RU2288915C2

RU2288915C2 - Способ получения рацемических и энантиомерно чистых производных 1,5-диарил-3-трифторметил-δ2-пиразолинов

Info

Publication number: RU2288915C2
Application number: RU2004101050/04A
Authority: RU
Inventors: Монтсеррат АЛЬКОН-МАРРУГАТ (ES); Монтсеррат АЛЬКОН-МАРРУГАТ; Мигель Анхель ПЕРИКАС-БРОНДО (ES); Мигель Анхель ПЕРИКАС-БРОНДО; Мари Роза КУБЕРЕС-АЛЬТИСЕН (ES); Мария Роза КУБЕРЕС-АЛЬТИСЕН; Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА (ES); Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original assignee: Лабораторьос Дель Др.Эстев,С.А.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2006-12-10
Also published as: ES2183720A1; US20040019222A1; CA2451132A1; RU2004101050A; HUP0401715A3; NO20035642L; CZ200481A3; HK1077058A1; US6958403B2; ATE315030T1; DE60208551T2; SK422004A3; JP2005502604A; KR20040018275A; DK1408035T3; BG108524A; NO20035642D0; EP1408035B1; PT1408035E; DE60208551D1

Abstract

Предлагается способ получения соединений общей формулы 1, который включает рацемические смеси (±)-1, и энантиомерно чистые соединения (-)-1 и (+)-1, где R₁и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу; R₂ представляет собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу; R₄ представляет собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ является метилсульфонилом или аминосульфонильной группой; который включает получение рацемической смеси соединений общей формулы (±)-1 при взаимодействии (Е)-1,1,1-трифтор-4-арил-3-бутен-2-она с фенилгидразином, с последующей обработкой хлорсульфокислотой или при взаимодействии с хлорсульфокислотой, с последующей реакцией с гидроксидом натрия и, наконец, с тионилхлоридом. Продукт, полученный с помощью любого из этих способов, подвергают взаимодействию с карбонатом аммония или аммиаком или с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфонатом. Кроме того, чтобы получить энатиомерно чистые соединения общей формулы 1 при разделении рацемической смеси общей формулы (±)-1, реакцию осуществляют с оптически активным эфедрином, что приводит к образованию натриевой соли каждого из энатиомеров, реакции с тионилхлоридом и карбонатом аммония или аммиаком или вместо тионилхлорида с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфонатом, чтобы, таким образом, получить отдельно энантиомерно чистые соединения общей формулы (-)-1 и (+)-1. Технический результат - разработка альтернативного коммерчески пригодного способа получения соединений формулы 1 за счет использования более дешевых и доступных исходных реагентов. 5 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому коммерчески пригодному способу получения соединений, имеющих общую формулу 1, которая включает рацемическую смесь (±)-1 и энантиомерно чистые соединения (-)-1 и (+)-1.

Уровень техники

Патент WO 9962884 описывает новые производные Δ²-пиразолинов, известные также как 4,5-дигидро-1H-пиразолы, которые ингибируют фермент циклооксигеназу-2 и являются пригодными для лечения человека и/или животных в качестве противовоспалительных агентов, а также других заболеваний, в протекание которых включена циклооксигеназа-2 и для которых характерна низкая или нулевая желудочная и почечная токсичность, так что они являются противовоспалительными агентами с более широким профилем безопасности. Из приведенного выше патента известен ряд рацемических смесей (±)-1 и энантиомерно чистых стереоизомеров (-)-1 и (+)-1, которые в настоящее время находятся на стадии клинического испытания. Вышеупомянутый патент описывает получение (±)-1 смеси при взаимодействии (E)-1,1,1-трифтор-4-арил-3-бутен-2-она с 4-(аминосульфонил)фенилгидразином или 4-(метилсульфонил)фенил-гидразином или при взаимодействии 4-(арил)фенилгидразина с (E)-1,1,1-трифтор-4-(4-аминосульфонилфенил)-3-бутен-2-оном или (Е)-1,1,1 -трифтор-4-(4-метилсульфонил-фенил)-3-бутен-2-оном. Он также описывает получение (-)-1 и (+)-1 стереоизомеров путем разделения рацемической смеси (±)-1 с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием колонки CHIRALPAK AS с размером частиц до 10 мкм и размерами 25×2 см (Daicel), подвижной фазой 0,1% диэтиламина в метаноле и скоростью потока 8 мл/минуту.

Кроме того, из уровня техники известны многочисленные способы разделения рацемических смесей, которые имеют широкое применение, смотри [а) монографию о свойствах рацематов и их разделении, Jacques, Collet, Wilen "Enantiomers Racemates и Resolutions", Wiley: New York, 1981; обзоры: b) Wilen, Top. Stereochem., 1971, 6, 107; с) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc., 1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem., 1968, 60, 12]. Однако в уровне техники имеется мало примеров, касающихся разделения Δ²-пиразолинов [Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453]. Эти работы раскрывают разделение Δ²-пиразолина путем образования комплекса включения. Работа [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366] раскрывает выделение оптически активного Δ²-пиразолинов-бензолсульфата натрия из соответствующих рацематов путем использования в качестве агентов разделения цинконидина, (-)-α-метилбензиламина и бруцина, в зависимости от субстрата. Недостаток указанного способа заключается в необходимости проведения последующих перекристаллизации как в процессе образовании сульфоната натрия (от 3 до 7 перекристаллизации), так и в процессе образования и отделения смеси диастереоизомерных солей (от 4 до 7 перекристаллизации), что приводит к значительному снижению выхода продукта.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения нашли путь, по которому можно получить соединения общей формулы 1, включающий использование производных бензальдегида, которые являются более дешевыми, чем 4-(аминосульфонил)бензальдегид или 4-(метилсульфонил)бензальдегид для получения (E)-1,1,1-трифтор-4-арил-3-бутен-2-она и производных фенилгидразина, которые являются более дешевыми, чем 4-(аминосульфонил)фенилгидразин или 4-(метилсульфонил)фенилгидразин. Эти енон и гидразин используют, чтобы получить кольцо Δ²-пиразолина, причем этот процесс, когда последовательно объединяют с процессом сульфирования и оптического разрешения, чтобы получить энантиомерно чистые соединения рацемической сульфокислоты, используя оптически активное основание или смесь оснований, в которой, по крайней мере, одно основание является оптически активным, приводит к образованию диастереоизомерных солей. Продолжение процесса заключается в отделении этих солей, преобразования их в соль натрия, образования хлорида кислоты и получения энантиомерно чистого сульфонамида или сульфона 1.

Осуществление изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение коммерчески пригодного способа получения соединений общей формулы 1, которая включает рацемическую смесь (±)-1 и энантиомерно чистые соединения (-)-1 и (+)-1, где

R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу,

R₂ представляет собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу,

R₄ представляет собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу,

при условии что один из заместителей R₂ или R₄ является метилсульфонильной или аминосульфонильной группой.

Настоящее изобретение раскрывает способ получения рацемической смеси (±)-1, которая является менее дорогой, чем одна из смесей ранее описанных в WO 9962884 и использования в нем фенилгидразина вместо 4-(аминосульфонил)фенилгидразина или 4-(метилсульфонил)фенилгидразина или бензальдегида вместо 4-(аминосульфонил)бенза-льдегида или 4-(метилсульфонила)бензальдегида, чтобы образовать кольцо Δ²-пиразолина в формуле 1 как соединение (±)-2. С помощью сульфирования получают хлорид кислоты, который подвергают взаимодействию с аммиаком или карбонатом аммония, чтобы получить сульфонамид (R₂ или R₄=SO₂NH₂) или с сульфитом натрия и сульфинатом натрия, полученным с метилсульфатом или метилиодидом, чтобы получить метилсульфон (R₂ или R₄=SO₃СН₃), (±)-1. Также можно выделить соответствующую соль натрия: с помощью сульфирования и обработки гидроксидом натрия с получением соли (±)-3, которая взаимодействует с тионилхлоридом и полученный хлорид кислоты взаимодействует с аммиаком или карбонатом аммония, с образованием сульфонамида (R₂ или R₄=SO₂NH₂) или вместо этого с сульфитом натрия и полученный сульфинат натрия с метилсульфатом или метилиодидом, чтобы получить метилсульфон (R₂ или R₄=SO₂СН₃), (±)-1.

Кроме того, обеспечивается промышленное применение способа получения энантиомерно чистых стереоизомеров (+)-1 и (-)-1. Одна пара энантиомеров может быть разделена с помощью различных способов, а именно, с превращением их в диастереоизомерные соли, с последующим разделением путем фракционной кристаллизации, которая обычно используется. Когда диастереоизомерные соли получены и отделены, энантиомеры (кислоты или основания) могут быть легко выделены и хиральная кислота или основание восстановлены, так что этот простой и недорогой способ широко используют для промышленного применения. Если рацемическое соединение содержит в своей структуре аминогруппу, то возможно образовывать диастереоизомерные соли с оптически активной кислотой, а если рацемическое соединение содержит кислотную группу, то возможно образовывать диастереоизомерные соли с оптически активным основанием. Поскольку соединение 1 лишено кислотной и основной группы, достаточно сильных для образования диастереоизомерных солей, настоящее изобретение предлагает способ, приведенный ниже на схеме 1, для получения рацемической смеси (±)-1 и энантиомерно чистых соединений (-)-1 и (+)-1.

Схема 1

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, описан в виде схем, приведенных ниже для двух конкретных примеров: первый (Схема 2) для получения энантиомерно чистого соединения (-)-8.

Схема 2

Соединение (-)-8 синтезируют, в соответствии с настоящем изобретением, с помощью способа, описанного ниже со схематическим определением ряда предпочтительных условий. Третья стадия представляет собой разделение рацемической смеси (±)-6 на два энантиомера, с использованием в качестве агента разрешения (+)-эфедрина. Эфедрин является отличным разделяющим агентом, поскольку оба энантиомера, полученных при разделении, являются доступными с высокой энантиомерной концентрацией, имеют коммерческую ценность и легко превращаются и кристаллизуются. Соединение (+)-8 получают с помощью тех же самых стадий синтеза, как в предыдущем случае, лишь заменяя на стадии разделения (стадия 3) эфедриновый энатиомер. Синтез рацемического соединения (±)-8 осуществляют тем же самьм способом, исключая стадии, связанные с разделением, то есть получают при непосредственном взаимодействии хлорида кислоты с аммиаком или карбонатом аммония.

Первая стадия включает получение пиразолина (±)-5 из (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она и фенилгидразина в подходящем растворителе, например в спиртах, таких как метанол, этанол или изопропанол или в отсутствии растворителя. Реакция протекает в кислой среде, которая может быть органической, такой как уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или неорганической, такой как соляная кислота, или смесью обеих кислот или вместо этого в щелочной среде, такой как в пиперидине, пиперазине, гидроксиде натрия, гидроксиде калия, метилате натрия или этилате натрия, или в их смеси. Та же самая кислая или щелочная среда может действовать как растворитель. Наиболее подходящим температурным интервалом является интервал от температуры окружающей среды до 150°С и время реакции находится между 2 и 48 часами. Очистку пиразолина (±)-5 проводят с помощью кристаллизации.

На второй стадии проводят сульфирование пиразолина (±)-5 с помощью хлорсульфоновой кислоты без растворителя или в растворителе, используя хлорированный растворитель, такой как дихлорметан при температурах, находящихся в интервале между 0°С и температурой кипения растворителя, обеспечивая образование соответствующей сульфокислоты после водной обработки. Добавление гидроксида натрия приводит к осаждению сульфоната натрия (±)-6.

На третьей стадии рацемическую смесь (±)-6 разделяют на два энантиомера путем образования смеси двух диастереоизомерных солей и последующего отделения одного из этих осадков в той же самой среде взаимодействия. Способ, который является объектом по настоящему изобретению, не имеет вышеупомянутых недостатков при разделении аналогичного продукта, как описано у Mukai et al. [Can. J. Chem. 1979 57, 360-366], при этом разделение двух диастереоизомерных солей проводят в той же самой среде взаимодействия во время процесса образования смеси диастереоизомерных солей, благодаря чему требуется единственная кристаллизация. Применяемый разделяющий агент является (+)-эфедрином, который при взаимодействии рацемической смеси (±)-6 с хлоргидратом (+)-эфедрина в хлорированном растворителе, таком как хлороформ, и при температурах, колеблющихся между температурой окружающей среды и температурой кипения, обеспечивает получение смеси диастереоизомерных солей и в процессе охлаждения приводит к осаждению только энатиомера (-)-7 в форме соли (+)-эфедрина с энантиомерной чистотой выше 98%. Возможно получить из маточного раствора диастероизомерную соль (+)-7 и (+)-эфедрина путем упаривания растворителя и последующей перекристаллизации из спирта, такого как изопропиловый спирт, или смеси спирта и воды. Кроме того, с помощью того же самого способа на стадии 3 схемы, но используя хлоргидрат (-)-эфедрина, диастереоизомерную соль, образованную из (+)-7 и (-)-эфедрина, получают путем осаждения и из маточного раствора может быть получена диатероизомерная соль (-)-7 и (-)-эфедрина путем упаривания растворителя и последующей перекристаллизации из спирта, такого как изопропиловый спирт, или смеси спирта и воды.

На четвертой стадии, показанной в схеме, сульфонат натрия (-)-6 выделяют в энантиомерно чистом виде путем основного гидролиза соли (-)-7-(+)-эфедрина с водным раствором гидроксида натрия и используя спирт, такой как изопропанол, как растворитель. Из маточного раствора легко выделить эфедрин путем удаления растворителя и подкисления остатка, растворенного в этаноле соляной кислотой в спирте. Энатиомер (+)-6 получают теми же самыми способами из соли (+)-7-(+)-эфедрина или (+)-7-(-)-эфедрина.

Пятая и последняя стадия, показанная на схеме, отражает получение стереоизомера (-)-8 с энантиомерной чистотой выше 98% при взаимодействии оптически активного натрий сульфоната(-)-6 с тионилхлоридом в отсутствии растворителя или в подходящем растворителе, таком как толуол, при температурах между температурой окружающей среды и температурой кипения, с последующим образованием сульфонамида при добавлении аммиака или карбоната аммония к реакционной среде. Тем же самым способом энатиомер (+)-8 может быть получен из (+)-6. Исключая стадии, связанные с разделением, возможно получить рацемическое соединение (±)-8.

Схема 3 показывает другой конкретный пример получения соединений, являющихся объектом изобретения: получение (-)-13.

Схема 3

Соединение (-)-13 синтезируют, в соответствии с настоящем изобретением, с помощью способа, описанного ниже, предпочтительно в условиях, показанных на схеме. Третья стадия включает разделение рацемической смеси (±)-11 на два энантиомера путем образования смеси диастереоизомерных солей, используя в качестве агента разделения (+)-эфедрина, чтобы получить энатиомер (-)-13. Соединение (+)-13 получают с помощью того же синтеза, как и в предыдущем примере, заменяя лишь энатиомер эфедрина на стадии разделения (стадия 3). Синтез рацемического соединения (±)-13 осуществляют тем же способом, исключая процесс образования соли эфедрина и ее последующего гидролиза.

Первая стадия состоит из получения пиразолина (±)-10 из (Е)-1,1,1-трифтор-5-фенил-3-бутен-2-она и хлоргидрата 2,4-дифторфенилгидразина в подходящем растворителе, таком как спирты, такие как этанол, или в отсутствии растворителя. Реакция проходит в кислой среде, такой как уксусная кислота или п-толуолсульфокислота. Наиболее подходящие температуры лежат в интервале между температурой окружающей среды и 110°С и время взаимодействия - между 2 и 24 часами. Очистку пиразолин (±)-10 выполняют путем кристаллизации.

На второй стадии сульфирование пиразолина (±)-10 хлорсульфоновой кислотой проводят без растворителя или с хлорированным растворителем, таким как дихлорметан, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, с получением соответствующей сульфоновой кислоты после водной обработки. Добавление гидроксида натрия высаживает сульфонат натрия (±)-11.

На третьей стадии рацемическую смесь (±)-11 разделяют на два энантиомера путем образования смеси двух диастереоизомерных солей и последующего отделения одной из них путем осаждения из той же реакционной среды, после чего требуется одна кристаллизация. Смесь диастереоизомерных солей получают путем взаимодействия рацемической смеси (±)-11 с хлоргидратом (+)-эфедрина в подходящем растворителе, таком как толуол, при температурах, лежащих в интервале между температурой окружающей среды и температурой кипения. В процессе охлаждения осаждается только энатиомер (-)-12 в виде соли с (+)-эфедрином с энантиомерной чистотой 84%. Из маточного раствора может быть получена диастереоизомерная соль (+)-12 и (+)-эфедрина. Кроме того, посредством той же самой стадии 3 схемы, но используя хлоргидрат (-)-эфедрина, получают путем осаждения диастереоизомерную соль, образованную из (+)-12 и (-)-эфедрина и из маточного раствора получают диастереоизомерную соль (-)-12 и (-)-эфедрина.

На четвертой стадии, приведенной на схеме, сульфонат натрия (-)-11 получают энантиомерно чистым путем щелочного гидролиза соли (-)-12•(+) эфедрина с водным раствором гидроксида натрия, используя воду как растворитель. Из маточного раствора легко получить эфедрин, как описано выше, подкисляя остаток, растворенный в этаноле с помощью соляной кислоты в этаноле. Получение энатиомера (+)-11 осуществляют тем же самом способом из соли (+)-12•(+)-эфедрина или (+)-12•(-)-эфедрина.

На пятой и последней стадии, показанной на схеме, стереоизомер (-)-13 получают путем взаимодействия оптически активного сульфоната натрия (-)-11 с тионилхлоридом в отсутствии растворителя или в подходящем растворителе, таком как толуол, при температурах, лежащих в интервале между температурой окружающей среды и температурой кипения, с последующим образованием сульфината натрия при взаимодействии хлорида кислоты с сульфитом натрия в основной водной среде и, наконец, при взаимодействии сульфината натрия, полученного с метилиодидом или метилсульфатом в спиртовой или водной среде. Аналогично получают энатиомер (+)-13 из (+)-11. Удаляя стадии, связанные с разделением, получают рацемическое соединение (±)-13.

Способ разделения, являющийся объектом по настоящему изобретению, может быть использован или для рацемических смесей (такие, в которых два энантиомера присутствует в соотношении 1:1) или для не рацемических смесей, в которых один из энантиомеров является доминирующим, полученным с помощью любого физического или химического способа.

Ниже приведены основные примеры, в соответствии с которыми проводят способ получения некоторых из соединений, к которым относится настоящее изобретение. Эти примеры показаны только с целью иллюстрации и не должны рассматриваются с точки зрения ограничения рамок изобретения.

Пример 1: Получение (-)-4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида, (-)-8

Получение (±)-1-фенил-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1H-пиразола, (±)-5

В стакан, объемом 50 мл помещают (Е)-1,1,1 -трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-он (2,66 г, 11,2 ммоль), моногидрат п-толуолсульфокислоты (2,1 г, 11,2 ммоль) и хлоргидрат фенилгидразина (1,33 г, 12,3 ммоль) и нагревают до температуры 110°С. Небольшое количество этилового спирта может быть использовано для растворения исходной смеси. Приблизительно через 2 часа (контроль с помощью CCF) смеси дают возможность остыть и ее разбавляют этилацетатом. Затем ее промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат MgSO₄, фильтруют и растворитель упаривают при низком давлении. Полученный затем сырой продукт (3,9 г) перекристаллизовывают из метанола (2 мл), чтобы осадить 3,67 г (65%) пиразолина (±)-5: т.пл.=83-84°С; ИК (KBr) μ max (см^-1) 1600, 1505, 1326; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (частей на млн.): 7,28-6,72 (м, 8Н), 5,64 (дд, J-13 Гц, J=7,5 Гц, 1Н), 3,8-3,6 (м., 1Н), 2,94 (дд, J=17,2 Гц, J=7 Гц, 1H).

Получение (±)-4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-натрий бензолсульфоната, (±)-6

В стакане объемом 100 мл пиразолин (±)-5 (4,0 г, 12,27 ммоль) растворяют в дихлорметане (12 мл). Смесь охлаждают при температуре 0°С, после чего добавляют по капле хлорсульфоновую кислоту (0,82 мл, 12,27 ммоль). Перемешивание и температуру поддерживают в течение 20 минут, после чего к реакционной смеси медленно добавляют воду (20 мл) при температуре 4°С, перемешивают состав в течение 14 часов при температуре окружающей среды. Две фазы отделяют и водную фазу промывают дихлорметаном (5 мл). Водную фазу концентрируют до двух третей от исходного объема, после чего к ней добавляют при перемешивании водный раствор гидроксида натрия 1М (12,27 мл, 12,27 ммоль). Полученный осадок белого цвета, который соответствует натрий сульфонату(±)-6, фильтруют, промывают большим количеством воды и сушат (3,93 г, 75% выход): т.пл.=292-295°С; ИК (KBr) μ max (см^-1) 3430, 1600, 1570, 1425; ¹Н-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD:10/1) δ (частей на млн.): 7,6 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,1-6,7 (м, 3Н), 6,9 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,69 (дд, J=12,6 Гц, J= 6,3 Гц, 1Н).

Получение (-)-4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфоната и (+)-эфедрина, (-)-7-(+)-эфедрин.

В стакан объемом 2 л помещают сульфонат натрия (±)-6 (3,95 г, 9,23 ммоль), (+)-хлоргидрат эфедрина (1,86 г, 9,23 ммоль) и хлороформ (79 мл). Смесь встряхивают и нагревают до температуры кипения в течение 10 минут. Смеси дают возможность медленно остыть до температуры окружающей среды, при этом осаждается твердое вещество (2,49 г) в виде смеси соли (-)-7•(+)-эфедрина (энантиомерный избыток выше 98%) и хлорида натрия, который образуется в ходе процесса. Этот образец используют непосредственно в следующей реакции. Если образец растворяют с небольшим количеством AcOEt, его промывают водой, сушат над MgSO₄ и растворитель упаривают, то получают чистую фракцию соли (-)-7-(+)-эфедрина: [α]20^D=-94,6 (с=2, МеОН); ИК (KBr) μ max (см^-1): 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1500, 1420; ¹Н-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD:10/1) 5 (частей на млн.): 7,7 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,4-7,2 (м., 5Н), 7,1-6,7 (м., 3Н), 6,95 (д, J=9 Гц, 2Н), 5,65 (дд, J=12,5 Гц, J=6,5 Гц, 1Н), 5,3 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 3,9-3,6 (м., 1Н), 3,4-3,1 (м., 1Н), 3,0 (дд, J=18,4 Гц, J=5,8 Гц, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 1,9 (широкая полоса частот, 1H), 1,0 (д, J=6 Гц, 3Н).

Получение (-)-4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]-натрия бензолсульфоната, (-)-6

В стакан объемом 50 мл помещают изопропиловый спирт (50 мл) и смесь соли (-)-7•(+)-эфедрина (энантиомерный избыток выше 98%) и хлорид натрия (2,49 г). Полученную суспензию встряхивают и к ней добавляют гидроксид натрия 10М (0,4 мл). Раствор нагревают до температуры кипения и 10 минут спустя ей дают возможность медленно остыть до температуры окружающей среды. Полученный осадок, который еще раз фильтруют, промывают изопропиловьм спиртом и сушат, соответствует смеси натрий сульфоната(-)-6 и хлорида натрия (1,86 г), который непосредственно используют для получения (-)-8. Для того, чтобы определить оптическое вращение соединения (-)-6 возможно очистить часть образца с помощью промывания водой: [α]20^D=-170,1 (с=1, МеОН).

Получение (-)-4-[5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида, (-)-8.

В стакан, объемом 1 л, помещают образец (72 г) смеси сульфоната натрия (-)-6 (48,3 г, 112,8 ммоль) и NaCl (23,7 г) в толуоле (250 мл). Суспензию нагревают до температуры 60°С, добавляют тионилхлорид (18 мл, 247,5 ммоль) и нагревают до температуры кипения, после чего оставляют при этой температуре, по крайней мере, на 2 часа. После образования хлорида кислоты реакция заканчивается, избыток тионилхлорида отделяют с помощью азеотропной отгонки с толуолом (190 мл; 76°С при 60 мм рт.ст.). Затем добавляют еще толуол (190 мл) и снова перегоняют в тех же самых условиях.

Для получения сульфонамида предыдущий образец разбавляют толуолом (190 мл), смесь охлаждают до температуры 70°С, добавляют твердый карбонат аммония (22,6 г, 235 ммоль), нагревают до температуры 90°С и встряхивают при той же самой температуре в течение 2 часов. Когда реакции заканчивается (если необходимо, то вводят дополнительное количество карбоната аммония), добавляют воду (300 мл) и смесь выдерживают в течение 30 минут при температуре 90°С. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют водный раствор 17,5% HCl до тех пор, пока значение рН не станет равным 6-7 и оставляют перемешиваться в течение еще 10 минут. Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают толуолом и сушат, чтобы получить сульфонамид (-)-8 (38,4 г, 84% выход). Продукт может быть перекристаллизован из смеси изопропилового спирта и воды (60:40), получая, как указано выше 99%: т.пл.=173-174°С; [α]20^D=-192,8 (с=1, МеОН); ИК (KBr) μ max (см^-1): 3310, 3230, 1600, 1500, 1430; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) 6 (частей на млн.): 7,76 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,04 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,1-6,75 (м., 3Н), 5,71 (дц, J=12,4 Гц, J=6,2 Гц, 1H), 4,74 (с, 2Н), 3,9-3,7 (м., 1Н), 3,03 (дд, J=19,8 Гц, J=6,2 Гц, 1H).

Пример 2: Получение (-)-1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола, (-)-13

Получение (±)-1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразола, (±)-10

В стакан объемом 50 мл помещают (Е)-1,1,1-трифтор-5-фенил-3-бутен-2-она (3,04 г, 15,2 ммоль), моногидрат п-толуолсульфокислоты (2,9 г, 15,2 ммоль) и хлоргидрат 2,4-дифторфенилгидразина (3,01 г, 16,7 ммоль), после чего нагревают до температуры 110°С. Может быть использовано небольшое количество этилового спирта для растворения исходной смеси. После приблизительно 2 часов (контролирование с помощью CCF, хроматография на силуфоле), смеси дают возможность остыть и ее разбавляют этилацетатом. Затем ее промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель упаривают при низком давлении. Полученный сырой продукт повторно кристаллизуют из изопропилового спирта (1 г/1 мл), осаждая 3,95 г (80%) пиразолина (±)-10: т.пл.=52-54°С; ИК (KBr) μ max (см^-1) 1598, 1511, 1414, 1324; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (частей на млн.): 7,4-6,6 (м., 8Н), 5,7-5,4 (м., 1Н), 3,8-3,5 (м., 1Н), 3,3-3.0 (м., 1Н).

Получение (±)-4-[1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-натрий бензолсульфоната, (±)-11

В стакане объемом 100 мл растворяют пиразолин (±)-10 (3,0 г, 9,2 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Смесь охлаждают до температуры 0°С и в нее по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (6,1 мл, 92 ммоль). Подсоединяют хладагент, при этом температура повышается до 50°С. Встряхивание и температуру поддерживают в течение 5 часов (контролирование с помощью CCF), затем смеси дают возможность остыть и ее разбавляют дихлорметаном (90 мл), в течение этого времени к реакционной массе медленно добавляют воду (90 мл) при температуре 4°С. Две фазы отделяют и проводят две экстракции водной фазы дихлорметаном (25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель упаривают при низком давлении. Полученный таким образом сырой продукт (3,6 г) помещают в стакан объемом 25 мл, подсоединяют к хладагенту и к нему добавляют воду (13,4 мл). Суспензию нагревают до температуры 70°С и в нее медленно добавляют, перемешивая, водный раствор гидроксида натрия 10М (1,7 мл, 17,04 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения и оставляют при этой температуре на 10 минут. Смеси дают возможность медленно остыть до температуры окружающей среды, при этом осаждается твердое вещество белого цвета, которое соответствует натрий сульфонату (±)-11, который фильтруют, промывают большим количеством воды и сушат (3,0 г, 82% выход): т.пл.=271-273°С; ИК (KBr) μ max (см^-1) 3477, 1617, 1513, 1416; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (частей на млн.): 7,59 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,3-7,0 (м., 3Н), 6,95 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,4 (м., 1Н), 3,5 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н).

Получение (-)-4-[1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-бензолсульфонат (+)-эфедрина, (-)-12•(+)-эфедрин.

В стакан объемом 50 мл помещают сульфонат натрия (±)-11 (2,45 г, 5,72 ммоль), хлоргидрат (+)-эфедрина (1,15 г, 5,72 ммоль) и толуол (24,5 мл). Смесь встряхивают и нагревают до температуры кипения в течение 10 минут. Затем ей дают возможность медленно остыть до температуры окружающей среды, при этом осаждается твердое вещество, которое фильтруют и промывают дополнительным количеством толуола. Это обеспечивает получение 1,18 г, образуемой в процессе, смеси соли (-)-12•(+)-эфедрина (энантиомерный избыток 84%) и хлорида натрия. Полученный образец непосредственно используют на следующей реакции; ИК (KBr) μ max (см^-1) 3377, 3031, 1603, 1515, 1399; ¹Н-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD:10/1) 5 (частей на млн.): 7,76 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,4-7,2 (м., 6Н), 7,19 (д, J=8 Гц, 2Н), 6,75 (м., 2Н), 5.6 (м., 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,65 (м., 1Н), 3,3 (м., 1Н), 3,15-3,0 (м., 1H), 2,76 (с, 3Н), 2,65 (м., 2Н), 1,07 (д, J=7 Гц, 3Н).

Получение (-)-4-[1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]-натрий бензолсульфоната, (-)-11

В стакан объемом 10 мл помещают воду (2,8 мл) и смесь (1 г) соли (-)-7•(+)-эфедрина и хлорида натрия (28% от общего веса). Полученную суспензию встряхивают и добавляют к ней гидроксид натрия 10М (0,3 мл). Раствор нагревают до температуры кипения и 10 минут спустя ему дают возможность медленно остыть до температуры окружающей среды. Полученный остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат, он соответствует натрий сульфонату(-)-11 (0,34 г), который используют непосредственно для получения соединения (-)-13: [μ]20^D=-104,3 (с=1, МеОН).

Получение (-)-1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол, (-)-13.

В стакане объемом 10 мл растворяют соединение (-)-11 (230 мг, 0,54 ммоль) в толуоле (1,1 мл). Суспензию нагревают до температуры 60°С, добавляют тионилхлорид (88 мкл, 1,18 ммоль) и смесь оставляют при указанной температуре в течение, по крайней мере, 2 часов. В конце реакции образования хлорида кислоты избыток тионилхлорида отделяют с помощью азеотропной перегонки с толуолом (76°С при 60 мм рт.ст.). Вводят дополнительное количество толуола (1 мл) и реакционную массу снова перегоняют при тех же самых условиях. В сырой продукт, полученный таким образом, добавляют воду (1,15 мл), NaHCO₃ (95 мг, 1,13 ммоль) и Na₂SO₃ (124 мг, 0,97 ммоль), нагревая до температуры 75°С. Реакционную массу оставляют при этой температуре в течение 2 часов и затем ей дают возможность остыть до комнатной температуры. Растворитель упаривают при низком давлении и в сырой продукт добавляют метиловый спирт (14 мл). После часа кипения с обратным холодильником горячую реакционную массу фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердое вещество, полученное таким образом (297 мг), растворяют в метиловом спирте (2,8 мл) и к нему добавляют метилиодид (44 мкл, 0,7 ммоль). Полученное вещество нагревают до температуры 55°С и оставляют при этой температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают при низком давлении, получая на выходе 168 мг (77%) сырого продукта. Этот продукт может быть перекристаллизован из смеси толуола и циклогексана: т.пл.=86-9°; [α]20^D=-86,1 (c=1, СН₃ОН); ИК (KBr) μ max (см^-1): 1598, 1513, 1416; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (частей на млн.): 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,5-7,2 (м., 3Н), 6,9-6,6 (м., 2Н), 5,7 (дд, J=6,5 Гц, J=2,6 Гц, 1Н), 3,8-3,6 (м., 1Н), 3,2-2,9 (м., 1Н), 3,02 (с, 3Н).

Claims

1. Способ получения соединений общей формулы 1, которая включает рацемическую смесь (±)-1 и энантиомерно чистые соединения (-)-1 и (+)-1,

где R₁ и R₂, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу,

при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ является метилсульфонильной или аминосульфонильной группой;

включающий получение рацемической смеси общей формулы (±)-1 путем взаимодействия (Е)-1,1,1-трифтор-4-арил-3-бутен-2-она с фенилгидразином, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу и R₃ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси или трифторметоксигруппу, при условии, что по крайней мере, один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой атом водорода

с образованием пиразолина общей формулы (±)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу, и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси или трифторметоксигруппу, при условии, что, по крайней мере, один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой атом водорода;

который также включает взаимодействие полученного пиразолина с хлорсульфоновой кислотой с образованием пиразолина общей формулы (±)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метила, трифторметил или метоксигруппу и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси или сульфонилхлоридную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой сульфонилхлоридную группу (SO₂Cl); или с помощью реакции с хлорсульфоновой кислотой и последующей реакции с гидроксидом натрия с образованием пиразолина общей формулы (±)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу, и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси или натрийсульфонатную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет натрийсульфонатную группу (SO₃Na);

который также включает взаимодействие последнего пиразолина с тионилхлоридом с образованием пиразолина общей формулы (±)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси или сульфонилхлорид, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой сульфонилхлоридную группу (SO₂Cl);

который также включает взаимодействие последнего пиразолина с карбонатом аммония или аммиаком или с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфатом с образованием рацемической смеси общей формулы (±)-1 где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой метилсульфонильную группу (SO₂CH₃) или аминосульфонильную группу (SO₂NH₂);

и который, наконец, включает получение энантиомерно чистых соединений общей формулы 1 путем разделения рацемической смеси общей формулы (±)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу, и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси или натрийсульфонатную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na), на его энантиомеры с помощью реакции с оптически активным эфедрином, с последующим образованием натриевой соли каждого из энатиомеров, реакции с тионилхлоридом и карбонатом аммония или аммиаком или с тионилхлоридом, а затем с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфатом, с образованием отдельных энантиомерно чистых соединений общей формулы (-)-1 и (+)-1, где R₁ и R₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил или метоксигруппу и R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, хлора, фтора, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, метилсульфонил или аминосульфонильную группу, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой метилсульфонильную группу (SO₂СН₃) или аминосульфонильную группу (SO₂NH₂).

2. Способ по п.1, который включает взаимодействие (Е)-1,1,1-трифтор-4-арил-3-бутен-2-она с фенилгидразином в спирте, включая этанол и изопропанол или в отсутствии растворителя, в органической кислой среде, которая включает уксусную кислоту или п-толуолсульфокислоту или в неорганической кислой среде, которая включает соляную кислоту или в основной среде, обеспеченной с помощью пиперидина, пиперазина, гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия или этилата натрия при температурах, лежащих в интевале температур между температурой окружающей среды и 150°С и времени реакции между 2 и 48 часами.

3. Способ по п.1, который включает взаимодействие пиразолина общей формулы (±)-1, где заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой атом водорода с хлорсульфокислотой без растворителя или, используя хлорированный растворитель, при температуре в интервале между 0 и 100°С и последующего взаимодействия с гидроксидом натрия для образования пиразолина общей формулы (±)-1, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1.

4. Способ по п.1, который включает взаимодействие пиразолина общей формулы (±)-1, где заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, при условии, что один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na), с тионилхлоридом в подходящем растворителе, включая толуол, в интервале температур между 40°С и температурой кипения в течение времени от 2 до 24 ч, а затем взаимодействие с карбонатом аммония или аммиаком или с тионилхлоридом, а затем с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфатом в толуоле, метаноле или воде, в интервале температур между 40°С и температурой кипения в течение 1-12 ч, для образования пиразолина общей формулы (±)-1, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой метилсульфонильную группу (SO₂CH₃) или аминосульфонильную группу (SO₂NH₂) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1.

5. Способ по п.1, который включает разделение рацемической смеси (±)-1, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, с помощью реакции с (+)-эфедрином в подходящем растворителе, включая хлороформ и толуол, отделения с помощью кристаллизации диастереоизомерной соли (-)-1·(+)-эфедрина (+)-1·(+)-эфедрина, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой сульфокислотную группу (SO₃Н) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1,

раздельное образование солей натрия (-)-1 и (+)-1 в водной среде или спирте, включая изопропиловый спирт, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, взаимодействие каждого из энатиомеров с тионилхлоридом, а затем с карбонатом аммония или аммиаком, или вместо этого, с тионилхлоридом, а затем с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфатом, по п.3, для образования отдельных энантиомерно чистых пиразолинов (-)-1 и (+)-1, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой метилсульфонильную группу (SO₂СН₃) или аминосульфонильную группу (SO₂NH₂) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1.

6. Способ по п.1, который включает разделение рацемической смеси (±)-1, где один из заместителей R₂ или R₁ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, с помощью реакции с (-)-эфедрином в подходящем растворителе, включая хлороформ и толуол, отделение путем кристаллизации диастереоизомерной соли (-)-1·(-)-эфедрина от (+)-1·(-)-эфедрина, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой сульфокислотную группу (SO₃Н) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, отдельное образование натриевых солей (-)-1 и (+)-1 в водной среде или в спирте, включая изопропиловый спирт, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой натрийсульфонатную группу (SO₃Na) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1, взаимодействие каждого из энатиомеров с тионилхлоридом, а затем с карбонатом аммония или аммиаком или с тионилхлоридом, а затем с сульфитом натрия и метилиодидом или метилсульфатом, по п.3, для образования отдельных энантиомерно чистых пиразолинов (-)-1 и (+)-1, где один из заместителей R₂ или R₄ представляет собой метилсульфонильную группу (SO₂СН₃) или аминосульфонильную группу (SO₂NH₂) и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ являются теми, как определено в п.1.