WO2002102781A1 - Procedimiento para la preparación de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racémicas y enantioméricamente puras - Google Patents
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- WO2002102781A1 WO2002102781A1 PCT/ES2002/000274 ES0200274W WO02102781A1 WO 2002102781 A1 WO2002102781 A1 WO 2002102781A1 ES 0200274 W ES0200274 W ES 0200274W WO 02102781 A1 WO02102781 A1 WO 02102781A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Definitions
- the present invention relates to a new, commercially useful process for the preparation of compounds of general formula 1, which includes the racemic mixture ( ⁇ ) -1, and the enantiomerically pure compounds (-) - 1 and (+) - 1 .
- the mentioned patent describes the preparation of ( ⁇ ) -1 by reaction of (£) -1, 1, 1- trifluoro-4-aryl-3-buten-2-one with 4- (aminosulfonyl) phenylhydrazine or 4- (methylsulfonyl) phenylhydrazine, or by reaction of 4- (aryl) phenylhydrazine with (£) -1, 1, 1- trifluoro-4- (4-aminosulfonylphenyl) -3-buten-2-one or (£) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4- methylsulfonylphenyl) -3-buten-2-one.
- This method suffers from the drawback of using successive recrystallizations, both in the sodium sulfonate formation process (between 3 and 7 recrystallizations) and in the formation and separation process of the mixture of diastereoisomeric salts (between 4 and 7 recrystallizations), which which entails a considerable decrease in performance.
- the object of the present invention is to provide a commercially useful process for the preparation of compounds of general formula 1, which includes the racemic mixture ( ⁇ ) -1 and the enantiomerically pure compounds (-) - 1 and (+) - 1, in which
- Ri YR 3 represent a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
- R 2 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, methylsulfonyl or aminosulfonyl group,
- R 4 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, methylsulfonyl or aminosulfonyl group, with the proviso that one of the R 2 or R 4 substituents is a methylsuiphonyl or aminosulfonyl group;
- the present invention provides a cheaper method of obtaining the racemic mixture ( ⁇ ) -1 than that previously described in the patent.
- racemic compound contains an amino group in its structure, it is possible to form diastereoisomeric salts with an optically active acid and if the racemic compound contains in its structure an acid group, it is possible to form diastereoisomeric salts with an optically active base. Since compound 1 lacks acidic or basic groups strong enough to form diastereoisomeric salts, in the present invention a procedure is developed which is outlined below (Scheme 1) to obtain the racemic mixture ( ⁇ ) -1 and the compounds enantiomerically pure (-) - 1 and (+) - 1.
- Compound (-) - 8 is synthesized according to the present invention by the method described below with preferred conditions indicated in the scheme.
- the resolution of the racemic mixture (+) - 6 in its two enantiomers is carried out, by forming a mixture of diastereoisomeric salts, using as a resolution agent (+) - ephedrine.
- Ephedrine is an excellent resolution agent, since both enantiomers can be used in the resolution, are available in high enantiomeric purity, are commercially accessible, and are readily recoverable and crystallizable.
- Compound (+) - 8 is prepared by the same synthetic route as in the previous case, changing only the enantiomer of ephedrine in the resolution process (step 3).
- the synthesis of the racemic compound ( ⁇ ) -8 is carried out in the same way, eliminating the steps related to resolution, that is, directly by reaction of the acid chloride with ammonia or ammonium carbonate.
- the first step is the preparation of pyrazoline ( ⁇ ) -5 from (£) -1,1, 1-trifluoro-4- (2,4-difluorophenyl) -3-buten-2-one and phenylhydrazine, in a suitable solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, or in the absence of solvent.
- a suitable solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, or in the absence of solvent.
- the reaction is carried out in an acidic medium, which can be organic, such as acetic acid or p-toluenesulfonic acid, or inorganic, such as, for example, hydrochloric acid, or a mixture of both, or in a basic medium such as eg piperidine, piperazine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or sodium ethoxide, or a mixture thereof.
- the acidic or basic medium itself can also act as a solvent.
- the most suitable temperatures range between room temperature and 150 ° C, and the reaction times are between 2 and 48 hours.
- the purification of pyrazoline ( ⁇ ) -5 is carried out by crystallization.
- a sulfonation is carried out on the pyrazoline ( ⁇ ) -5 with chlorosulfonic acid without solvent or using a chlorinated solvent such as dichloromethane at temperatures ranging between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent, obtaining the corresponding acid sulfonic after aqueous treatment.
- a chlorinated solvent such as dichloromethane
- sodium hydroxide sodium sulfonate ( ⁇ ) -6 precipitates.
- the racemic mixture ( ⁇ ) -6 in its two enantiomers is resolved by forming a mixture of two diastereoisomeric salts and subsequently separating one of them by precipitation in the same reaction medium.
- the procedure object of the present invention does not suffer from the drawbacks discussed above in the resolution of a similar product carried out by Mukai et al. [Dog. J. Chem. 1979 57, 360-366], and the separation of the two diastereoisomeric salts is carried out in the reaction medium itself in the process of formation of the mixture of diastereoisomeric salts, that is, only a single crystallization is necessary .
- the agent resolution used is (+) - ephedrine, which by reaction of the racemic mixture ( ⁇ ) -6 with (+) - ephedrine hydrochloride in a chlorinated solvent such as chloroform and at temperatures ranging from room temperature to reflux temperature, the mixture of diastereoisomeric salts is prepared, and in the cooling process exclusively the (-) - 7 enantiomer precipitates as (+) - ephedrine salt, with an enantiomeric excess greater than 98%.
- the diatereoisomeric salt of (+) - 7 and (+) - ephedrine can be obtained, by evaporation of the solvent and subsequent recrystallization from an alcohol such as isopropyl alcohol, or mixtures of an alcohol and water.
- step 3 of the scheme by carrying out the same process as in step 3 of the scheme, but using (-) - ephedrine hydrochloride, the diastereoisomeric salt formed by (+) - 7 and (-) - ephedrine and the liquids is obtained by precipitation Filtration can obtain the diatereoisomeric salt of (-) - 7 and (-) - ephedrine, by evaporation of the solvent and subsequent recrystallization from an alcohol such as isopropyl alcohol, or mixtures of an alcohol and water.
- an alcohol such as isopropyl alcohol, or mixtures of an alcohol and water.
- the sodium sulfonate (-) - 6 is enantiomerically liberated by basic hydrolysis of the salt (-) - 7 - (+) - ephedrine, with aqueous sodium hydroxide and using an alcohol such as isopropanol as a solvent.
- Ephedrine can be easily recovered from filter liquids, removing the solvent and acidifying the residue dissolved in ethanol with ethanolic hydrochloric acid.
- Obtaining the (+) - 6 enantiomer is carried out in the same way, from the salt (+) - 7 - (+) - ephedrine or (+) - 7 - (-) - ephedrine.
- the (-) - 8 stereoisomer is prepared with an enantiomeric excess greater than 99%, by reaction of the optically active sodium sulfonate (-) - 6 with thionyl chloride in the absence of solvent or in a suitable solvent such as toluene, at temperatures comprised between the room temperature and the reflux temperature, and subsequent formation of the suifonamide, adding ammonia or ammonium carbonate in the same reaction medium.
- the enantiomer (+) - 8 is obtained from (+) - 6.
- the racemic compound ( ⁇ ) -8 is obtained.
- Scheme 3 outlines another specific example of obtaining the compounds object of the present invention: obtaining (-) - 13.
- Compound (-) - 13 is synthesized, according to the present invention, by the method described below with preferred conditions indicated in the scheme.
- the resolution of the racemic mixture ( ⁇ ) -11 in its two enantiomers is carried out, by forming a mixture of diastereoisomeric salts, using as a resolution agent (+) - ephedrine to obtain the enantiomer (-) - 13 .
- Compound (+) - 13 is prepared by the same synthetic route as in the previous case, changing only the enantiomer of ephedrine in the resolution process (step 3).
- the synthesis of the racemic compound ( ⁇ ) -13 is carried out in the same way, suppressing the formation step of the ephedrine salt and its subsequent hydrolysis.
- the first step is the preparation of pyrazoline ( ⁇ ) -10 from (E) -1, 1, 1-trifluoro-5-phenyl-3-buten-2-one and 2,4-difluorophenylhydrazine hydrochloride, in a suitable solvent such as, for example, alcohols such as ethanol or in the absence of solvent.
- a suitable solvent such as, for example, alcohols such as ethanol or in the absence of solvent.
- the reaction takes place in an acidic medium, for example with acetic acid or p-toluenesulfonic acid.
- the most suitable temperatures range from room temperature to 110 ° C, and the reaction times are between 2 and 24 hours.
- the purification of pyrazoline ( ⁇ ) -10 is carried out by crystallization.
- a sulfonation is carried out on the pyrazoline ( ⁇ ) -10 with chlorosulfonic acid without solvent or using a chlorinated solvent such as dichloromethane at temperatures ranging between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent, obtaining the corresponding acid sulfonic after aqueous treatment.
- a chlorinated solvent such as dichloromethane
- sodium hydroxide sodium sulfonate ( ⁇ ) -11 precipitates.
- the resolution of the racemic mixture is carried out ( ⁇ ) -11 in. its two enantiomers by formation of a mixture of two diastereoisomeric salts and subsequent separation of one of them by precipitation in the same reaction medium, with only a single crystallization being necessary.
- the sodium sulfonate (-) - 11 is enantiomerically liberated by basic hydrolysis of the salt (-) - 12 (+) - ephedrine, with aqueous sodium hydroxide and using water as solvent.
- Ephedrine as mentioned above, can be easily recovered from filter liquids by acidifying the residue dissolved in ethanol with ethanolic hydrochloric acid. Obtaining the (+) - 11 enantiomer is carried out in the same way, from the salt (+) - 12 - (+) - ephedrine or (+) - 12 - (-) - ephedrine.
- the (-) - 13 stereoisomer is prepared by reacting the optically active sodium sulfonate (-) - 11 with thionyl chloride in the absence of solvent or in a suitable solvent such as toluene, at temperatures between room temperature and reflux temperature, subsequent formation of sodium sulphinate by reaction of the acid chloride with sodium sulphite in a basic medium, and finally by reaction of the sodium sulphinate obtained with methyl iodide or methyl sulfate in a alcoholic or aqueous medium.
- the enantiomer (+) - 13 is obtained from (+) - 11.
- the racemic compound ( ⁇ ) -13 is obtained.
- the resolution procedure object of the present invention can be used for racemic mixtures (those in which the two enantiomers are in a 1: 1 ratio) or for non-racemic mixtures, in which one of the enantiomers is the majority, obtained by any method physical or chemical.
- the process of obtaining some of the compounds referred to in the present invention is shown below by way of example. These examples are shown by way of illustration only and should not in any way limit the scope of the present invention.
- aqueous phase is concentrated to two thirds of the initial volume and a 1M aqueous solution of sodium hydroxide (12.27 mL, 12.27 mmol) is added under stirring.
- a white solid corresponding to sodium sulfonate ( ⁇ ) -6 precipitates, which is filtered, washed with more water and dried (3.93 g, 75% yield): mp 292-295 ° C;
- (+) - ephedrine (-) - 4- [5- (2,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-3- (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-1-yl] -benzenesulfonate, ( -) - 7 - (+) - ephedrine.
- a sample (72 g) mixture of sodium (-) - 6 sulfonate (48.3 g, 112.8 mmol) and NaCI (23.7 g) on toluene (250 mL) is introduced into a 1 L flask.
- the suspension is heated to 60 ° C, thionyl chloride (18 mL, 247.5 mmol) is added, heated to reflux and kept at this temperature for at least 2 hours.
- excess thionyl chloride is removed by azeotropic distillation of the same with toluene (190 mL; 76 ° C at 60 mmHg). More toluene (190 mL) is added and it is distilled again under the same conditions.
- the previous sample is diluted with toluene (190 mL), the mixture is cooled to 70 ° C, ammonium carbonate in solid form (22.6 g, 235 mmol) is introduced, it is heated to 90 ° C and it is Stir at this temperature for 2 h. After the reaction (if necessary, add more ammonium carbonate), add water (300 mL) and keep 30 min at 90 ° C. The mixture is cooled to room temperature, an aqueous solution of
- the organic phase is dried with MgS ⁇ 4, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the crude obtained (3.6 g) is introduced into a 25 mL flask coupled to a refrigerant and water (13.4 mL) is added to it.
- the suspension is heated to 70 ° C and an aqueous solution of 10M sodium hydroxide (1.7 mL, 17.04 mmol) is added slowly and with stirring.
- the mixture is heated under reflux and kept at this temperature for 10 minutes.
- compound (-) - 11 230 mg, 0.54 mmol
- toluene 1.1 mL
- thionyl chloride 88 ⁇ L, 1.18 mmol
- excess thionyl chloride is removed by azeotropic distillation thereof with toluene (76 ° C at 60 mmHg). More toluene (1 mL) is added and it is distilled again under the same conditions.
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general 1, que incluye las mezclas racémicas (±)-1, y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1, en la cual R1 y R3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R2 o R4 es un grupo metilsulfonilo o aminosulfonilo; que comprende la obtención de la mezcla racémica de fórmula general (±)-1 por reacción de una (E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona con una fenilhidrazina, seguido de un tratamiento con ácido clorosulfónico, o bien por reacción con ácido clorosulfónico seguido por reacción con hidróxido sódico y, finalmente, con cloruro de tionilo. El producto obtenido por cualquiera de estos métodos, se hace reaccionar con carbonato amónico o amoniaco, o bien con sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo. Por otro lado, para obtener los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general 1 por resolución de la mezcla racémica de fórmula general (±)-1, se efectúa una reacción con efedrina ópticamente activa, seguida por la formación de la sal sódica de cada uno de los enantiómeros, reacción con cloruro de tionilo y carbonato amónico o amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, para obtener así separadamente los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (-)-1 y (+)-1.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 1.5-DIARIL-3- TRlFLUOROMETIL-Δ2-PlRAZOLINAS RACÉMICAS Y ENANTIOMÉRICAMENTE
PURAS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento, comercialmente útil, para la preparación de compuestos de fórmula general 1, que incluye la mezcla racémica (±)-1, y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1.
Antecedentes de la invención
En nuestra patente WO 9962884 se describen nuevos derivados de Δ2- pirazolinas, también conocidas como 4,5-dihidro-1/- -pirazoles, que inhiben la enzima ciclooxigenasa-2, con aplicación en Medicina humana y/o veterinaria como antiinflamatorios y en otras enfermedades en las que interviene la ciclooxigenasa-2, y que presentan baja o nula toxicidad gástrica y renal, tratándose por tanto de antiinflamatorios con mejor perfil de seguridad. Algunas mezclas racémicas (±)-1 , y los estereoisómeros enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1, descritos en dicha patente, se encuentran actualmente en fase de investigación clínica. En la mencionada patente se describe la preparación de (±)-1 por reacción de (£)-1 ,1 ,1- trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona con 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina o 4- (metilsulfonil)fenilhidrazina, o por reacción de 4-(aril)fenilhidrazina con (£)-1 ,1 ,1- trifluoro-4-(4-aminosulfonilfenil)-3-buten-2-ona o (£)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)-3-buten-2-ona. También se describe la obtención de (-)-1 y (+)-1 por resolución de la mezcla racémica (±)-1 utilizando cromatografía líquida de alta resolución por medio de una columna CHIRALPAK AS de 10μ de tamaño de
partícula y dimensiones de 25 x 2 cm (Daicel), fase móvil 0,1% de dietilamina en metanol y flujo de 8 ml/min.
Por otra parte, los métodos de resolución de mezclas racémicas descritos en la bibliografía son muy numerosos y han sido ampliamente utilizados [ a) para una monografía sobre las propiedades de los racematos y su resolución ver Jacques,
Collet, Wilen Εnantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York, 1981 ; para revisiones ver: b) Wilen, Top. Stereochem., 1971, 6, 107; c) Boyle, Q. Rev. Chem. Soa, 1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem., 1968, 60, 12]. Sin embargo, hay muy pocos ejemplos en la bibliografía científica referidos a la resolución de Δ2-pjrazolinas [Toda, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995, 1453].
En este artículo se describe la resolución de una Δ2-pjrazolina por formación de un complejo de inclusión. En un artículo anterior [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360- 366] se desarrolla la resolución de un conjunto de Δ2-p¡razolinas-bencenosulfonato sódico ópticamente activas a partir de los correspondientes racémicos, utilizando como agentes de resolución cinconidina, (-)-α-metilbenzilamina y brucina, según el substrato. Este método adolece del inconveniente de emplear sucesivas recristalizaciones, tanto en el proceso de formación del sulfonato sódico (entre 3 y 7 recristalizaciones), como en el proceso de formación y separación de la mezcla de sales diastereoisoméricas (entre 4 y 7 recristalizaciones), lo cual conlleva una considerable disminución del rendimiento.
Nosotros hemos descubierto ahora una estrategia para preparar los compuestos de fórmula general 1 que consiste en la utilización de derivados de benzaldehido mucho más económicos que 4-(aminosulfonil)benzaldehido o de 4- (metilsulfonil)benzaldehido para la obtención de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2- ona, y de derivados de fenilhidrazina mucho más económicos que 4-
(aminosulfonil)fenilhidrazina o 4-(metilsulfonil)fenilhidrazina. La enona y la hidrazina se usan para la obtención del anillo de Δ2-p¡razolina, proceso que combinado secuencialmente con una sulfonación, y un proceso de resolución óptica para obtener los compuestos enantioméricamente puros del ácido sulfónico racémico utilizando una base ópticamente activa, o una mezcla de bases en la que como mínimo una de ellas es ópticamente activa, conduce a la formación de sales diastereoisoméricas. El proceso continúa con la separación de estas sales, transformación en la sal sódica, formación del cloruro de ácido y obtención de la sulfonamida o la sulfona 1 enantioméricamente pura.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento, comercialmente útil, para la preparación de compuestos de fórmula general 1 , que incluye la mezcla racémica (±)-1 y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1, en la cual
Ri Y R3. iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R2 o R4 es un grupo metilsuifonilo o aminosulfonilo; La presente invención proporciona un método para la obtención de la mezcla racémica (±)-1 más económico que el descrito previamente en la patente
WO 9962884 puesto que se emplea fenilhidrazina en lugar de 4-
(aminosulfonil)fenilhidrazina o 4-(metilsulfonil)fenilhidrazina, o bien benzaldehido en lugar de 4-(aminosulfonil)benzaldehido o 4-(metilsulfonil)benzaldehido para la obtención del anillo de Δ2-pjrazolina, representado en el esquema 1 como el compuesto (±)-2. Por sulfonación se obtiene el cloruro de ácido, el cual se hace reaccionar con amoníaco o carbonato amónico para obtener la suifonamida (R2 o
R4 = SO2NH2), o bien con sulfito sódico y el sulfinato sódico obtenido con sulfato de metilo o yoduro de metilo para obtener la metilsulfona (R2 o R4 = SO3CH3), (±)-1. También se puede proceder aislando la correspondiente sal sódica: por sulfonación y tratamiento con hidróxido sódico se obtiene la sal (±)-3, la cual se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de ácido obtenido con amoníaco o carbonato amónico para obtener la suifonamida (R2 o R4 = SO2NH2), o bien con sulfito sódico y el sulfinato sódico obtenido con sulfato de metilo o yoduro de metilo para obtener la metilsulfona (R2 o R4 = SO2CH3), (±)-1.
También proporciona un método de uso industrial para la obtención de los estereoisómeros enantioméricamente puros (+)-1 y (-)-1. Un par de enantiómeros puede ser resuelto por diferentes métodos, siendo la conversión a sales diastereoisoméricas y la separación de estas por cristalización fraccionada el más
utilizado habitualmente. Una vez obtenidas y separadas las sales diastereoisoméricas, los enantiómeros (ácidos o bases) pueden ser liberados fácilmente, y el ácido o la base quiral recuperado, por lo que este método sencillo y económico ha sido ampliamente utilizado a nivel industrial. Si el compuesto racémico contiene en su estructura un grupo amino es posible formar sales diastereoisoméricas con un ácido ópticamente activo y si el compuesto racémico contiene en su estructura un grupo ácido es posible formar sales diastereoisoméricas con una base ópticamente activa. Puesto que el compuesto 1 carece de grupos ácidos o básicos suficientemente fuertes para formar sales diastereoisoméricas, en la presente invención se desarrolla un procedimiento que se esquematiza a continuación (Esquema 1 ) para la obtención de la mezcla racémica (±)-1 y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1.
Esquema 1
R, o R„ = SO H,, Sθ,NH,
a
(-)-4 - (+)-efedrina
Esquema 2
(-)-7 • (+)-efedrina
NaOH 10N
IPA o H20, Δ
El compuesto (-)-8 se sintetiza, de acuerdo con la presente invención, por el método que se describe a continuación indicando en el esquema unas condiciones preferidas. En el tercer paso se realiza la resolución de la mezcla racémica (+)-6 en sus dos enantiómeros, por formación de una mezcla de sales diastereoisoméricas, utilizando como agente de resolución (+)-efedrina. La efedrina es un excelente agente de resolución, puesto que ambos enantiómeros pueden ser utilizados en la
resolución, están disponibles con alta pureza enantiomérica, son accesibles comercialmente y son fácilmente recuperables y cristalizables. El compuesto (+)-8 se prepara por el mismo camino sintético que en el caso anterior, cambiando solo el enantiómero de la efedrina en el proceso de resolución (paso 3). La síntesis del compuesto racémico (±)-8 se lleva a cabo del mismo modo, suprimiendo los pasos relacionados con la resolución, es decir directamente por reacción del cloruro de ácido con amoníaco o carbonato amónico.
El primer paso consiste en la preparación de la pirazolina (±)-5 a partir de (£)-1,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona y fenilhidrazina, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, o en ausencia de disolvente. La reacción transcurre en medio ácido, que puede ser orgánico como, por ejemplo, el ácido acético o el ácido p- toluensulfónico, o inorgánico como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, o una mezcla de ambos, o bien en un medio básico como, por ejemplo, piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o una mezcla de los mismos. El propio medio ácido o básico puede actuar también como disolvente. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre la temperatura ambiente y 150°C, y los tiempos de reacción están comprendidos entre 2 y 48 horas. La purificación de la pirazolina (±)-5 se lleva a cabo por cristalización. En el segundo paso, se realiza una sulfonación sobre la pirazolina (±)-5 con ácido clorosulfónico sin disolvente o utilizando un disolvente clorado tal como diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente, obteniéndose el correspondiente ácido sulfónico después de un tratamiento acuoso. Por adición de hidróxido sódico precipita el sulfonato sódico (±)-6.
En el tercer paso, se efectúa la resolución de la mezcla racémica (±)-6 en sus dos enantiómeros por formación de una mezcla de dos sales diastereoisoméricas y posterior separación de una de ellas por precipitación en el mismo medio de reacción. El procedimiento objeto de la presente invención, no adolece de los inconvenientes comentados anteriormente en la resolución de un producto similar llevada a cabo por Mukai y col. [Can. J. Chem. 1979 57, 360-366], y la separación de las dos sales diastereoisoméricas se lleva acabo en el propio medio de reacción en el proceso de formación de la mezcla de sales diastereoisoméricas, es decir, solo es necesaria una única cristalización. El agente
de resolución utilizado es (+)-efedrina, que por reacción de la mezcla racémica (±)-6 con clorhidrato de (+)-efedrina en el seno de un disolvente clorado tal como cloroformo y a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, se prepara la mezcla de sales diastereoisoméricas, y en el proceso de enfriamiento precipita exclusivamente el enantiómero (-)-7 en forma de sal de (+)-efedrina, con un exceso enantiomérico superior al 98%. De los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de (+)-7 y (+)-efedrina, por evaporación del disolvente y posterior recristalización en un alcohol tal como alcohol isopropílico, o mezclas de un alcohol y agua. Por otra parte, efectuando el mismo proceso que en el paso 3 del esquema, pero utilizando clorhidrato de (-)- efedrina, se obtiene por precipitación la sal diastereoisomérica formada por (+)-7 y (-)-efedrina y de los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de (-)-7 y (-)-efedrina, por evaporación del disolvente y posterior recristalización en un alcohol tal como alcohol isopropílico, o mezclas de un alcohol y agua.
En el cuarto paso indicado en el esquema de reacción, se libera enantioméricamente puro el sulfonato sódico (-)-6 por hidrólisis básica de la sal (-)- 7-(+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando un alcohol tal como isopropanol como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la efedrina, eliminando el disolvente y acidificando el residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-6 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-7-(+)-efedrina o (+)-7-(-)-efedrina.
(+)-7 - (+)-efedr¡na (+)-7 • (-)-efedrina
En el quinto y último paso indicado en el esquema, se prepara el estereoisómero (-)-8 con un exceso enantiomérico superior al 99%, por reacción del sulfonato sódico ópticamente activo (-)-6 con cloruro de tionilo en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado tal como tolueno, a temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, y posterior formación de la suifonamida, añadiendo amoníaco o carbonato amónico en el mismo medio de reacción. Del mismo modo se obtiene el enantiómero (+)-8 a partir de (+)-6. Eliminando los pasos relacionados con la resolución, se obtiene el compuesto racémico (±)-8.
En el esquema 3 se esquematiza otro ejemplo concreto de obtención de los compuestos objeto de la presente invención: la obtención de (-)-13.
Esquema 3
- (+)-efedrina
El primer paso consiste en la preparación de la pirazolina (±)-10 a partir de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-5-fenil-3-buten-2-ona y clorhidrato de 2,4-difluorofenilhidrazina, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, alcoholes tal como etanol o en ausencia de disolvente. La reacción transcurre en medio ácido, por ejemplo con el ácido acético o el ácido p-toluensulfónico. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre la temperatura ambiente y 110°C, y los tiempos de reacción están comprendidos entre 2 y 24 horas. La purificación de la pirazolina (±)-10 se lleva a cabo por cristalización.
En el segundo paso, se realiza una sulfonación sobre la pirazolina (±)-10 con ácido clorosulfónico sin disolvente o utilizando un disolvente clorado tal como diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente, obteniéndose el correspondiente ácido sulfónico después de un tratamiento acuoso. Por adición de hidróxido sódico precipita el sulfonato sódico (±)-11. En el tercer paso, se efectúa la resolución de la mezcla racémica (±)-11 en. sus dos enantiómeros por formación de una mezcla de dos sales diastereoisoméricas y posterior separación de una de ellas por precipitación en el mismo medio de reacción, siendo solamente necesaria una única cristalización. Por reacción de la mezcla racémica (±)-11 con clorhidrato de (+)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado tal como tolueno y a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, se prepara la mezcla de sales diastereoisoméricas, y en el proceso de enfriamiento precipita exclusivamente el enantiómero (-)-12 en forma de sal de (+)-efedrina, con un exceso enantiomérico del 84%. De los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de
(+)-12 y (+)-efedrina. Por otra parte, efectuando el mismo proceso que en el paso 3 del esquema, pero utilizando clorhidrato de (-)-efedrina, se obtiene por precipitación la sal diastereoisomérica formada por (+)-12 y (-)-efedrina y de los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de (-)-12 y (-)-efedrina.
En el cuarto paso indicado en el esquema de reacción, se libera enantioméricamente puro el sulfonato sódico (-)-11 por hidrólisis básica de la sal (-)- 12 (+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando agua como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la de efedrina tal como se ha citado anteriormente, por acidificación del residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-11 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-12-(+)-efedrina o (+)-12-(-)-efedrina.
(+)-12 - (+)-efedrina (+)-12 - (-)-efedrina
En el quinto y último paso indicado en el esquema, se prepara el estereoisómero (-)-13 por reacción del sulfonato sódico ópticamente activo (-)-11 con cloruro de tionilo en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado tal como tolueno, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, posterior formación del sulfinato sódico por reacción del cloruro de ácido con sulfito sódico en un medio acuso básico, y finalmente por reacción del sulfinato sódico obtenido con yoduro de metilo o sulfato de metilo en un medio alcohólico o acuoso. Del mismo modo se obtiene el enantiómero (+)-13 a partir de (+)-11. Eliminando los pasos relacionados con la resolución, se obtiene el compuesto racémico (±)-13.
El procedimiento de resolución objeto de la presente invención puede ser utilizado para mezclas racémicas (aquellas en que los dos enantiómeros se hallan en proporción 1 :1) o para mezclas no racémicas, en las que uno de los enantiómeros es mayoritario, obtenidas por cualquier método físico o químico.
A continuación se muestra, a título de ejemplo el proceso de obtención de alguno de los compuestos a que se refiere la presente invención. Estos ejemplos se muestran únicamente a título de ilustración por lo que no deben de ningún modo limitar la extensión de la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación de (-)-4-f5-(2,4-difluorofeniD-4,5-dihidro-3- (trifluorometil -l /-/-pirazol-1 -ill-benzenosulfonamida, (-)-8
Preparación de (±)-1 -fenil-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H- pirazol, (±)-5
En un matraz de 50 mL se introducen (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)- 3-buten-2-ona (2.66 g, 11.2 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidratado (2.1 g, 11.2 mmol) y clorhidrato de fenilhidrazina (1.33 g, 12.3 mmol) y se calienta a 110°C. Se puede utilizar un poco de alcohol etílico para facilitar la mezcla inicial. Después de aproximadamente 2 h (control por CCF) se deja enfriar la mezcla y se diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de NaHCθ3, se seca con MgSθ4, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El crudo obtenido (3.9 g) se recristaliza con metanol (2 mL) precipitando 3.67 g (65%) de la pirazolina (±)-5: pf = 83-84°C; IR (KBr) μ max (crn"1) 1600, 1505, 1326; H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7.28-6.72 (m, 8H), 5.64 (dd, J= 13Hz, J= 7.5Hz, 1 H), 3.8-3.6 (m, 1 H), 2.94
(dd, J= 17.2Hz, J= 7Hz, 1 H).
Preparación de (±)-4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazoi-1-il]-bencenosulfonato sódico, (±)-6
Preparación de (-)-4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il]-bencenosulfonato de (+)-efedrina, (-)-7-(+)-efedrina.
Preparación de (-)-4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il]-bencenosulfonato sódico, (-)-6
En un matraz de 50 mL se introduce alcohol isopropílico (50 mL) y una mezcla de la sal (-)-7-(+)-efedrina (exceso enantiomérico superior al 98%) y de cloruro sódico (2,49 g). La suspensión obtenida se agita y sobre ella se añade hidróxido sódico 10M (0.4 mL). Se calienta la disolución hasta obtener un reflujo y 10 minutos después se deja enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Se obtiene un precipitado, que una vez filtrado, lavado con alcohol isopropílico y secado, corresponde a una mezcla del sulfonato sódico (-)-6 y de cloruro sódico (1.86 g), que directamente se usa en la preparación de (-)-8. Para determinar la rotación óptica del compuesto (-)-6 se puede purificar parte de la muestra con lavados con agua: [α]20D = -170.1 (c=1 , MeOH).
Preparación de (-)-4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1 -il]-benzenosulfonamida, (-)-8.
HCI del 17.5% hasta obtener un pH entre 6 - 7 y se mantiene en agitación 10 minutos más. El sólido precipitado se filtra, se lava con tolueno y se seca, para obtener la suifonamida (-)-8 (38.4 g, 84% de rendimiento). El producto se puede recristalizar con una mezcla de alcohol isopropílico y agua (60:40), obteniéndose con un ee superior al 99%: pf= 173-174°C; [ ]20D= -192.8 (c=1 , MeOH); IR (KBr) μ max (cirr1): 3310, 3230, 1600, 1500, 1430; 1 H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7.76 (d, J= 9Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9Hz, 2H), 7.1-6.75 (m, 3H), 5.71 (dd, J= 12.4 Hz, J= 6.2 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 1 H), 3.03 (dd, J= 19.8Hz, J= 6.2Hz, 1 H).
Ejemplo 2: Preparación de (-)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4- metilsulfon¡lfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol, (-)-13
Preparación de (+)-1 -(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-5-fenil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol, (+)-10
1 H).
Preparación de (±)-4-[1 -(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-il]-bencenosulfonato sódico, (±)-11
En un matraz de 100 mL se disuelve la pirazolina (±)-10 (3.0 g, 9.2 mmol) en diclorometano (1.5 mL). La mezcla se enfría a 0°C y sobre ella se añade, gota a gota, ácido clorosulfónico (6.1 mL, 92 mmol). Se acopla un refrigerante y se aumenta la temperatura hasta 50°C. Se mantiene la agitación y la temperatura durante 5 horas (control por CCF), se deja enfriar la mezcla y se diluye con diclorometano (90 mL), momento en que se adiciona, lentamente, la mezcla de reacción sobre agua (90 mL) a 4°C. Se separan las dos fases y se realizan dos extracciones de la fase acuosa con diclorometano (25 mL). La fase orgánica se seca con MgSθ4, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El crudo obtenido (3.6 g) se introduce en un matraz de 25 mL acoplado a un refrigerante y sobre él se añade agua (13.4 mL). La suspensión se calienta a 70°C y se añade sobre ella, lentamente y bajo agitación, una solución acuosa de hidróxido sódico 10M (1.7 mL, 17.04 mmol). La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene a esta temperatura durante 10 minutos. Se deja enfriar lentamente hasta llegar a
temperatura ambiente, precipitando un sólido blanco correspondiente al sulfonato sódico (±)-11 , el cual se filtra, se lava con más agua y se seca (3.0 g, 82% de rendimiento): pf = 271-273°C; IR (KBr) μ max (crcr1) 3477, 1617, 1513, 1416; 1 H- RMN (CDCI3) δ (ppm): 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.4 (m, 1 H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).
Preparación de (-)-4-[1-(2,4-difluorofenil)-4,5-d¡h¡dro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-il]-bencenosulfonato de (+)-efedrina, (~)-12-(+)-efedrina.
En un matraz de 50 mL se introduce el sulfonato sódico (±)-11 (2.45 g, 5.72 mmol), clorhidrato de (+)-efedrina (1.15 g, 5.72 mmol) y tolueno (24.5 mL). La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 10 minutos. Se deja enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente, precipitando un sólido, el cual se filtra y lava con más tolueno. Se obtienen 1.18 g, mezcla de la sal (-)-12 (+)-efedrina (exceso enantiomérico del 84%) y del cloruro sódico que se forma en el proceso.
Esta muestra se utiliza directamente en la siguiente reacción; IR (KBr) μ max (cm"1) 3377, 3031 , 1603, 1515, 1399; H-RMN (CDCI3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7.76 (d, J= 8Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 6H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.6 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15-3.0 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.07 (d, J= 7Hz, 3H).
Preparación de (-)-4-[1 -(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-il]-bencenosulfonato sódico, (-)-11
Preparación de (-)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-
(trifluorometil)-l /-/-pirazol, (-)-13.
En un matraz de 10 mL se disuelve el compuesto (-)-11 (230 mg, 0.54 mmol) en tolueno (1.1 mL). La suspensión se calienta a 60°C, se añade cloruro de tionilo (88 μL, 1.18 mmol), y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas como mínimo. Finalizada la reacción de formación del cloruro de ácido, se elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilación azeotrópica del mismo con tolueno (76°C a 60 mmHg). Se añade más tolueno (1 mL) y se destila de nuevo en las mismas condiciones. Sobre el crudo obtenido se añade agua (1.15 mL), NaHCO3 (95 mg, 1.13 mmol) y Na2SO3 (124 mg, 0.97 mmol) y se calienta hasta 75°C. Se mantiene a esta temperatura durante 2 horas y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida, y sobre el crudo se añade alcohol metílico (14 mL). Después de 1 hora a reflujo se filtra en caliente y se evapora el disolvente a presión reducida. El sólido obtenido (297 mg) se disuelve en alcohol metílico (2.8 mL) y sobre él se añade yoduro de metilo (44 μL, 0.7 mmol).
Se calienta hasta 55°C y se mantiene a esta temperatura durante 16 horas. El disolvente se evapora a presión reducida, obteniéndose un crudo de 168 mg (77%). El producto se puede recristalizar con una mezcla de tolueno y ciclohexano: pf= 86-
9o; [α]20D=-86,1 (c=1, CH3OH); IR (KBr) μ max (cnrf1): 1598, 1513, 1416; 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.9-6.6 (m, 2H), 5.7 (dd, J= 6.5 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 1H), 3.02 (s, 3H).
Claims
1. Un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general 1 , que incluye las mezclas racémicas (±)-1 , y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1,
en la cual
Ri y 3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R2 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R2 o R4 es un grupo metilsulfonilo o aminosulfonilo; que comprende la obtención de la mezcla racémica de fórmula general (±)-1 por reacción de una (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona con una fenilhidrazina en las cuales R<¡ y R3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, y R2 y R4 representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición de que, como mínimo, uno de los substituyentes R2 o R representa un átomo de hidrógeno
2. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que comprende efectuar la reacción de una (E)-1,1 ,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona con una fenilhidrazina en el seno de un alcohol incluyendo etanol e isopropanol o en ausencia de disolvente, en medio de un ácido orgánico que incluye ácido acético o ácido p-toluensulfónico o de un ácido inorgánico que incluye el ácido clorhídrico, o en medio básico proporcionado por piperidina, piperacina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 150°C durante un tiempo comprendido entre 2 y 48 horas.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que comprende efectuar la reacción de la pirazolina de fórmula general (±)-1, en la cual los sustituyentes R-,, R2, R3 y R tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con la condición de que uno de los substituyentes R2 o R4 representa un átomo de hidrógeno, con ácido clorosulfónico, sin disolvente o utilizando un disolvente clorado, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C, y a continuación se hace reaccionar con hidróxido sódico para formar la pirazolina de fórmula general (±)-1 en la cual uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo sulfonato sódico (SO3Na) y los sustituyentes R.,, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1.
4. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que comprende efectuar la reacción de la pirazolina de fórmula general (±)-1, en la cual los sustituyentes R-i, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con la condición de que uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo sulfonato sódico (SO3Na), con cloruro de tionilo en el seno de un disolvente adecuado que incluye el tolueno, a temperaturas comprendidas entre 40°C y la temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, y a continuación se hace reaccionar con carbonato amónico o amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, en el seno de tolueno, metanol o agua, a temperaturas comprendidas entre 40°C y la temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido entre 1 y 12 horas, para formar la pirazolina de fórmula general (±)-1 en la cual uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo metilsulfonilo (SO2CH3) o aminosulfonilo (SO2NH2) y los sustituyentes R-i, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que comprende efectuar la resolución de la mezcla racémica (±)-1, en la cual uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo sulfonato sódico (SO3Na) y los sustituyentes R^ R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , por reacción con (+)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado que incluye cloroformo y tolueno, separación por cristalización de la sal diastereoisomérica (-)-1-(+)-efedrina de (+)-1 -(+)-efedrina, en las cuales uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo ácido sulfónico (SO3H) y los sustituyentes Ri, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ,
6. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que comprende efectuar la resolución de la mezcla racémica (±)-1 , en la cual uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo sulfonato sódico (SO3Na) y los sustituyentes R1 ; R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , por reacción con (-)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado que incluye cloroformo y tolueno, separación por cristalización de la sal diastereoisomérica (-)-1-(-)-efedrina de (+)-1 -(-)-efedrina, en las cuales uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo ácido sulfónico (SO3H) y los sustituyentes R1 ( R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , formación por separado de las sales sódicas (-)-1 y (+)-1 , en medio acuoso o de un alcohol que incluye el alcohol isopropílico, en las cuales uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo sulfonato sódico (SO3Na) y los sustituyentes R.,, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , reacción de cada uno de los enantiómeros con cloruro de tionilo y a continuación con carbonato amónico o amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, según la reivindicación 3, para formar separadamente las pirazolinas enantioméricamente puras (-)-1 y (+)-1, en las cuales uno de los substituyentes R2 o R4 representa un grupo metiisulfonilo (SO2CH3) o aminosulfonilo (SO2NH2) y los sustituyentes R.,, R2, R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1.
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