KR20040018275A - 1,5-디아릴-3-트리플루오르메틸-δ²-피라졸린의 라셈체와거울상이성질에서 순수한 유도체의 제조 공정 - Google Patents

1,5-디아릴-3-트리플루오르메틸-δ²-피라졸린의 라셈체와거울상이성질에서 순수한 유도체의 제조 공정 Download PDF

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KR20040018275A KR10-2003-7016500A KR20037016500A KR20040018275A KR 20040018275 A KR20040018275 A KR 20040018275A KR 20037016500 A KR20037016500 A KR 20037016500A KR 20040018275 A KR20040018275 A KR 20040018275A
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몬트세라트 알콘-마루가트
미구엘앤젤 페리카스-브론도
마리아로사 쿠베레스-알티센
조르디 프리골라-콘스탄사
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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Abstract

본원 발명에서는 라세미 혼합물 (±)-1 및 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-1과 (+)-1을 비롯한 화학식 1 화합물[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고; R2는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고; R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고; 이때, 치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이다]의 제조 방법을 개시하는데, 상기 방법은 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-아릴-3-부텐-2-원을 페닐하이드라진과 반응시키고; 염화설폰산, 또는 염화설폰산 및 이후 수산화나트륨과 반응시키고; 최종적으로 염화티오닐과 반응시켜 화학식 (±)-1의 라세미 혼합물을 수득하는 단계로 구성된다. 이런 방법으로 수득된 산물은 탄산암모늄이나 암모니아, 또는 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸과 반응시킨다. 이에 더하여, 화학식(±)-1의 라세미 혼합물을 분리함으로써 화학식 1의 거울상이성질에서 순수한 화합물을 수득하기 위하여, 광학적 활성 에페드린과의 반응; 각 거울상이성질체의 나트륨 염의 생성; 염화티오닐 및 이후 탄산암모늄이나 암모니아와의 반응, 또는 대안으로 염화티오닐 및 이후 아황산나트륨과 메틸요오드나 황산메틸과의 반응을 실시하여 화학식 (-)-1과 (+)-1의 거울상이성질에서 순수한 화합물을 개별적으로수득한다.

Description

1,5-디아릴-3-트리플루오르메틸-Δ²-피라졸린의 라셈체와 거울상이성질에서 순수한 유도체의 제조 공정{PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC AND ENANTIOMERICALLY PURE DERIVATIVES OF 1,5-DIARYL-3-TRIFLUOROMETHYL-DELTA2-PYRAZOLIINES}
WO 9962884에서는 4,5-디하이드로-1H-피라졸로 알려져 있는 Δ2-피라졸린의 신규한 유도체를 기술하는데, 이는 사이클로옥시게나제-2 효소를 저해하여 항-염증제로서 의학이나 수의학 및 사이클로옥시게나제-2가 관여하는 다른 질환에 사용되고, 위와 신장에 독성을 나타내지 않는 높은 안정성 프로필을 갖는 항-염증제이다.상기 특허 출원에서 밝힌 특정 라세미 혼합물 (±)-1 및 이의 거울상이성질에서 순수한 입체이성질체 (-)-1과 (+)-1은 현재 임상 연구 과정에 있다. 전술한 특허 출원에서는 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-아릴-3-부텐-2-원과 4-(아미노설포닐)페닐하이드라진이나 4-(메틸설포닐)페닐하이드라진의 반응, 또는 4-(아릴)페닐하이드라진과 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(4-아미노설포닐페닐)-3-부텐-2-원이나 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(4-메틸설포닐페닐)-3-부텐-2-원의 반응에 의한 (±)-1의 제조를 기술한다. 또한, 상기 출원에서는 10μ 입자 크기와 25 x 2 cm 크기를 갖는 CHIRALPAK AS 칼럼(Daicel), 메탄올에 녹인 0.1% 디에틸아민의 이동상, 8 ㎖/min 유속의 고 분리력 액체 크로마토그래피를 이용한 라세미 혼합물 (±)-1의 분리에 의한 (-)-1과 (+)-1의 생산을 기술한다.
이에 더하여, 기존 문헌에서 밝힌 라세미 혼합물의 분리 방법은 다양하며 라셈체 특성의 모노그래피(monograph) 및 이들의 분리에 광범위하게 이용되고 있다[Jacques, Collet, Wilen "Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York, 1981; Wilen,Top. Stereochem., 1971,6, 107; Boyle,Q. Rev. Chem. Soc.,1971, 25; Buss, Vermeulen,Ind. Eng. Chem., 1968,60, 12]. 하지만, 과학 간행물에서 Δ2-피라졸린의 분리와 관련된 실례는 거의 없다[Toda,J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453]. 상기 논문에서는 봉입 복합체(inclusion complex)의 형성에 의한 Δ2-피라졸린의 분리를 기술한다. 선행 논문[Mukai,Can. J. Chem., 1979,57, 360-366]에서는 기질에 따라 신코니딘(cinconidine), (-)-α-메틸벤질아민, 브루신(brucine)을 분리제(resolution agent)로 이용하여 상응하는 라셈체로부터 Δ2-피라졸린-소디움 벤젠설페이트의 광학적 활성 어셈블리의 분리를 개발한다. 이런 방법은 소디움 설포네이트(3 내지 7 재결정화)의 제조 공정 및 부분입체이성질성 염(4 내지 7 재결정화) 혼합물의 제조와 분리 공정에서 연속적인 재결정화(recrystallisation)를 이용해야 하는 단점이 있는데, 이는 수율을 상당히 감소시킨다.
본원에서는 화학식 1 화합물을 제조하는 신규한 전략을 발견하였는데, 이는 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-아릴-3-부텐-2-원을 수득하기 위하여 4-(아미노설포닐)벤즈알데하이드 또는 4-(메틸설포닐)벤즈알데하이드보다 훨씬 저렴한 벤즈알데하이드 유도체를 사용하고, 4-(아미노설포닐)페닐하이드라진 또는 4-(메틸설포닐)페닐하이드라진보다 훨씬 저렴한 페닐하이드라진 유도체를 사용하는 단계로 구성된다. 에논(enone)과 하이드라진이 Δ2-피라졸린의 고리를 얻는데 사용되는데, 이런 과정은 광학적 활성 염기, 또는 적어도 하나의 염기가 광학적으로 활성인 염기 혼합물을 사용하여 라세미 설폰산의 거울상이성질에서 순수한 화합물을 수득하는 설폰화(sulphonation) 및 광학적 분리 과정과 순차적으로 병합하여 부분입체이성질성 염을 생성한다. 이런 과정은 이들 염의 분리, 나트륨 염으로의 변환, 산염화물의 생성, 거울상이성질에서 순수한 설폰아마이드나 설폰(1)의 수득으로 계속된다.
본원 발명은 라세미 혼합물 (±)-1 및 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-1과 (+)-1을 비롯한 화학식 1 화합물의 신규하고 상업적으로 유용한 제조 공정에 관한다.
본원 발명의 목적은 라세미 혼합물 혼합물 (±)-1 및 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-1과 (+)-1을 비롯한 화학식 1 화합물을 제조하는데 상업적으로 유용한 공정을 제시하는 것이다. 여기서,
동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
R2는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고,
R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고,
이때, 치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이다.
본원 발명에서는 4-(아미노설포닐)페닐하이드라진 또는 4-(메틸설포닐)페닐하이드라진 대신에 페닐하이드라진을 사용하고 4-(아미노설포닐)벤즈알데하이드 또는 4-(메틸설포닐)벤즈알데하이드 대신에 벤즈알데하이드를 사용하여 반응식 I에서 화합물 (±)-2로 표시된 Δ2-피라졸린의 고리를 수득함으로써, WO 9962884에서 앞서 밝힌 것보다 훨씬 저렴한 라세미 혼합물(±)-1의 수득 방법을 개시한다. 설폰화로 산염화물을 얻는데, 이는 암모니아 또는 탄산암모늄과 반응시켜 설폰아마이드(R2또는 R4= SO2NH2)를 수득하거나, 또는 아황산나트륨 및 황산메틸이나 요오드화메틸로얻은 소디움 설피네이트와 반응시켜 메틸설폰(R2또는 R4 = SO3CH3), (±)-1을 수득한다. 또한 상응하는 나트륨 염을 분리하는 것도 가능하다: 설폰화 및 수산화나트륨 처리로 염 (±)-3을 수득하는데, 이는 염화티오닐과 반응시키고 생성된 산염화물은 암모니아 또는 탄산암모늄과 반응시켜 설폰아마이드(R2또는 R4 = SO2NH2)를 수득하거나, 또는 대안으로 아황산나트륨 및 황산메틸이나 요오드화메틸로 얻은 소디움 설피네이트와 반응시켜 반응시켜 메틸설폰(R2또는 R4= SO2CH3), (±)-1을 수득한다.
본원 발명의 다른 목적은 거울상이성질에서 순수한 입체이성질체 (+)-1과 (-)-1을 수득하는데 산업적으로 유용한 방법을 제시하는 것이다. 한 쌍의 거울상이성질체는 다양한 방법으로 분리할 수 있는데, 부분입체이성질성 염으로 전환 및 분별 결정에 의한 이들의 분리가 가장 일반적으로 이용된다. 부분입체이성질성 염이 수득되고 분리되면, 거울상이성질체(산이나 염기)가 쉽게 유리되고 키랄성 산이나 염기가 수거될 수 있는데, 이런 간단하고 저렴한 방법은 산업에 광범위하게 이용되고 있다. 라세미 화합물이 구조 자체에 아민 작용기를 보유하면 광학적 활성 산으로 부분입체이성질성 염을 생성하는 것이 가능하고, 라세미 화합물이 산 작용기를 보유하면 광학적 활성 염기로 부분입체이성질성 염을 생성하는 것이 가능하다. 화합물 1은 부분입체이성질성 염을 생성할 만큼 강한 산이나 염기 작용기가 부재하기 때문에, 본원 발명에서는 라세미 혼합물 (±)-1 및 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-1과 (+)-1을 수득하는 하기에 도해된 공정(반응식 I)을 개발한다.
본원 발명에서 개발된 공정은 2가지 구체예로 하기에 도해한다: 첫째, 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-8을 수득하기 위한 반응식 Ⅱ.
화합물 (-)-8은 본원 발명에 따라, 바람직한 특정 조건을 지시하는 하기에 도해된 방법으로 합성한다. 세 번째 단계는 (+)-에페드린을 분리제로 이용한 라세미 혼합물 (±)-6의 2가지 거울상이성질체로의 분리이다. 에페드린은 양 거울상이성질체가 분리에 사용될 수 있고 높은 거울상이성질체 농도로 가용하며 상업적으로 입수가능하고 쉽게 수거가능하며 결정화가능하다는 점에서, 효과적인 분리제이다. 화합물 (+)-8은 분리 과정(세 번째 단계)에서 에페드린의 거울상이성질체를 교체하는 점을 제외하고 앞서 밝힌 동일한 합성 경로로 만들어진다. 라세미 화합물 (±)-8의 합성은 분리와 관련된 과정을 제외하고, 다시 말하면 산염화물과 암모늄또는 탄산암모늄의 반응에 의해 직접적으로 동일한 방식으로 실시된다.
첫 번째 단계는 적합한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올에서 또는 용매없이 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원과 페닐하이드라진으로부터 피라졸린 (±)-5를 제조하는 단계이다. 반응은 산 매체 또는 알칼리 매체에서 진행되는데, 산 매체는 아세트산이나 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 매체, 염산과 같은 무기 매체 또는 이들의 혼합물이고, 알칼리 매체는 예로써 피페리딘, 피페라진, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 또는 이들의 혼합물이다. 동일한 산이나 알칼리 매체가 용매로 기능할 수도 있다. 가장 적합한 온도는 실온 내지 150℃이고, 반응 시간은 2 내지 48시간이다. 피라졸린 (±)-5의 정제는 결정화로 실시한다.
두 번째 단계에서, 설폰화는 용매없이, 또는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 디클로메탄과 같은 염화된 용매하에 피라졸린 (±)-5에서 염화설폰산으로 실시하여, 수성 처리(aqueous treatment)후 상응하는 설폰산을 수득한다. 수산화나트륨을 첨가하여 소디움 설포네이트 (±)-6을 침전시킨다.
세 번째 단계에서, 라세미 혼합물 (±)-6은 2가지 부분입체이성질성 염의 혼합물을 생성시키고, 이후 동일 반응 매체에서 침전으로 이들중 하나를 분리함으로써 2가지 거울상이성질체로 분리한다. 본원 발명의 공정은 Mukaiet al.[Can. J. Chem.197957, 360-366]에 의해 실시된 바와 같은 유사한 산물의 분리에서 전술한 결함이 없으며, 2가지 부분입체이성질성 염의 분리는 부분입체이성질성 염의 혼합물을 생성하는 과정동안 동일한 반응 매체에서 실시된다, 다시 말하면 단일 결정화가 요구된다. 사용된 분리제는 (+)-에페드린인데, 이는 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 클로로포름과 같은 염화된 용매에서 라세미 혼합물 (±)-6과 (+)-에페드린 클로르하이드레이트의 반응으로 부분입체이성질성 염을 제공하고, 냉각 과정에서 (+)-에페드린 염 형태의 거울상이성질체 (-)-7만 침전되고 거울상이성질성 과다는 98% 이상이다. (+)-7과 (+)-에페드린의 부분입체이성질성 염은 용매의 증발 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물에서 후속 재결정화로 여과액으로부터 수득가능하다. 이에 더하여, 상기 반응식의 세 번째 단계에서 (-)-에페드린 클로르하이드레이트를 이용한 동일한 과정에 의해, (+)-7과 (-)에페드린에 의해 생성된 부분입체이성질성 염은 침전으로 수득되고 (-)-7과 (-)-에페드린의 부분입체이성질성 염은 용매의 증발 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물에서 후속 재결정화로 여과액으로부터 수득될 수 있다.
상기 반응식에 도시된 네 번째 단계에서, 소디움 설포네이트 (-)-6은 이소프로판올과 같은 알코올을 용매로 사용하여 수성 수산화나트륨으로 염 (-)-7ㆍ(+)-에페드린을 염기성 가수분해시켜 거울상이성질에서 순수한 형태로 수득한다. 에페드린은 용매를 제거하고 에탄올에 용해된 잔류물을 에탄올성 염산으로 산성화시켜 여과액으로부터 간편하게 회수할 수 있다. 거울상이성질체 (+)-6은 염 (+)-7ㆍ(+)-에페드린 또는 (+)-7ㆍ(-)-에페드린으로부터 동일한 방식으로 수득된다.
상기 반응식에 도시된 다섯 번째 단계와 마지막 단계는 실온 내지 환류 온도에서 용매없이 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 광학적 활성 소디움 설포네이트(-)-6과 염화티오닐의 반응 및 반응 매체에 암모니아 또는 탄산암모늄 첨가에 의한 설폰아마이드의 후속적인 생성으로 거울상이성질체 (-)-8을 제조하는 단계인데, 거울상이성질성 과다는 98% 이상이다. 거울상이성질체 (+)-8은 (+)-6으로부터 동일한 방식으로 수득될 수 있다. 분리와 관련된 단계를 생략하면, 라세미 화합물 (±)-8을 수득하는 것이 가능하다.
반응식 Ⅲ에서는 본원 발명의 목적 화합물: (-)-13을 수득하는 다른 구체적 실례를 보여준다.
화합물 (-)-13은 본원 발명에 따라, 상기 반응식에 지시된 바람직한 조건하에 하기에 밝힌 방법으로 합성한다. 세 번째 단계는 거울상이성질체 (-)-13을 수득하기 위하여, (+)-에페드린을 분리제로 이용한 부분입체이성질성 염의 혼합물 생성에 의한 라세미 혼합물 (±)-11의 2가지 거울상이성질체로의 분리이다. 화합물 (+)-13은 분리 과정(세 번째 단계)에서 에페드린 거울상이성질체를 교체하는 점을 제외하고, 앞서 밝힌 동일한 합성 경로로 만들어진다. 라세미 화합물 (±)-13의 합성은 에페드린 염의 제조 과정 및 이의 후속 가수분해를 제외하고, 동일한 방식으로 실시된다.
첫 번째 단계는 적합한 용매, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올에서 또는 용매없이 (E)-1,1,1-트리플루오르-5-페닐-3-부텐-2-원과 2,4-디플루오르페닐하이드라진 클로르하이드레이트로부터 피라졸린 (±)-10을 제조하는 단계이다. 반응은 산 매체, 예를 들면 아세트산이나 p-톨루엔설폰산에서 진행된다. 가장 적합한 온도는 실온 내지 110℃이고, 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 피라졸린 (±)-10의 정제는 결정화로 실시한다.
두 번째 단계에서, 설폰화는 용매없이, 또는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 디클로메탄과 같은 염화된 용매하에 피라졸린 (±)-10에서 염화설폰산으로 실시하여, 수성 처리(aqueous treatment)후 상응하는 설폰산을 수득한다. 수산화나트륨을 첨가하여 소디움 설포네이트 (±)-11을 침전시킨다.
세 번째 단계에서, 라세미 혼합물 (±)-11은 2가지 부분입체이성질성 염의 혼합물을 생성시키고, 이후 동일 반응 매체에서 침전으로 이들중 하나를 분리함으로써 2가지 거울상이성질체로 분리하며, 단일 결정화가 요구된다. 부분입체이성질성 염의 혼합물은 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 반응 혼합물 (±)-11과 (+)-에페드린 클로르하이드레이트의 반응으로 제조한다. 냉각 과정에서 (+)-에페드린 염 형태의 거울상이성질체 (-)-12만 침전되는데, 거울상이성질성 과다는 84%이다. (+)-12와 (+)-에페드린의 부분입체이성질성 염은 여과액으로부터 수득가능하다. 이에 더하여, 상기 반응식의 세 번째 단계에서 (-)-에페드린 클로르하이드레이트를 이용한 동일한 과정에 의해, (+)-12와 (-)에페드린에 의해 생성된 부분입체이성질성 염은 침전으로 수득되고 (-)-12과 (-)-에페드린의 부분입체이성질성 염은 여과액으로부터 수득된다.
상기 반응식에 도시된 네 번째 단계에서, 소디움 설포네이트 (-)-11은 물을 용매로 하여 수성 수산화나트륨으로 염 (-)-12ㆍ(+)-에페드린을 염기성 가수분해시켜 거울상이성질에서 순수한 형태로 수득한다. 에페드린은 전술한 바와 같이, 에탄올에 용해된 잔류물을 에탄올성 염산으로 산성화시켜 여과액으로부터 간편하게 회수할 수 있다. 거울상이성질체 (+)-11의 제조는 염 (+)-12ㆍ(+)-에페드린 또는 (+)-12ㆍ(-)-에페드린으로부터 동일한 방식으로 실행된다.
상기 반응식에 도시된 다섯 번째 단계와 마지막 단계에서, 입체이성질체 (-)-13은 실온 내지 환류 온도에서 용매없이 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 광학적 활성 소디움 설포네이트(-)-11과 염화티오닐의 반응; 염기성 수성 매체에서 산염화물과 아황산나트륨의 반응에 의한 소디움 설피네이트의 후속적인 생성; 최종적으로, 요오드화메틸이나 황산메틸로 얻은 소디움 설피네이트의 알코올성이나 수성 매체에서 반응으로 제조된다. 거울상이성질체 (+)-13은 (+)-11로부터 동일한 방식으로 수득된다. 분리와 관련된 단계를 생략하면, 라세미 화합물 (±)-13이 수득된다.
본원 발명의 분리 과정은 라세미 혼합물(2가지 거울상이성질체가 1:1 비율로존재한다), 또는 임의의 물리적이나 화학적 방법으로 수득되는 비-라세미 혼합물(거울상이성질체중 하나가 우세하다)에 이용될 수 있다.
본원 발명에 따른 일부 화합물의 제조 공정을 아래에 예시한다. 이들 실시예는 설명을 목적으로 하며, 본원 발명의 범주를 한정하지 않는다.
실시예 1: (-)-4-[5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1 H -피라졸-1-일]-벤젠설폰아마이드, (-)-8의 제조
(±)-1-페닐-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸, (±)-5의 제조
50 ㎖ 비커에 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원(2.66 g, 11.2 mmol), 모노수화된p-톨루엔설폰산(2.1 g, 11.2 mmol), 페닐하이드라진 클로로하이드레이트(1.33 g, 12.3 mmol)를 넣고 110℃로 가열한다. 소량의 에틸 알코올을 사용하여 초기 혼합물을 촉진할 수 있다. 대략 2시간(CCF로 조절)후, 혼합물은 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석한다. 이후, NaHCO3포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 여과하고, 용매는 저압에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 비정제물(3.9 g)은 메탄올(2 ㎖)로 재결정화시켜 3.67 g(65%) 피라졸린 (±)-5를 침전시킨다: pf =83-84℃; IR (KBr) μ max(cm-1) 1600, 1505, 1326;1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.28-6.72 (m, 8H), 5.64 (dd, J= 13Hz, J= 7.5Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 2.94 (dd, J= 17.2Hz, J= 7Hz, 1H).
(±)-4-[5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일]-소디움 벤젠설포네이트, (±)-6의 제조
100 ㎖ 비커에서 피라졸린 (±)-5(4.0 g, 12.27 mmol)는 디클로로메탄(12 ㎖)에 용해시킨다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 여기에 염화설폰산(0.82 ㎖, 12.27 mmol)을 방울방울 첨가한다. 교반과 온도는 20분동안 유지하고, 이후 반응 혼합물은 4℃에서 물(20 ㎖)에 조금씩 첨가하면서 실온에서 14시간동안 교반한다. 2가지 상은 분리하고, 수상은 디클로로메탄(5 ㎖)으로 세척한다. 수상은 초기 부피의 2/3로 농축하고, 여기에 수산화나트륨 1M(12.27 ㎖, 12.27 mmol)의 수용액을 교반하면서 첨가한다. 소디움 설포네이트 (±)-6에 상응하는 백색 고체가 침전되는데, 이는 여과하고 여분의 물로 세척하며 건조시킨다(3.93 g, 75% 수율): pf = 292-295℃; IR (KBr) μ max (cm-1) 3430, 1600, 1570, 1425;1H-RMN (CDCl3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.6 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1-6.7 (m, 3H), 6.9 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.69(dd, J=12.6 Hz, J= 6.3 Hz, 1H).
(-)-4-[5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠설포네이트ㆍ(+)-에페드린, (-)-7ㆍ(+)-에페드린의 제조
2 ℓ 비커에 소디움 설포네이트 (±)-6(3.95 g, 9.23 mmol), (+)-에페드린 클로로하이드레이트(1.86 g, 9.23 mmol), 클로로포름(79 ㎖)을 넣는다. 혼합물은 교반하고 10분동안 환류로 가열한다. 이후, 실온으로 서서히 냉각하여 염 (-)-7ㆍ(+)-에페드린(거울상이성질성 과다 98% 이상)과 이런 과정에서 생성된 염화나트륨의 고체(2.49 g) 혼합물을 침전시킨다. 이 시료는 이후 반응에 직접 사용된다. 시료를 소량의 AcOEt로 용해시키고 물로 세척하며 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시키면, 염 (-)-7ㆍ(+)-에페드린의 순수한 분취물이 수득된다: [α]20D= -94.6 (c=2, MeOH); IR (KBr) μ max (cm-1) 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1500, 1420;1H-RMN (CDCl3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.7 (d, J= 9Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1-6.7 (m, 3H), 6.95 (d, J= 9Hz, 2H), 5.65 (dd, J= 12.5Hz, J= 6.5Hz, 1H), 5.3 (d, J= 2.2Hz, 1H), 3.9-3.6 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H), 3.0 (dd, J= 18.4Hz, J= 5.8Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.9 (wide band, 1H), 1.0 (d, J= 6Hz,3H).
(-)-4-[5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일]-소디움 벤젠설포네이트, (-)-6의 제조
50 ㎖ 비커에 이소프로필 알코올(50 ㎖) 및 염 (-)-7ㆍ(+)-에페드린(거울상이성질성 과다 98% 이상)과 염화나트륨(2.49 g)의 혼합물을 넣는다. 생성된 현탁액은 교반하고, 여기에 수산화나트륨 10M(0.4 ㎖)을 첨가한다. 용액은 환류로 가열하고, 10분후 실온으로 서서히 냉각한다. 생성된 침전물은 1회 여과하고 이소프로필 알코올로 세척하며 건조시켜 소디움 설포네이트 (-)-6과 염화나트륨의 혼합물(1.86 g)을 수득하는데, 이는 (-)-8의 제조에 직접 사용된다. 화합물 (-)-6의 광학적 회전을 측정하기 위하여, 물로 세척하여 시료의 일부를 정제하는 것이 가능하다: [α]20D= -170.1 (c=1, MeOH).
(-)-4-[5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠설폰아마이드, (-)-8의 제조.
1 ℓ 비커에서 소디움 설포네이트 (-)-6(48.3 g, 112.8 mmol)과 NaCl(23.7 g)의 시료(72 g) 혼합물은 톨루엔(250 ㎖)에 용해시킨다. 현탁액은 60℃로 가열하고 염화티오닐(18 ㎖, 247.5 mmol)을 첨가하며 환류로 가열하고 적어도 2시간동안 상기 온도에 유지시킨다. 산염화물 생성 반응이 완결된 이후에, 과량의 염화티오닐은 톨루엔(190 ㎖; 60 mmHg에서 76℃)으로 공비 증류(azeotropic distillation)하여 제거한다. 여분의 톨루엔(190 ㎖)을 첨가하고, 동일한 조건하에 다시 증류한다.
설폰아마이드의 제조를 위하여, 앞의 시료는 톨루엔(190 ㎖)으로 희석하고, 혼합물은 70℃로 냉각하고 고체 탄산암모늄(22.6 g, 235 mmol)을 첨가하며 90℃로 가열하고 2시간동안 상기 온도에서 교반한다. 반응이 완결되면(필요한 경우, 여분의 탄산암모늄을 제공한다), 물(300 ㎖)을 첨가하고 90℃에서 30분동안 유지시킨다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 6-7의 pH가 달성될 때까지 17.5% HCl의 수용액을 첨가하며 추가로 10분동안 교반한다. 침전물은 여과하고 톨루엔으로 세척하며 건조시켜 설폰아마이드(-)-8(38.4 g, 84% 수율)을 수득한다. 상기 산물은 이소프로필 알코올과 물(60:40)의 혼합물로 재결정화시켜 99% 이상의 수율을 달성한다: pf= 173-174℃; [α]20D= -192.8 (c=1, MeOH); IR (KBr) μ max (cm-1): 3310, 3230, 1600, 1500, 1430;1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, J= 9Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9Hz, 2H), 7.1-6.75 (m, 3H), 5.71 (dd, J= 12.4 Hz, J= 6.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 19.8Hz, J= 6.2Hz, 1H).
실시예 2: (-)-1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-(트리플루오르메틸)-1 H -피라졸, (-)-13의 제조
(±)-1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸, (±)-10의 제조
50 ㎖ 비커에 (E)-1,1,1-트리플루오르-5-페닐-3-부텐-2-원(3.04 g, 15.2 mmol), 모노수화된p-톨루엔설폰산(2.9 g, 15.2 mmol), 2,4-디플루오르페닐하이드라진 클로로하이드레이트(3.01 g, 16.7 mmol)를 넣고 110℃로 가열한다. 소량의 에틸 알코올을 사용하여 초기 혼합물을 촉진할 수 있다. 대략 2시간(CCF로 조절)후, 혼합물은 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석한다. 이후, NaHCO3포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 여과하고, 용매는 저압에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 비정제물은 이소프로필 알코올(1g/1㎖)로 재결정화시켜 3.95 g(80%) 피라졸린 (±)-10을 침전시킨다: pf = 52-54℃; IR (KBr) μ max(cm-1) 1598, 1511, 1414, 1324;1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.4-6.6 (m, 8H), 5.7-5.4 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 1H).
(±)-4-[1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-5-일]-소디움 벤젠설포네이트, (±)-11의 제조
100 ㎖ 비커에서 피라졸린 (±)-10(3.0 g, 9.2 mmol)은 디클로로메탄(1.5 ㎖)에 용해시킨다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 여기에 염화설폰산(6.1 ㎖, 92 mmol)을 방울방울 첨가한다. 여기에 냉각제를 혼합하고 온도를 50℃로 상승시킨다. 교반과 온도는 5시간동안 유지하고(CCF로 조절), 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄(90 ㎖)으로 희석하며, 이후 반응물은 4℃에서 물(90 ㎖)에 서서히 첨가한다. 2가지 상은 분리하고, 수상은 디클로로메탄(25 ㎖)으로 2회 추출한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 저압에서 용매를 증발시킨다. 이렇게 얻은 비정제물(3.6g)은 냉각제가 결합된 25 ㎖ 비커에 넣고, 여기에 물(13.4 ㎖)을 첨가한다. 현탁액은 70℃로 가열하고, 여기에 수산화나트륨 10M(1.7 ㎖, 17.04 mmol)의 수용액을 교반하면서 서서히 첨가한다. 혼합물은 환류로 가열하고 10분동안 상기 온도에 유지시킨다. 이후, 실온까지 서서히 냉각하면 소디움 설포네이트 (±)-11에 상응하는 백색 고체가 침전되는데, 이는 여과하고 여분의 물로 세척하며 건조시킨다(3.0 g, 82% 수율): pf = 271-273℃; IR (KBr) μ max (cm-1) 3477, 1617, 1513, 1416;1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.3-7.0 (m, 3H),6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).
(+)-에페드린의 (-)-4-[1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-5-일]-벤젠설포네이트, (-)-12ㆍ(+)-에페드린의 제조.
50 ㎖ 비커에 소디움 설포네이트 (±)-11(2.45 g, 5.72 mmol), (+)-에페드린 클로로하이드레이트(1.15 g, 5.72 mmol), 톨루엔(24.5 ㎖)을 넣는다. 혼합물은 교반하고 10분동안 환류로 가열한다. 이후, 실온으로 서서히 냉각하면 고체가 침전되는데, 이는 여과하고 여분의 톨루엔으로 세척한다. 여기에서 염 (-)-12ㆍ(+)-에페드린(거울상이성질성 과다 84%)과 이런 과정에서 생성된 염화나트륨의 1.18 g 혼합물이 수득된다. 이 시료는 이후 반응에 직접 사용된다; IR (KBr) μ max (cm-1) 3377, 3031, 1603, 1515, 1399;1H-RMN (CDCl3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.76 (d, J= 8Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 6H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.07 (d, J= 7Hz, 3H).
(-)-4-[1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-5-일]-소디움 벤젠설포네이트, (-)-11의 제조
10 ㎖ 비커에 물(2.8 ㎖) 및 염 (-)-7ㆍ(+)-에페드린과 염화나트륨(전체 중량의 28%)의 혼합물을 넣는다. 생성된 현탁액은 교반하고, 여기에 수산화나트륨 10M(0.3 ㎖)을 첨가한다. 용액은 환류로 가열하고, 10분후 실온으로 서서히 냉각한다. 생성된 침전물은 1회 여과하고 물로 세척하며 건조시켜 소디움 설포네이트 (-)-11(0.34 g)을 수득하는데, 이는 화합물 (-)-13의 제조에 직접 사용된다: [α]20D= -104.3 (c=1, MeOH).
(-)-1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸, (-)-13의 제조.
10 ㎖ 비커에서 화합물 (-)-11(230 ㎎, 0.54 mmol)은 톨루엔(1.1 ㎖)에 용해시킨다. 현탁액은 60℃로 가열하고 염화티오닐(88 ㎕, 1.18 mmol)을 첨가하며 적어도 2시간동안 상기 온도에 유지시킨다. 산염화물 생성 반응이 완결된 이후에, 과량의 염화티오닐은 톨루엔(60 mmHg에서 76℃)으로 공비 증류(azeotropicdistillation)하여 제거한다. 여분의 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하고, 동일한 조건하에 다시 증류한다. 이렇게 얻은 비정제물에 물(1.15 ㎖), NaHCO3(95 mg, 1.13 mmol), Na2SO3(124 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고 75℃로 가열한다. 이는 2시간동안 상기 온도에 유지시키고, 이후 실온으로 냉각한다. 용매는 저압에서 증발시키고, 비정제물에 메틸 알코올(14 ㎖)을 첨가한다. 환류에서 1시간후 고온에서 여과하고, 용매는 감압에서 증발시킨다. 이렇게 얻은 고체(297 mg)는 메틸 알코올(2.8 ㎖)에 용해시키고 여기에 요오드화메틸(44 ㎕, 0.7 mmol)을 첨가한다. 이는 55℃로 가열하고 16시간동안 상기 온도에 유지시킨다. 용매는 저압에서 증발시켜 168 mg(77%)의 비정제물을 수득한다. 상기 산물은 톨루엔과 사이클로헥산의 혼합물로 재결정화시킬 수 있다: pf= 86-9℃; [α]20D= -86,1 (c=1, CH3OH); IR (KBr) μ max (cm-1): 1598, 1513, 1416;1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.9-6.6 (m, 2H), 5.7 (dd, J= 6.5 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 1H), 3.02 (s, 3H).

Claims (6)

  1. 라세미 혼합물 (±)-1 및 거울상이성질에서 순수한 화합물 (-)-1과 (+)-1을 비롯한 화학식 1 화합물의 제조 방법에 있어서,
    화학식 1
    여기서,
    동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
    R2는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고,
    R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고,
    이때, 치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고;
    다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (±)-1의 피라졸린[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시 또는 트리플루오르메톡시 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 적어도 하나는 수소 원자이다]을 수득하기 위하여 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-아릴-3-부텐-2-원과 페닐하이드라진을 반응시켜 화학식 (±)-1의 라세미 혼합물[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시 또는 트리플루오르메톡시 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 적어도 하나는 수소 원자이다]을 수득하고;
    상기 피라졸린은 염화설폰산과 반응시켜 화학식 (±)-1의 피라졸린[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 염화설포닐 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 염화설포닐 작용기(SO2Cl)이다]을 수득하거나, 또는 염화설폰산 및 이후 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 (±)-1의 피라졸린[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 소디움 설포네이트 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이다]을 수득하고;
    후자 피라졸린은 염화티오닐과 반응시켜 화학식 (±)-1의 피라졸린[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 염화설포닐 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 염화설포닐 작용기(SO2Cl)이다]을 수득하고;
    후자 피라졸린은 탄산암모늄이나 암모니아, 또는 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸을 반응시켜 화학식 (±)-1의 라세미 혼합물[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 염화설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 작용기(SO2CH3) 또는 아미노설포닐 작용기(SO2NH2)이다]을 수득하고;
    최종적으로, 광학적 활성 에페드린과의 반응, 각 거울상이성질체의 나트륨염 생성, 염화티오닐 및 이후 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸과의 반응으로 화학식 1의 라세미 혼합물[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 소디움 설포네이트 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이다]을 거울상이성질체로 분리함으로써 화학식 1의 거울상이성질에서 순수한 화합물을 제조하고 화학식 (-)-1과 (+)-1의 거울상이성질에서 순수한 화합물[동일하거나 상이한 R1과 R3은 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고, R2와 R4는 수소 원자, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 작용기이고, 이때 치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 작용기(SO2CH3) 또는 아미노설포닐 작용기(SO2NH2)이다]을 개별적으로 수득한다.
  2. 제 1 항에 있어서, (E)-1,1,1-트리플루오르-4-아릴-3-부텐-2-원과 페닐하이드라진은 2 내지 48시간동안 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서 아세트산이나 p-톨루엔설폰산을 비롯한 유기산 또는 염산을 비롯한 무기산 매체, 또는 피페리딘, 피페라진, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움 메톡사이드 또는 소디움 에톡사이드를 비롯한 염기 매체에서, 에탄올과 이소프로판올을 비롯한 알코올에서 또는 용매없이반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (±)-1의 피라졸린[치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고, 치환체 R2와 R4중 하나는 수소 원자이다]은 0℃ 내지 100℃ 온도에서 용매없이 또는 염화된 용매에서 염화설폰산과 반응시키고; 이후 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 (±)-1의 피라졸린[치환체 R2또는 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식(±)-1의 피라졸린[치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고, 치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이다]은 2 내지 24시간동안 40℃ 내지 환류 온도에서 톨루엔을 비롯한 적합한 용매에서 염화티오닐과 반응시키고; 이후 1 내지 12시간동안 40℃ 내지 환류 온도에서 톨루엔, 메탄올 또는 물에서 탄산암모늄이나 암모니아, 또는 염화티오닐 및 이후 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸과 반응시켜 화학식(±)-1의 피라졸린[치환체 R2또는 R4중 하나는 메틸설포닐 작용기(SO2CH3) 또는 아미노설포닐 작용기(SO2NH2)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]을수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 클로로포름과 톨루엔을 비롯한 적합한 용매에서 (+)-에페드린과의 반응; 부분입체이성질성 염 (-)-1ㆍ(+)-에페드린의 결정화에 의한 (+)-1ㆍ(+)-에페드린[치환체 R2와 R4중 하나는 설폰산 작용기(SO3H)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]의 분리;
    1ㆍ(+)-에페드린
    수성 매체 또는 이소프로필 알코올을 비롯한 알코올에서 나트륨 염 (-)-1과 (+)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]의 개별적 생성; 제 3 항에 준하여 각 거울상이성질체의 염화티오닐 및 이후 탄산암모늄이나 암모니아와의 반응, 또는 대안으로 염화티오닐 및 이후 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸과의 반응으로 라세미 혼합물 (±)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]을분리하여 거울상이성질에서 순수한 피라졸린 (-)-1과 (+)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 작용기(SO2CH3) 또는 아미노설포닐 작용기(SO2NH2)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]을 개별적으로 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 클로로포름과 톨루엔을 비롯한 적합한 용매에서 (-)-에페드린과의 반응; 부분입체이성질성 염 (-)-1ㆍ(-)-에페드린의 결정화에 의한 (+)-1ㆍ(-)-에페드린[치환체 R2와 R4중 하나는 설폰산 작용기(SO3H)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]의 분리; 수성 매체 또는 이소프로필 알코올을 비롯한 알코올에서 나트륨 염 (-)-1과 (+)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]의 개별적 생성; 제 3 항에 준하여 각 거울상이성질체의 염화티오닐 및 이후 탄산암모늄이나 암모니아와의 반응, 또는 대안으로 염화티오닐 및 이후 아황산나트륨과 요오드화메틸이나 황산메틸과의 반응으로 라세미 혼합물 (±)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 소디움 설포네이트 작용기(SO3Na)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에 정의된 바와 동일하다]을 분리하여 거울상이성질에서 순수한 피라졸린 (-)-1과 (+)-1[치환체 R2와 R4중 하나는 메틸설포닐 작용기(SO2CH3) 또는 아미노설포닐 작용기(SO2NH2)이고 치환체 R1, R2, R3, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다]을 개별적으로 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
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