af den anden enantiomer, især hvis metoden anvendes på et tamsulosin-substrat, som allerede er delvist resolveret i enantiomerer, eller anvendes på et substrat fremstillet ved en optisk specifik metode, hvor den optiske renhed er utilstrækkelig.

Anvendeligheden af den anvendte resolutionsmetode ifølge frembringelsen er ikke 10 begrænset til resolution af den racemiske tamsulosin som fri base i fast tilstand. I substratet for resolutionen kan tamsulosin være til stede enten i form af den frie base eller som et syreadditionssalt, som ikke er et salt med en chiral syre. I alle disse former kan tamsulosin anvendes i en isoleret tilstand, eksempelvis som et krystallinsk eller ikke-krystallinsk fast stof, et halvfast stof eller en væske, ligesom forbindelsen kan foreligge 15 som en opløsning eller et produkt af en kemisk reaktion, dvs. som et råprodukt eller en reaktionsblanding opnået i det sidste trin af den fremstillingsproces, som fører til forbindelsen. Denne kan anvendes enten i rå tilstand eller efter rensning ved enhver passende metode, og den kan benyttes i enhver solvatiseret eller hydratiseret form.

Det mest fordelagtige tamsulosin-substrat til den benyttede metode til optisk resolution 20 er tamsulosin som fri base i optisk uren eller racemisk tilstand. Den frie base kan fremstilles ved forskellige metoder, som er opregnet nedenfor. Desuden er der nedenfor beskrevet en ny velegnet metode til at isolere tamsulosin som fri base i fast tilstand. Denne faste tilstand, især den krystallinske form af tamsulosin som fri base, er et foretrukket substrat. Endvidere foretrækker man, at tamsulosin som fri base anvendes i ren 25 form, såsom i en renhed på 80% eller derover, fortrinsvis 90% eller derover og mest foretrukket 95% eller derover i forhold til ikke-tamsulosin-urenheder.

7

7DK 2002 00338 W

Det racemiske eller på anden måde optisk urene tamsulosin-substrat omdannes til det diastereomere saltpar ved at bringe substratet i kontakt med en passende optisk aktiv (dvs. chiral) sulfonsyre i et egnet opløsningsmiddel. De chirale sulfonsyrer, som er nyttige i forbindelse med den foreliggende frembringelse, er fortrinsvis monovalente organiske sulfonsyrer med pKa-værdier under ca. 3,5. Foretrukne chirale syrer er kamfersulfon-syrer, herunder lavere alkyl- og/eller halogen-derivater deraf. Særligt foretrukne syrer er (-)-kamfer-lO-sulfonsyre og (+)-kamfer-10-sulfonsyre. Disse syrer er kommercielt tilgængelige og kan fremstilles ved metoder, som er velkendte på området.

Mængden af den chirale syre, som anvendes til dannelse af det diastereomere par, ligger typisk i intervallet 0,5-2 mol til 1 mol tamsulosin, og fortrinsvis er der tale om i det væsentlige ækvimolære mængder.

Opløsningsmidlet vælges på en sådan måde, at saltreaktionen lettes, og at der fortrinsvis åbnes mulighed for efterfølgende separation af de resulterende diastereomere ved fraktioneret krystallisation. I den anvendte proces kan en blanding af tamsulosin-substratet (fri base eller salt) og et opløsningsmiddel bringes i kontakt med en fast chiral syre, eller en blanding af en chiral syre og et opløsningsmiddel kan bringes i kontakt med fast tamsulosin, ligesom begge reaktionspartnere kan kombineres med et opløsningsmiddel, inden de bringes i kontakt med hinanden. Kontakten kan foregå ved anvendelse af et enkelt opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler. Normalt bliver substratet eller syren opløst i opløsningsmidlet, selvom disse bestanddele er faste stoffer ved kontaktens begyndelse, således at man letter en effektiv saltreaktion. Egnede opløsningsmidler indbefatter lavere alkoholer, især methanol og ethanol, acetone, dioxan, ethylace-tat og blandinger deraf samt blandinger af et eller flere af disse opløsningsmidler med vand. Foretrukne opløsningsmidler er methanol og blandinger af methanol og vand.

Kontakttemperaturen ligger mellem omgivelsestemperaturen og opløsningsmiddelsystemets kogepunkt, idet sidstnævnte foretrækkes. Det er ikke noget krav, at der dannes en fuldstændig opløsning i dette trin, selvom det foretrækkes.

8

DK 2002 00338 W

Saltreaktionen danner et par af diastereomere: den ene diastereomer er resultatet af reaktionen mellem (R)-tamsulosin og den chirale sulfonsyre, mens den anden er resultatet af reaktionen mellem (S)-tamsulosin og den chirale sulfonsyre. Den ene af disse diastereomere bliver fortrinsvis udfældet fra opløsningsmidlet. Udfældningen er "foretrukket" derved, at de anvendte betingelser gør det muligt for den ene af diastereomereme at blive udfældet i et større omfang end den anden. Udfældningen af den faste fase kan være spontan, eller den kan fremkaldes af en ændring af opløsningens betingelser, eksempelvis ved at afkøle blandingen efter kontakt, tilsætte et kontra-opløsningsmiddel, fjerne en del af opløsningsmidlet eller ved at kombinere disse teknikker. At "fremkalde" indbefatter i nærværende sammenhæng også en delvis fremkaldelse, såsom det tilfælde, hvor en del af udfældningen foregår spontant, mens man opnår yderligere udfældning ved en fremkaldelsesteknik såvel som en fremkaldelse, der udelukkende opnås ved anvendelse afen sådan teknik. Uanset om udfældningen er spontan eller fremkaldt, kan den fremskyl-des gennem tilstedeværelse af det ønskede salt eller ved podning med et podekrystal af det ønskede salt.

Det opnåede faste salt er betydeligt beriget med hensyn til den ene enantiomer af tamsu-losin, med fordel (R)-tamsulosin. I nærværende sammenhæng betyder "berigelse", at produktet indeholder mere af enten (R)- eller (S)-tamsulosin eller tamsulosin-diastereo-meren end substratet eller sammensætningen, der anvendes som udgangsmateriale. Hvis eksempelvis tamsulosin-udgangsmaterialet indeholdt en 50:50 blanding af (R)- og (S)-enantiomeren, ville udfældning af et salt med et (S):(R)-tamsulosin-forhoId på 30:70 være et diastereomert beriget bundfald, fordi indholdet af diastereomeren med (R)-tamsulosin (eller afledt herfra) er blevet forøget i forhold til mængden i den oprindelige opløsning. På lignende måde er modervæsken beriget med det andet diastereomere salt, som er dannet ud fra den anden enantiomer, eksempelvis (S)-tamsulosin, og modervæsken er således et diastereomert beriget opløst stof. Forholdet mellem diastereomereme i den oprindelige opløsning er ikke begrænset til racemiske blandinger, og der kan således være tale om opløsninger, hvor den ene diastereomer er indeholdt i en større mængde end den anden. Foretrukne opløsninger indeholder diastereomerer af (R):(S)-tamsulosin 9

9DK 2002 00338 W

i et forhold fra 65:35 til 95:5 eller derover, og de indbefatter typisk opløsninger med et forhold imellem 70:30 og 95:5, mere typisk mellem 75:25 og 85:15.1 disse sidstnævnte tilfælde finder der en berigelse sted, så længe bundfaldet (og det opløste faste stof) har et forskelligt indhold af den ene og den anden diastereomer i opløsningen. Et opløst stof, hvor forholdet af den diastereomere (R):(S)-tamsulosin er 87:13, er f.eks. et beriget , opløst stof fra en opløsning, der indeholdt diastereomer (R):(S)-tamsulosin i et forhold på 65:35. Berigelsesgraden (det optiske udbytte) er fortrinsvis mindst 50%, typisk mindst 75%, mere typisk mindst 80% og fortrinsvis mindst 90%.

I en foretrukken variant er det diastereomere salt af den ønskede (R)-isomer af tamsulo-sin med en chiral syre mindre opløseligt end saltet af diastereomeren af (S)-isomeren, hvilket betyder, at det fortrinsvis er (R)-formen, der fælder ud fra opløsningen. Bundfaldet kan separeres fra reaktionsblandingen ved sædvanlige metoder, såsom filtrering eller centrifugering.

I en anden variant er saltet af den ønskede (R)-tamsulosin-isomer med en chiral syre mere opløseligt end saltet af (S)-isomeren, og det forbliver i opløsningen efter separation af det faste stof. Derefter indeholder modervæsken den ønskede enantiomer af tamsulosin, og den kan oparbejdes på forskellige måder. F.eks. kan man afdampe opløsningsmidlet eller tilsætte et kontra-opløsningsmiddel for at opnå det ønskede salt i fast tilstand. Saltet bliver med fordel ikke isoleret i fast tilstand, idet den opnåede opløsning anvendes som sådan i det næste trin til frigørelse af (R)-tamsulosin fra saltet. De optiske udbytter af denne variant svarer til de oven for angivne udbytter.

I et eksempel på en fordelagtig udførelsesform af den anvendte optiske resolutionsproces reagerer i det væsentlige racemisk tamsulosin med (-)-kamfer-lO-suIfonsyre i methanol, hvorved (-)-kamfer- 10-sulfonatet af (R)-tamsulosin separerer ud fra opløsningen som et fast stof, mens saltet af (S)-enantiomeren forbliver i opløsning. Man kan separere (R)-saltet fra reaktionsblandingen efter udfældningen ved sædvanlige metoder, 10

10DK 2002 00338 W

eksempelvis ved filtrering eller centrifugering. Det diastereomere salt kan endvidere isoleres i solvatiseret eller hydratiseret form.

Alternativt kan saltet af den ønskede (R)-isomer være mere opløseligt end (S)-isomeren, i hvilket tilfælde den isomer, der indeholder (S)-tamsulosin, fortrinsvis bliver udfældet, mens den diastereomer, der indeholder (R)-tamsulosin, fortrinsvis forbliver i opløsning. Dette tilfælde optræder eksempelvis ved fremstilling af salte med (+)-kamfer-10-sulfon-syre. (R)-diastereomeren af (+)-kamfer-10-sulfonatet af tamsulosin, som forbliver i opløsningen, kan oparbejdes ved inddampning til opnåelse af saltet i fast tilstand, eller den kan anvendes i en eventuel efterfølgende proces, sådan som den foreligger.

Det betyder, at eftersom både den udfældede og den tilbageværende opløste diastereomer er beriget, er det muligt at anvende enten den udfældede form eller den tilbageværende opløste form. Det optiske udbytte kan forøges ved genudfældning af det diastereomert berigede bundfald efter opløsning i et egnet opløsningsmiddel (et opløsningsmiddel til genudfældning); man kan med fordel anvende den samme type af opløsningsmiddel som den, der blev benyttet i opløsningen til den indledende udfældning. Ved genudfældningen dannes der et yderligere beriget bundfald samt et beriget opløst stof fra genudfældningen. Det yderligere berigede bundfald kan isoleres på enhver kendt måde, således som det er beskrevet ovenfor. På den anden side kan det opløste stof fra genudfældningen med fordel kombineres med det oprindelige opløste stof for at forøge udbyttet af den ikke-udfældende diastereomer.

Det foretrækkes imidlertid, at den (R)-tamsulosin-holdige diastereomer udfældes fra opløsningsmidlet. Det udfældede berigede salt kan med fordel isoleres fra reaktionsblandingen og eventuelt genudfældes eller (gen)krystalliseres, inden det anvendes i et efterfølgende procestrin. Hvis man imidlertid, således som det foretrækkes, udfælder den (S)-tamsulosin-holdige diastereomer, bliver det opløste stof tilsvarende beriget med den (R)-tamsulosin-holdige diastereomer. Det er en fordel at kombinere et sådant beriget opløst 11

11DK 2002 00338 W

stof med væskefasen af den oprindelige reaktionsblanding eller reaktionsopløsning for at forøge udbyttet af den ønskede (R)-tamsulosin i et efterfølgende reaktionstrin.

Foretrukne diastereomere par indbefatter (-)-kamfer-l 0-sulfonateme og (+)-kamfer-l 0-sulfonateme af (R)- og (S)-tamsulosin, Hver af disse diastereomerer udgør et specifikt aspekt af den foreliggende frembringelse. Den (R)-tamsulosin-holdige diastereomer er særligt foretrukken. Endvidere er det ønskeligt, at den optiske renhed af sådanne forbindelser er høj, idet eksempelvis mindst 75% af saltmaterialet har (R)-tamsulosin-konfi-guration, fortrinsvis 80%, især mindst 90%, endnu mere foretrukket mindst 95% og mest foretrukket mindst 99%, herunder 99,5% eller derover.

Man kan isolere (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsulosin i fast tilstand som en krystallinsk substans. Meget rene faste former deraf har fortrinsvis mindst et af de følgende karakteristika: IR-absorbans-maksima på 1740,1505,1161 og 1044 cm'1 (iKBr), et smeltepunktsinterval på 208-211°C eller en optisk rotation på omkring -17,2° (c=0,5 i methanol). IR-spektret af forbindelsen er eksemplificeret på fig. 1. Naturligvis kan og vil (-)-kamfer-10-sulfonatet af (R)-tamsuIosin have yderligere IR-absorbans-maksima såvel som andre fysiske egenskaber, der ikke er nævnt ovenfor.

Saltet, som er blevet væsentligt beriget med den ønskede enantiomer af tamsulosin, enten som bundfald eller som opløst stof, bearbejdes i det næste trin med henblik på at frigive den således berigede tamsulosin på saltformen. Frigivelsestrinnet består i det væsentlige i at behandle saltet (i fast, opslæmmet eller opløst tilstand) med en organisk eller uorganisk base. Denne base bør være stærkere end basevirkningen af tamsulosin.

Den organiske eller uorganiske base frigør både tamsulosin og den anvendte chirale syre fra deres fælles saltform og danner et nyt salt med denne syre, mens tamsulosin, der er beriget væsentligt med den ønskede enantiomer, opnås som fri base.

12

DK 2002 00338 W

Frigivelsestrinnet gennemføres med fordel i et opløsningsmiddel, som i det mindste delvist opløser det anvendte salt og basen. Generelt foregår frigivelsen af den ønskede enantiomer af tamsulosin fra det berigede salt ved at bringe saltet i kontakt med en ækvivalent af en egnet base, eksempelvis valgt blandt metalhydroxider, i et passende opløsningsmiddel, med fordel i vand. Den således dannede frie base af den berigede tamsulosin isoleres ved sædvanlige metoder. Hvis man har anvendt vand som opløsningsmiddel ved neutralisationen, udfælder tamsulosin-basen som et fast stof, der isoleres ved filtrering eller centrifugering.

Alternativt bliver saltet bragt i kontakt med vand og derefter gjort surt med en stærkere syre, eksempelvis med saltsyre, hvorefter det frigivne resolutionsmiddel fjernes ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, eksempelvis med ethylacetat. Tamsulosin forbliver i den vandige fase og udfældes derfra som en fri base ved at gøre den vandige fase basisk, f.eks. med en natriumhydroxidopløsning.

Man kan anvende en hvilken som helst konventionel metode, der egner sig til at dekomponere tamsulosin-saltet og til at frigive tamsulosin-basen. Man foretrækker hensigtsmæssigt sådanne metoder, som gør det muligt at isolere og - såfremt det er en fordel -at genbehandle resolutionsmidlet. Den resulterende frigivne frie base indeholder fortrinsvis en beriget mængde (R)-tamsulosin eller et salt deraf. Foretrukne tamsulosin-sammensætninger indeholder (R):(S)-tamsulosin i et indbyrdes forhold på mellem 65:35 og 99,9:0,1. Typiske sammensætninger, der indeholder en beriget, men ikke optisk ren (R)-form, inkluderer et (R):(S)-forhold på mellem 65:35 og 95:5 eller derover, og der er typisk inkluderet opløsninger med et indbyrdes forhold mellem 70:30 og 95:5, mere typisk mellem 75:25 og 85:15.

Ifølge et foretrukket aspekt omfatter det opnåede produkt i det væsentlige (R)-isomeren af tamsulosin. Den dannede frie tamsulosin-base, især den berigede (R)-enantiomer, kan omdannes videre til et syreadditionssalt med en egnet syre, især med en farmaceutisk acceptabel syre, idet man hertil benytter i sig selv kendte metoder. Eksempler på sådanne 13

13DK 2002 00338 W

salte er hydrochloridet, hydrobromidet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet og methan-sulfonatet.

Hvis den optiske renhed af det opnåede tamsulosin-produkt ikke er tilstrækkelig, kan man forøge resolutionen ved at gentage processen. I den gentagne proces kan man anvende den samme sulfonsyre eller en anden chiral sulfonsyre. Det betyder, at et andet diastere-omert tamsulosin-par kan være identisk med det første par eller forskelligt herfra. I en af udførelsesformeme er det andet par forskelligt fra det første par, idet man eksempelvis anvender en chiral sulfonsyre, som med hensyn til rotation er forskellig fra den første syre. I visse udførelsesformer er det en fordel, at den første udfældning fortrinsvis giver den diastereomer, som indeholder (S)-tamsulosin, og at den anden udfældning, som finder sted fra et andet opløsningsmiddel, fortrinsvis giver den (R)-tamsulosin-holdige diastereomer. I denne udførelsesform anvendes det berigede opløste stof fra den første udfældning enten med eller uden frigivelse af tamsulosin som fri base, idet dette opløste stof udgør opløsningen for den anden udfældning.

Et eksempel herpå er følgende: racemisk tamsulosin behandles med (+)-kamfer-10-sulfonsyre, hvorved størstedelen af den uønskede (S)-enantiomer frasepareres som et fast salt med den nævnte syre, mens saltet med den ønskede (R)-enantiomer forbliver i væskefasen. Fra denne bliver tamsulosin frigivet som fri base i fast tilstand gennem indvirkning af en base og derefter separeret fra modervæsken (opløst fast stof). Det faste stof, som er beriget med (R)-enantiomeren af tamsulosin-basen, behandles derefter med (-)-kamfer-10-sulfonsyre til dannelse af et diastereomer-par. Det ønskede salt fælder ud fra opløsningen, hvorefter det bliver isoleret, omdannet til fri base og - om nødvendigt -omkrystalliseret. Den i det væsendige rene (R)-isomer af tamsulosin bliver derefter omdannet til et farmaceutisk acceptabelt salt, f.eks. til et hydrochloridsalt.

På lignende måde kan processen anvendes på tamsulosin-produkter, der hidrører fra en syntese, som er udvundet fra modervæsker, der består af utilstrækkeligt ren (R)-tamsulo-sin. I hvert enkelt tilfælde bliver produktet, der indeholder (R)-tamsulosin, tilsvarende 14

14DK 2002 00338 W

behandlet med en egnet chiral organisk sulfonsyre i et passende opløsningsmiddel, og efter fraktioneret krystallisation til opnåelse af en beriget diastereomer bliver det optisk mest rene produkt frigjort fra den ønskede fraktion af saltet. Den frie tamsulosin-base kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt som nævnt ovenfor.

Sammenfattende kan det anføres, at de sammensætninger, som omfatter (R)- og (S)-tamsulosin eller salte deraf, hvori den ene af (R)- eller (S)-formeme forekommer i et overskud i forhold til den anden form, kan anvendes som udgangsmaterialer eller substrater for de forskellige metoder ifølge den foreliggende frembringelse, eller også kan de udformes som produkter af fremgangsmåderne ifølge den omhandlede frembringelse. Generelt ligger forholdet imellem den overskydende form eller hovedformen og den mindre betydende form inden for området mellem 60:40 og 95:5, typisk mellem 65:35 og 95:5 vægtdele. Tamsulosinen kan være et salt, såsom et diastereomert salt, især kamfer- 10-sulfonsyresaltene, eller et simpelt farmaceutisk acceptabelt salt, såsom hydrochloridsaltet. Alternativt kan tamsulosinen være en fri base. Sammensætningen kan være i fast form, især i form af et bundfald, der om ønsket isoleres og tørres til fjernelse af opløsningsmiddel eller modervæske, eller i form af en opløsning. I en af udførelses-formerne udgør mængden af (R)-tamsulosin hovedmængden, mens (S)-tamsulosin udgør en mindre betydende mængde. Foretrukne områder for de relative (R):(S)-mængder i denne udførelsesform er fra 61:39 til 87:13, mere typisk fra 65:35 til 85:15 og endnu mere typisk fra 75:25 til 85:15 vægtdele.

Det typiske tamsulosin-substrat, der anvendes som udgangsmateriale, nemlig den frie racemiske tamsulosin-base i fast form, bliver i sig selv ikke dannet ifølge den kendte teknik. I det følgende beskrives tre foretrukne metoder, der anvendes til at opnå en fast form af racemisk tamsulosin som fri base, i detaljer.

I en første proces ("proces A") kan man fremstille racemisk tamsulosin som fri base, efter at man først har dannet et racemisk tamsulosin-syreadditionssalt, såsom 15

DK 2002 00338 W

tamsulosin-hydrochlorid, ved reduktiv aminering af ketonen med formlen (4) ved hjælp af aminen med formlen (5): SOzNHi

-TV

CHj-O-t' '/~CH2 ?=0 \-/ CH,

HjC'HjC'O. HjN-HjC-Hj

“O

(1) (S) (4)

Forbindelsen 3-aminosulfonyl-4-methoxy)phenylacetone (4) er en hidtil ukendt forbindelse, som kan fremstilles i analogi med en metode, der er beskrevet for tilsvarende 5 forbindelser i US 5.447.958. Udgangsforbindelsen er 4-methoxyphenylacetone, som chlorsulfoneres ved hjælp af chlorsulfonsyre ved en temperatur på 0-5°C.

Efter behandling af reaktionsblandingen med vand bliver den resulterende 3-chlorsulfonyl-4-methoxyphenylacetone (9) dannet i fast tilstand, og forbindelsen isoleres ved filtrering. Derefter bliver forbindelsen (9) behandlet i en ethylacetatopløsning 10 med vandig ammoniak ved 50 C. De dannede krystaller af den rå forbindelse (4) opsamles ved filtrering. Den rå forbindelse (4) kan renses ved krystallisation, eksempelvis fra ethanol.

2-(o-ethoxyphenoxy)ethylaminen (5) kan fremstilles i overensstemmelse med en fremgangsmåde beskrevet i BE 668.124. Ved denne fremgangsmåde lader man 2-ethoxyphe-15 nol (10) reagere i 16-24 timer med chloracetonitril i acetone under tilbagesvaling i nærværelse af kaliumcarbonat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet bliver den olieagtige rest opløst i et passende opløsningsmiddel, såsom ethanol eller ether, 16

16DK 2002 00338 W

behandlet med vand og med en base, såsom ammoniak eller en natriumhydroxidopløsning, og omdannet til rå o-ethoxyphenoxyacetonitril (11) ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved krystallisation fra opløsningsmidlet. Den rå forbindelse (11) kan omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, eksempelvis en blanding af ethanol og vand. Forbindelsen (11) bliver hydrogeneret katalytisk under et forhøjet tryk i et passende opløsningsmiddel, eksempelvis toluen eller en toluen/triethylamin-opløsning, idet man benytter Raney-cobalt eller enhver anden egnet katalysator. Den rå 2-(o)-ethoxy-phenoxy)ethylamin (5) opnås som fri base i form afen olie efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet.

Det har nu vist sig, at den således opnåede frie base (5) er kontamineret af biprodukter og derfor bør renses inden det næste trin. Den normale basiske ekstraktion viste sig imidlertid overraskende at resultere i et for stort tab. Aminen (5) har en - for aminer -uventet høj opløselighed i vand. Man har fundet, at en effektiv måde til at rense aminen består i at danne et sulfonsyresalt af aminen, især et methansulfonat eller et tosylat. Saltet, som især kan være methansulfonatsaltet af (5), kan isoleres i fast, fortrinsvis krystallinsk tilstand ved konventionelle metoder, og det kan anvendes som et fordelagtigt substrat i det næste reaktionstrin. Omdannelsen af den frie base af forbindelsen (5) til et syreadditionssalt og isolationen af dette salt i fast tilstand forøger renheden af forbindelsen (5), idet der især sker en fjernelse af de biprodukter, der er opstået som resultat af hydrogeneringen, såsom 2-ethoxyphenol. Således udgør 2-(o-ethoxyphenoxy)ethylamin-methansulfonatet et specifikt aspekt af denne frembringelse.

17

17DK 2002 00338 W

Den racemiske tamsulosin opnås ved reduktiv aminolyse af ketonen (4) med den frie base af aminen (5) i overensstemmelse med metoden ifølge US 4.558.156. Hvis man til reaktionen anvender et salt af aminen (5), bliver dette salt først omdannet til en fri base gennem behandling med en egnet base, eksempelvis natriummethoxid i methanol. Man fremstiller først en iminoforbindelse ved at bringe de to forbindelser i kontakt i methanol. En hydrogeneringskatalysator, såsom platinoxid eller palladium/carbon, sættes til reaktionsblandingen, hvorefter blandingen hydrogeneres med gasformigt hydrogen, hvilket med fordel gøres under et forøget tryk. Når katalysatoren er blevet filtreret fra, gør man reaktionsblandingen sur med en syre, fortrinsvis med alkoholisk eller vandig HCI, hvorved man far dannet et syreadditionssalt af racemisk tamsulosin, fortrinsvis tamsulosin-hydrochlorid. Det racemiske tamsulosin-salt isoleres i fast form, fortrinsvis i krystallinsk form ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved krystallisatio fra opløsningsmidlet.

Tamsulosin som fri base i fast tilstand opnås ikke ved den ovennævnte proces A i sig selv. Det har vist sig, at racemisk tamsulosin som fri base kan opnås i fast tilstand, hvis man behandler et salt af tamsulosin, især tamsulosin-hydrochlorid, med en egnet base, såsom et alkalimetalhydroxid, ammoniak eller en organisk amin, i et opløsningsmiddelsystem i form afvand eller en blanding afvand og en lavere alkohol. Mængden af basen er fortrinsvis en ækvimolær mængde. Det foretrukne opløsningsmiddelsystem er en blanding af vand og methanol. Den foretrukne base er natriumhydroxid. Med hensyn til reaktionstemperaturen ligger det foretrukne interval mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen. I dette opløsningsmiddelsystem fælder tamsulosin som fri base ud i fast tilstand fra opløsningen, enten ved stuetemperatur eller ved nedsat temperatur, og produktet opsamles ved filtrering. Såfremt det ønskes, kan den frie tamsulosin-base omkiystalliseres fra et passende opløsningsmiddel.

Den ovenstående metode til opnåelse af tamsulosin som fri base i fast tilstand udgør et specifikt aspekt af frembringelsen, eftersom der herved tilvejebringes et tamsulosin- 18

DK 2002 00338 W

substrat med høj renhed til resolution, dvs. opløsning i et opløsningsmiddel og efterfølgende udsættelse for fraktioneret krystallisation med en chiral sulfonsyre.

Ved en anden metode ("proces B") kan man fremstille racemisk tamsulosin-hydrochlorid i form af et hydrochloridsalt ud fra hydroxy-tamsulosin med formlen (8) ifølge en meto-5 de, der er beskrevet i EP 34432. Den som udgangsmateriale anvendte hydroxy-tamsulosin (8) kan fremstilles ud fra en aminforbindelse (5) ifølge US 4.217.305. Metoden omfatter, at man i et første trin omdanner hydrochloridsaltet af hydroxy-tamsulosin (8) til et chlor-tamsulosin-hydrochlorid (12) ved omsætning af forbindelsen (8) med thio-nylchlorid i acetonitril og isolation af produktet fra reaktionsblandingen efter spontan 10 krystallisation af produktet herfra. Forbindelsen (9) bliver efterfølgende dehalogeneret, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium på carbon som katalysator ved normal temperatur og under sædvanligt tryk. Efter koncentrering af reaktionsblandingen opnås krystallinsk tamsulosin-hydrochlorid, der kan omkiystalli-seres fra en blanding af methanol og ethanol:

15 Tamsulosin bliver ikke dannet som fri base ved denne metode, og heller ikke den analoge fremstillingsmetode ifølge den kendte teknik gør det muligt at isolere tamsulosin som fri base i fast tilstand. For at opnå tamsulosin som fri base i fast tilstand bør man derfor anvende den ovenstående metode, hvor man behandler tamsulosin-saltet med en base og udfælder den frie base herfra.

20 Ved en tredje metode ("proces C") kan man direkte fremstille racemisk tamsulosin som fri base ved kondensation af den racemiske amin med formlen (6) med en bromforbindelse med formlen (7a) i methanol under tilbagesvaling. Fremstillingsbetingelseme er 19

DK 2002 00338 W

omtalt i US 5.447.958, men aminen (6), der blev benyttet som udgangsmateriale i dette skrift, var optisk aktiv. Tamsulosin som fri base (optisk aktiv) blev opnået efter separation af reaktionsblandingen ved kolonnechromatografi, og det faste stof blev omdannet til hydrochloridet. Denne kolonnechromatografi gør imidlertid metoden upraktisk til 5 produktion i industriel målestok.

Det har imidlertid vist sig, at metoden kan modificeres på en sådan måde, at der anvendes et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, til kondensationen af (6) med (7a), og at reaktionstemperaturen ligger mellem 70 og 100°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk sætter man varmt vand til den 10 faste rest og lader tamsulosin udkrystallisere som fri base ved sænkning af temperaturen. Det opnåede faste produkt kan renses yderligere ved ekstraktion af biprodukterne med varmt vand. Hvis man ønsker det, er det muligt at omdanne tamsulosin som fri base til tamsulosin-hydrochlorid ved i sig selv kendte metoder, og den frie base kan genvindes fra hydrochloridet ved en metode som angivet ovenfor. De som udgangsmaterialer an-15 vendte reaktanter kan fremstilles ved metoder ifølge kendt teknik.

Alternativt kan tamsulosin som fri base fremstilles ud fra den racemiske amin (6) ved reduktiv aminering af aldehydet (7b); fremstillingsbetingelseme, herunder syntesen af aldehyd-udgangsmaterialet, er beskrevet i AT 397960.

ΛΛ

(7b)

CHz-CHO

20

DK 2002 00338 W

Det skal bemærkes, at denne proces C også kan tilvejebringe en blanding af enantiomerer af tamsulosin, hvis den som udgangsmateriale anvendte amin (6) er opnået som en blanding af enantiomere (eksempelvis ved ufuldstændig optisk resolution), eller hvis reak-tionsbetingelseme har bevirket en vis grad af racemisering. Et sådant tamsulosin-produkt 5 er, som det er diskuteret ovenfor, også et velegnet substrat for resolusionsprocessen følge frembringelsen.

Optisk ren eller i det væsentlige ren (R)-tamsulosin, syreadditionssalte deraf og især (R)-tamsulosin-hydrochlorid fremstillet ved fremgangsmåden ifølge frembringelsen egner sig godt til fremstilling af lægemidler til behandling af forskellige sygdomme eller 10 tilstande, herunder eksempelvis hjerteinsufficiens og godartet prostatisk hyperplasia. Forbindelsen kan anvendes alene eller i kombination med andre aktive komponenter. Sådanne lægemidler kan formuleres til peroral, transdermal eller parenteral brug, f.eks. i form af tabletter eller kapsler. Formuleringerne indeholder terapeutisk effektive mængder af den aktive substans sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyn-15 dingsmidler og de kan fremstilles ved en hvilken som helst konventionel metode.

Den foreliggende frembringelse beskrives og forklares nærmere ved de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås, at frembringelsen ikke er begrænset til disse eksempler, og at det er muligt at foretage forskellige ændringer og modifikationer uden at træde uden for frembringelsens rammer.

21

21DK 2002 00338 W

Eksempel 1

Syntese af racemisk tamsulosin som fri base a) Syntese af 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (4)

Chlorsulfonsyre (426 g; 3,656 mol) nedkøles til en temperatur på mellem -10 og -15°C. 5 Så tilsætter man 4-methoxyphenylacetone (100 g; 0,609 mol) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke stiger over 5°C. Når hele mængden af meth-oxyphenylacetone er blevet tilsat, farreaktionsblandingen lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter udhælder man reaktionsblandingen over en omrørt blanding af is (1500 g) og vand (1600 ml). De dannede 10 krystaller frafiltreres og vaskes med koldt vand (200 ml).

Krystallerne opløses i ethylacetat (300 ml). Så afkøler man vandig ammoniak (600 ml) til -5 °C og tilsætter den ovennævnte ethylacetatopløsning gradvist med en sådan hastighed, at temperaturen ikke stiger over 5°C. Dernæst får blandingen lov at opvarme til stuetemperatur, og den omrøres natten over. De dannede krystaller frafiltreres og vaskes 15 med vand (200 ml) og ethanol (100 ml). Krystaller af råproduktet blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 65 g af titelforbindelsen.

b) Syntese af (2-ethoxyphenoxy)methylcyanid (11)

Man satte kaliumcarbonat (550 g; 3,98 mol) til acetone (1800 ml), hvorefter den resulterende suspension blev omrørt i 30 minutter. Derefter tilsatte man portionsvis 2-20 ethoxyphenol (460 g; 3,329 mol) under omrøring. Den resulterende blanding blev opvar met under tilbagesvaling. Så tilsatte man chloracetonitril (275 g; 3,642 mol) og hensatte blandingen under tilbagesvaling og omrøring i 24 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med acetone (750 ml), og de kombinerede filtrater blev inddampet til opnåelse af en olie. Denne olie blev 22

22DK 2002 00338 W

opløst i ethanol (180 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter der tilsattes en blanding af vand (530 ml) og vandig ammoniak (45 ml). Den resulterende blanding blev afkølet til 5-10° C under omrøring. Det rå krystallinske produkt blev frafi 1-treret og vasket med en blanding af ethanol (250 ml) og vand (400 ml). Råproduktet blev omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og vand, hvorved man fik det rene produkt (500 g).

c) Syntese af methansulfonatet af 2-(2-ethoxyphenoxy)-1 -ethanamin (5)

Man opløste (2-ethoxyphenoxy)methylcyanid (400 g; 2,257 mol) i toluen (750 ml) og overførte opløsningen til en autoklav. I autoklaven anbragte man desuden 125 g Raney-cobalt og hydrogenerede blandingen ved 30-40° C under et hydrogentryk på mellem 1,2 og 1,7 MPa i 1 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, hvorefter filtratet blev inddampet til en olie.

Olien blev opløst i ethylacetat (550 ml), og man tilsatte methansulfonsyre (150 g) under omrøring. Temperaturen blev holdt på mellem 20 og 25 °C. De dannede krystaller blev ffafiltreret, vasket med ethylacetat (250 ml) og tørret ved 40°C, hvorved man fik 430 g af titelproduktet.

d) Syntese af racemisk tamsulosin-hydrochlorid

Methansulfonatet af 2-(2-ethoxyphenoxy)-l-ethanamid (300 g; 1,08 mol) opløses i methanol (1000 ml) ved 40-50°C. En opløsning af natriummethoxid (30% opløsning, 195 g) tilsættes under omrøring. Den resulterende blanding afkøles til 20-15°C. Det dannede natriummethansulfonat frafiltreres og vaskes på filteret med methanol (2 x 100 ml). De kombinerede filtrater overføres til en autoklav. Der tilsættes 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (263,3 g; 1,08 mol), og suspensionen omrøres i 20 minutter. Så tilsætter man katalytisk Pt/C (5% Pt, 60 g) og hydrogenerer blandingen ved 50-56°C under et hydrogentryk på mellem 1,7 og 1,2 MPa i 1,5 timer. Katalysatoren fjernes 23

DK 2002 00338 W

ved filtrering, og der sættes saltsyre (37%, 90 g) til filtratet under omrøring. De dannede krystaller af tamsulosin-hydrochlorid frafiltreres, vaskes med methanol (500 ml) og tørres ved 50°C, hvilket giver 360 g af titelforbindelsen.

e) Syntese af racemisk tamsulosin som fri base 5 De i trin d) opnåede krystaller blev suspenderet i methanol (1100 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter man portionsvis tilsatte en natriumhydroxid-opløsning (2M, 440 ml) efterfulgt af vand (350 ml). Blandingen blev afkølet til ΙΟΙ 5 °C. De dannede krystaller blev frafiltreret og vasket på filteret med en blanding af methanol (150 ml) og vand (150 ml). Krystallerne blev tørret ved 50°C, hvilket gav 340 10 g produkt.

Eksempel 2A

Syntese af racemisk tamsulosin som fri base

Man opløste 5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (200 g) i dimethylforma-mid (950 ml) og tilsatte l-(2-bromethoxy)-2-ethoxybenzen (100,3 g). Reaktionsblandin-15 gen blev opvarmet til 80-85° C i 4 timer. Så afdestillerede man dimethylformamidet under vakuum. Til den faste rest sattes vand (1000 ml), og blandingen blev opvarmet til 80-90°C under omrøring i 2 timer. Derefter blev blandingen afkølet til stuetemperatur. De dannede krystaller blev frafiltreret og opslæmmet i vand (900 ml). Opslæmningen blev opvarmet til 80-90°C under omrøring i 2 timer. Derefter blev krystallerne frafil-20 treret, vasket med vand (200 ml) og tørret, hvorved man fik tamsulosin-basen (150 g; 89,8%).

24

DK 2002 00338 W

Eksempel 2B

Rensning af racemisk tamsulosin som fri base

Den frie tamsulosin-base (159 g) (renhed 94%) blev suspenderet i en blanding af metha-nol (280 ml) og vand (280 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil al 5 materialet var gået i opløsning. Så tilsatte man saltsyre (37%; 44 g) og lod blandingen afkøle lidt efter lidt til 0°C. De dannede krystaller blev frafiltreret og vasket med kold methanol (70 ml). De våde krystaller blev suspenderet i methanol (450 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Så tilsatte man vandigt natriumhydroxid (2M, 150 ml). Efter afkøling af blandingen tilsatte man vand (140 ml). De dannede krystaller blev 10 frafiltreret, vasket med en blanding af methanol og vand (1:1; 100 ml) og tørret. Udbyttet var 117 g af et krystallinsk produkt (70%, renhed 99,7%).

Eksempel 3

Resolution af tamsulosin som fri base med (-)-kamfer-lO-sulfonsyre 100 mg racemisk tamsulosin som fri base blev sammen med 58 mg (-)-kamfer-lO-15 sulfonsyre opløst i 12 mT ethanol under opvarmning. Opløsningen fik lov at afkøle til stuetemperatur, hvorefter den blev hensat natten over. Derefter blev det dannede faste stof frafiltreret, vasket med 1 ml ethanol og 2 ml ether og tørret.

Optisk renhed (HPLC): 61,3% af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsulosin. Efter omkrystallisation fra ethanol steg den optiske renhed til 68,7%.

25

DK 2002 00338 W

Eksempel 4

Resolution af tamsulosin som fri base med (+)-kamfer-l 0-sulfonsyre 2,0 g racemisk tamsulosin som fri base blev sammen med 1,71 g (+)-kamfer-10-sulfon-syre opløst i 45 ml methanol under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningen langsomt 5 afkølet til 4°C. De dannede krystaller blev opsamlet ved filtrering. Optisk renhed (HPLC): 75% af(+)-kamfer-10-sulfonatetaf (S)-tamsulosin.

640 mg af produktet blev omkrystalliseret fra 5 ml methanol. Efter henstand natten over blev de dannede krystaller opsamlet ved filtrering og tørret. Optisk renhed (HPLC): 94% af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.

10 300 mg af produktet blev omkrystalliseret fra 3 ml methanol. Efter henstand ved 30°C

natten over blev de dannede krystaller opsamlet ved filtrering, vasket med ethanol og tørret. Optisk renhed (HPLC): 96,5% af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.

Eksempel 5

Resolution af racemisk tamsulosin-base ved en metode, der anvender en kombination af 15 (+)- og (-)-kamfer-10-sulfonsyre a) 1200 g racemisk tamsulosin som fri base blev suspenderet i 4700 ml methanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Derefter satte man en opløsning af682,4 g (+)-kamfer-l 0-sulfonsyre i 4700 ml vand til blandingen. Den resulterende blanding 20 blev opvarmet under tilbagesvaling og fik derefter lov at afkøle under omrøring. Ved en temperatur på omkring 45 °C begyndte et fast stof at fælde ud. Blandingen blev afkølet 26

DK 2002 00338 W

til 20-25 °C og omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Det dannede krystallinske faste stof blev frafiltreret, vasket med 200 ml kold (0°C) methanol og tørret.

Det faste produkt blev opslæmmet i 3050 ml 50% vandig methanol og opvarmet under tilbagesvaling, hvorefter opslæmningen fik lov at afkøle under omrøring. Efter at et fast 5 stof var begyndt at fælde ud (ved omkring 55 ° C) blev blandingen afkølet til 20-250 C og omrørt i 5 timer. Det dannede krystallinske produkt blev frafiltreret, vasket med 150 ml kold (0°C) methanol og tørret. Udbytte: 693,4 g af (+)-kamfer-10-sulfonatet af (S)-tamsulosin.

b) 10 Modervæskeme fra begge krystallisationer blev opsamlet, og der tilsattes 1020 ml 2N vandig NaOH under omrøring, indtil blandingen var blevet svagt basisk (pH 9-10). Den resulterende opslæmning af tamsulosin-basen blev afkølet til 0-5 °C i 2 timer, hvorefter den blev filtreret, vasket med vand og tørret.

Udbytte: 697,5 g tamsulosin som fri base indeholdende 76% af (R)-enantiomeren.

15 c)

Den opnåede tamsulosin som fri base blev suspenderet i 1920 ml methanol og opvarmet under tilbagesvaling. Til den kogende suspension satte man derefter en opløsning af 396,6 g (-)-kamfer-lO-sulfonsyre i 1920 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og fik derefter lov at afkøle under omrøring. Efter at et fast stof var 20 begyndt atudfælde (ved omkring 35 °C) blev suspensionen afkølet til 20-25 °C og omrørt i 5 timer. Det dannede krystallinske bundfald blev frafiltreret, vasket med kold methanol og tørret. Udbytte: 806,8 g af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af tamsulosin indeholdende 89,7% af (R)-enantiomeren.

27

DK 2002 00338 W

d) Omkrystallisation af det rå (-)-kamfer-10-sulfonat af (R)-tamsulosin Generel procedure:

Det rå (-)-kamfer-l0-sulfonat af (R)-tamsulosin blev opløst under omrøring i 3,5 dele (efter volumen) 50% vandig methanol under tilbagesvaling. Opløsningen fik lov at afkøle, 5 indtil et fast stof begyndte at skille sig ud, hvorefter blandingen blev afkølet til 20-25 0C.

Blandingen blev omrørt i 5 timer, hvorefter det faste stof blev frasepareret ved filtrering. Det faste stof blev vasket med 1,4 dele (efter volumen) kold (0°C) methanol og derefter tørret. Krystallisationsprocessen blev gentaget flere gange med de følgende resultater:

Krystallisation nr. Udbytte af krystallisation Indhold af (R)-isomer 0 89,7% 1 63,6% 95,7% 2 56,9% 98,4% 3 51,7% 99,5% 4 47,4% 99,8% 10 15

Eksempel 6

Omdannelse af (-)-kamfer-lO-sulfonatet af (R)-tamsulosin til (R)-tamsulosin som fri base 20 518,3 g af (-)-kamfer-10-sulfonatet af (R)-tamsulosin (optisk renhed 99,8%) blev under

tilbagesvaling opløst i 3100 ml 50% vandig methanol, og man tilsatte 445 ml 2N vandig NaOH, mens opløsningen var varm. Den resulterende suspension blev afkølet til 0-5 °C

28

DK 2002 00338 W

i 2 timer. Derefter blev det faste stof frafiltreret, vasket med vand og tørret. Udbytte: 315 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base indeholdende 99,9% af R-isomeren.

Produktet blev under tilbagesvaling opløst i 3500 ml 50% vandig methanol, og opløsningen fik lov at afkøle til 20-25 °C under omrøring. Suspensionen blev omrørt i 8 timer. 5 Det faste stof blev frafiltreret, vasket med 500 ml vand og tørret. Udbytte: 309,11 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base indeholdende over 99,9% af R-isomeren.

Eksempel 7

Omdannelse af (R)-tamsulosin som fri base til (R)-tamsulosin-hydrochlorid 309,11 g (R)-(-)-tamsulosin som fri base blev opslæmmet i 1080 ml 50% vandig metha-10 nol, og opslæmningen blev opvarmet under tilbagesvaling og behandlet med 125 ml koncentreret saltsyre under omrøring. Den resulterende opløsning blev afkølet, hvorved et fast stof fældede ud. Den herved dannede suspension blev afkølet til 0-5° C i 1,5 timer. Så blev det faste produkt frafiltreret, vasket med 500 ml kold (0°C) methanol og tørret. Udbytte: 320 g (R)-(-)-tamsulosin-hydrochlorid indeholdende over 99,9% af R-iso-15 meren.

Den optiske renhed af tamsulosin-basen og saltene deraf, især hydrochloridsaltet, blev bestemt ved HPLC på en chiral kolonne. En måling af den optiske rotation er mindre nyttig, eftersom de målte værdier under tiden er ganske lave. F.eks. var den maksimale værdi, som blev fundet for den specifikke optiske rotation [a]20D (c=0,35 i methanol) af 20 (R)-tamsulosin-hydrochlorid med høj optisk renhed, af størrelsesordenen -5,7°.

Efter at frembringelsen således er blevet beskrevet, vil det være indlysende for en fagmand, at det er muligt at variere frembringelsen på mange måder uden at forlade frembringelsens ånd, og alle sådanne modifikationer falder inden for frembringelsens rammer, således som disse er fastlagt i de efterfølgende brugsmodelkrav.

29

29DK 2002 00338 W

Brugsmodelkrav 1. Diastereomert beriget bundfald eller opløst stof i form af sulfonatsaltet af tamsulo-sin, som er nyt ved, at det kan opnås ved en fremgangsmåde omfattende: (a) at man fortrinsvis udfælder det ene diastereomere sulfonatsalt af tamsulosin fra en opløsning, der indeholder et par af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin, til dannelse af et diastereomert beriget bundfald og et diastereomert beriget opløst stof.

2. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 1, som er nyt ved, at parret af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin ved fremgangsmåden er kamfer- 10-sulfonater af tamsulosin.

3. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 2, som er nyt ved, at parret af salte ved fremgangsmåden er (R og S)-tamsulosin-(+)-kamfer-10-sulfonat eller (R og S)-tamsulosin-(-)-kamfer-10-sulfonat.

4. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1-3, som er nyt ved, at bundfældningen ved fremgangsmåden indtræder spontant efter dannelse af den nævnte opløsning af diastereomere par.

5. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1-3, som er nyt ved, at der er fremkaldt en bundfældning ved fremgangsmåden.

6. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1 -5, som er nyt ved, at opløsningen ved fremgangsmåden indeholder mere af det ene diastereomere salt end af det andet.

7. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1 -6, som er nyt ved, at man ved fremgangsmåden danner en opløsning ved at opløse en fast blanding af et par af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin i et opløsningsmiddel.

30

DK 2002 00338 W

8. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 7, som er nyt ved, at blandingen ved fremgangsmåden indeholder mere af det ene diastereomere salt end af det andet.

9. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1-8, som er nyt ved, at man Ved fremgangsmåden opløser en fast blanding af (R)- og (S)-tamsulosin som fri base i et 5 opløsningsmiddel og omsætter den frie base med en chiral sulfonsyre til dannelse af den nævnte opløsning, som indeholder et par af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin.

10. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 9, som er nyt ved, at den nævnte tamsulosin som fri base ved fremgangsmåden indeholder mere (R)-tamsulosin end (S)-tamsulosin.

11. Bundfaldeller opløst stof ifølge krav 10, som er nyt ved, at den nævnte blanding ved 10 fremgangsmåden indeholder (R)- og (S)-tamsulosin i indbyrdes vægtforhold på mellem 75:25 og 95:5.

12. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1-11, som er nyt ved, at den nævnte opløsning ved fremgangsmåden indeholder et opløsningsmiddel udvalgt fra gruppen bestående af en alkohol, vand eller blandinger deraf.

15 13. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 12, som er nyt ved, at opløsningsmidlet ved fremgangsmåden består af methanol og vand.

14. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 1-13, som er nyt ved, at fremgangsmåden yderligere omfatter at man: (b) frigør tamsulosin som fri base fra et af de nævnte diastereomert berigede bundfald 20 eller opløste stoffer til dannelse af en optisk beriget fri baseform af tamsulosin.

31

DK 2002 00338 W

15. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 14, som er nyt ved, at fremgangsmåden yderligere omfatter at man: (c) omsætter den optisk berigede tamsulosin som fri base med en chiral sulfonsyre til dannelse af et par af diastereomere sulfonatsalte af tamsulosin i en anden opløsning og 5 (d) fortrinsvis udfælder den ene del af det nævnte par fra den anden opløsning til dannel se af et diastereomert beriget andet bundfald og et diastereomert beriget andet opløst stof.

16. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 15, som er nyt ved, at det diastereomere tamsulosin-par i trin (a) ved fremgangsmåden er det samme salt som parret i trin (d).

10 17. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 15, som er nyt ved, at det diastereomere tamsulosin-par i trin (a) ved fremgangsmåden er et andet salt end parret i trin (d).

18. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 17, som er nyt ved, at fremgangsmåden adskiller sig fra hinanden ved den optiske rotation af den tilsvarende sulfonsyre.

19. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 18, som er nyt ved, at det ene diastereomere 15 par ved fremgangsmåden er (R og S)-tamsulosin-(+)-kamfer-10-sulfonat og det andet er (R og S)-tamsulosin-(-)-kamfer-l 0-sulfonat.

20. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 19, som er nyt ved, at det diastereomere par i trin (a) ved fremgangsmåden er (R og S)-tamsulosin-(+)-kamfer-l 0-sulfonat og det andet diastereomere par i trin (d) er (R og S)-tamsulosin-(-)-kamfer-l 0-sulfonat.

20 21. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 20, som er nyt ved, at (S)-tamsulosin-(+)- kamfer-10-sulfonat udfærdes i trin (a) og (R)-tamsulosin-(-)-kamfer-l 0-sulfonat udfældes i trin (d) ved fremgangsmåden.

32

DK 2002 00338 W

22. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 15-21, som er nyt ved, at frigi-velsestrinnet (b) ved fremgangsmåden udføres på det diastereomert berigede opløste stof.

23. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 22, som er nyt ved, at diastereomeren inde-5 holdende (S)-tamsulosin ved fremgangsmåden fortrinsvis udfældes i trin (a), mens diastereomeren indeholdende (R)-tamsulosin fortrinsvis udfældes i trin (d).

24. Bundfald eller opløst ifølge ethvert af kravene 15-23, som er nyt ved, at fremgangsmåden yderligere omfatter at man: (e) frigiver tamsulosin som fri base fra et diastereomert beriget andet bundfald eller 10 andet opløst stof til dannelse af en optisk beriget fri baseform af tamsulosin.

25. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 14-24, som er nyt ved, at man ved fremgangsmåden yderligere genudfælder det berigede bundfald fra et opløsningsmiddel til genudfældning, hvorved man opnår et yderligere beriget bundfald og et beriget opløst stof.

15 26. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 25, som er nyt ved, at frigivelsestrinnet (b) frigør tamsulosin, som er indeholdt i det berigede opløsningsmiddel og i opløsningsmidlet til genudfældning.

27. Bundfald eller opløst stof ifølge ethvert af kravene 14-26, som er nyt ved, at den optisk berigede frie baseform af tamsulosin ved fremgangsmåden omdannes til et farma- 20 ceutisk acceptabelt salt deraf.

28. Bundfald eller opløst stof ifølge krav 27, som er nyt ved, at saltet ved fremgangsmåden er beriget (R)-tamsulosin-hydrochlorid.

33

DK 2002 00338 W

29. Forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af (R)-tamsulosin-(+)-kamfer-l 0-sulfonat, (S)'tamsulosin-(+)-kamfer-10-sulfonat, (R)-tamsulosin-(-)-kamfer- ] 0-sulfonat og (S)-tamsulosin-(-)-kamfer-10-sulfonat.

30. (R)-tamsulosin-(-)-kamfer-l 0-sulfonat, som er nyt ved, at det har mindst én af de 5 følgende egenskaber: et IR-spektrum som vist på fig. 1, et smeltepunkt i intervallet 208- 211°C eller en optisk rotation på omkring -17,2° (c=0,5 i methanol).

31. Sammensætning omfattende (R)- og (S)-tamsulosin eller salte deraf, som er ny ved, at den ene af de nævnte (R)- eller (S)-former med hensyn til mængde overstiger den anden form indenfor intervallet fra 60:40 til 95:5 vægtdele.

10 32. Sammensætning ifølge krav 31, som er ny ved, at den ene af de nævnte (R)- eller (S)-former med hensyn til mængde overstiger den anden form inden for intervallet fra 65:35 til 95:5 vægtdele.

33. Sammensætning ifølge krav 32, som er ny ved, at både (R)- og (S)-tamsulosin foreligger i form af den frie base.

15 34. Sammensætning ifølge krav 33, som er ny ved, at både (R)- og (S)-tamsulosin foreligger i form af et salt.

35. Sammensætning ifølge krav 34, som er ny ved, at saltet er et kamfer-10-sulfonsyre-salt af tamsulosin.

36. Sammensætning ifølge ethvert af kravene 31-35, som er ny ved, at den foreligger 20 i fast tilstand.

37. Sammensætning ifølge ethvert af kravene 31-36, som er ny ved, at mængden af (R)-formen er større end mængden af (S)-formen i sammensætningen.

DK 2002 00338 W

34 38. Sammensætning ifølge ethvert af kravene 37, som er ny ved, at mængden af (R):(S) ligger i intervallet fra 61:39 til 87:13 vægtdele.

39. Sammensætning ifølge krav 38, som er ny ved, at mængden af (R):(S) ligger i intervallet fra 65:35 til 85:15 vægtdele.

5 40. Sammensætning ifølge krav 39, som er ny ved, at mængden af (R):(S) ligger i intervallet fra 75:25 til 85:15 vægtdele.

DK 2002 00338 W

Fif. I.