CZ200481A3

CZ200481A3 - Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů 1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů

Info

Publication number: CZ200481A3
Application number: CZ200481A
Authority: CZ
Inventors: Montserrat Alcón-Marrugat; Miguel Angel Pericas-Brondo; María Rosa Cuberes-Altisen; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2004-07-14
Also published as: ES2183720A1; US20040019222A1; CA2451132A1; RU2004101050A; HUP0401715A3; NO20035642L; HK1077058A1; US6958403B2; ATE315030T1; DE60208551T2; SK422004A3; JP2005502604A; KR20040018275A; RU2288915C2; DK1408035T3; BG108524A; NO20035642D0; EP1408035B1; PT1408035E; DE60208551D1

Description

Způsob přípravy racemických i enantiomerně čistých derivátů

1,5-diaryl-3-trifluormethyl-delta2-pyrazolinů

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového, komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin vzorce 1, který zahrnuje racemickou směs (±)-l i čisté enantiomery (-)-l a (+)—1.

Náš patent WO 9962884 popisuje nové deriváty delta2pyrazolinů, známé také jako 4,5-dihydro-líf-pyrazoly, které inhibují enzym cyklooxygenasu-2 s aplikací v humánní a/nebo veterinární medicíně jako protizánětlivé látky a při dalších nemocech, ve kterých hraje roli cyklooxygenasa-2, přičemž tyto deriváty vykazují malou nebo nulovou žaludeční či ledvinovou toxicitu, a tudíž představují protizánětlivé látky s vysokým profilem bezpečnosti. Určité racemické směsi (±)-l a enantiomerně čisté stereoisomery (-)-l a (+)-l popsané v uvedeném patentu jsou dnes ve stádiu klinických zkoušek. Výše zmíněný patent popisuje přípravu racemické směsi (±)—1 pomocí reakce (£)-1,1,l-trifluoř-4-aryl-3-buten-2-onu se 4-(aminosulfonyl) fenylhydrazinem či 4-(methylsulfonyl) fenylhydra z inem. nebo pomocí reakce 4-(aryl)fenylhydrazinu s ketonem (£)-1,1,1trifluor-4-(4-aminosulfonylfenyl)-3-bu,ten-2-on či s ketonem (£) 1, 1, l-trifluor-4- (4-methylsulfonylfenyl) -3-buten-2-on. · Patent také popisuje výrobu čistých enantiomerů (-)-l a (+)-l rozdělením racemické směsi (±)—1 s použitím vysoce účinné kapalinové chromatografie s kolonou 25 x 2 cm (Daicel) plněnou přípravkem CHIRALPAK AS s velikostí částic 10 pm, s využitím mobilní fáze s obsahem 0,1 % diethylaminu v methanolu a s průtokovou rychlostí 8 mL/min.

V literatuře jsou kromě toho popsané četné způsoby dělení racemických směsí a široce se užívají [a) z hlediska monografie týkající se vlastností a dělení racemických směsí viz Jacques, Collet, Wilen: „Enantiomers Racemates and Resolution, Wiley: New York, 1981; přehledy naleznete v: b) Wilen, Top. Stereochem. 1971, 6, 107; c) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc. 1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem. 1968, 60, 12]. Ve vědecké literatuře je nicméně velmi málo příkladů týkajících se rozdělení delta2pyrazolinů [Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453], Tato práce popisuje rozdělení delta2-pyrazolinu vytvořením inkluzivního komplexu. Dřívější práce [Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366] vyvinula rozdělení opticky aktivního komplexu delta2-pyrazolinů s benzensulfátem sodným z odpovídajících racemických směsi s použitím cinkonidinu, (-)-a-methylbenzylaminu a brucinu jako dělících činidel v závislosti na substrátu. Tento způsob má nevýhodu v tom, že používá sérii rekrystalizaci jak v procesu tvorby sulfonátu sodného (mezi 3 až 7 rekrystalizacemi), tak v procesu tvorby a dělení směsi diastereomerních solí (mezi 4 až 7 rekrystalizacemi), výsledkem čehož je značné snížení výtěžku.

Nyní jsme nalezli strategii pro přípravu sloučenin s obecným vzorcem 1, která sestává z použití mnohem levnějších derivátů benzalděhydu, než je 4- (aminosulfonyl)benzaldehyd nebo 4- (methýlsulfónyl) benzaldehyd, pro získání (£)-1,1,1-trifluor-4aryl-buten-2-onu a mnohem levnějších, derivátů fenylhydrazinu, než je 4-(aminosulfonyl)fenyihydrazin nebo 4-(methyl• ·

sulfonyl)fenylhydrazin. Enon a hydrazin se použijí pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, kterýžto způsob, když se následně kombinuje se sulfonací a postupem optického dělení pro získání enantiomerně čistých sloučenin racemické kyseliny sulfonové s použitím opticky aktivní báze nebo směsí bází, v nichž alespoň jedna je opticky aktivní, vede k tvorbě diastereomerních solí. Způsob pokračuje dělením těchto solí, jejich převodem na sodné soli, vytvořením kyselého chloridu a získáním enantiomerně čistého sulfonamidu nebo sulfonu 1.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu; jě poskytnutí komerčně užitečného způsobu přípravy sloučenin s obecným vzorcem 1, který zahrnuje racemickou směs ( + )-l a enantiomerně čisté sloučeniny (-)-l a (+)-l, kde

Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy,

R₂ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methyisulfonyi nebo aminosulfonyl,

R₄ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl., methoxy, trifluormethoxy, methyisulfonyi nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ je skupina methyisulfonyi nebo aminosulfonyl.'

Předmětem řešení předloženého vynálezu je způsob získání racemické směsi (±)-l, který je méně nákladný než způsob popsaný v předchozím patentu WO 9962884, jelikož využívá fenylhydrazínu.

• · namísto 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinu či 4-(methylsulfonyl)fenylhydrazinu nebo benzaldehydu namísto 4-(aminosulfonyl ) benzaldehydu či 4-(methylsulfonyl)benzaldehydu, pro získání kruhu delta2-pyrazolinu, který se ve schématu 1 představuje jako sloučenina (±)-2. Prostřednictvím sulfonace se získal kyselý chlorid, který je připraven pro reakci s amoniakem nebo uhličitanem amonným, aby se získal sulfonamid (R₂ nebo R₄ = SO₂NH₂) nebo se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methyl-sulfátem nebo methyljodidem, aby se získal methylsulfonát (R₂ nebo R₄ = SO₂CH₃) , (±)-l. Také je možné izolovat odpovídájící sodnou sůl: sulfonací a ¹ reakcí s hydroxidem -sodným se získá sůl (±)-3, která reaguje s thionylchloridem a získaný kyselý chlorid reaguje s amoniakem nebo uhličitanem amonným za výtěžku sulfonamidů (R₂ nebo R₄ = SO₂NH₂) nebo namísto toho se siřičitanem sodným a sulfinátem sodným získaným s methylsulfátem nebo methyljodidem za výtěžku methylsulfonu (R₂ nebo R₄-· so₂ch₃) , (±)-i. _____

Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobu průmyslové aplikace pro získání enantiomerně čistých stereoisomerů ( + )-l a (—)—1. Jeden pár enantiomerů lze rozdělit rozličnými způsoby, z nichž konverze na diastereomerní soli a jejich dělení Trakční, krystalizaci patří mezi nejužívanější způsoby. Jakmile se získaly diastereomerní soli a oddělené enantiomery (kyselé nebo bazické) lze snadno uvolnit a získat zpět chirální kyselinu nebo zásadu, a tudíž tento jednoduchý a nenákladný způsob se široce užívá pro průmyslové aplikace. Jestliže racemická sloučenina obsahuje ve své struktuře aminoskupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní kyselinou, a jestliže racemická sloučenina obsahuje kyselou 'skupinu, je možné vytvořit diastereomerní soli s opticky aktivní bází. Jelikož sloučenina 1 postrádá jakoukoli kyselou nebo bazickou skupinu dostatečné silnou pro vytvoření diastereomerních solí, v předloženém vynálezu se vyvinul způsob pro získání racemické směsi (±)-l a enantiomerně čistých sloučenin (-)-l a (+)-l, který je schématicky znázorněn níže (schéma 1) .

Schéma 1

NH,

R-SO₃Na (±)-3

1) SOCIj, toluen, Δ

2) Na₂SO₃, NaHCOj, H₂O. Δ

3) Me₂SO₄ nebo Mel, MeOH nebo ΗΟ₂,Δ

1)SOCI₂, ΙοΙυβη,Δ

2) (NH₄)₂CO₃, toluen,Δ

R-SOjNa (±)-3 (±)-1

R₂ nebo R₄ = SO₂CH₃, SO₂NH₂

R-SO₃Na (±)-3 (+)-efedrin.HCI -—_-:—>

CHCIj nebo toluen, Δ

OH (-)-4 .{*)-eředrin

NaOH ION -►

IPAneboH₂O,A

R-SO₃Na (±)-3 • φ ··

R-SO.Na (-)-3 nebo (+)-3 3) Me₂SO₄ nebo Mel,

MeOH nebo ΗΟ₂,Δ

1) SOCIj, toluen, Δ

2) Na₂SO₃, NaHCO,, H₂O, Δ

1)SOCI_2l toluen,Δ

2) (NH₄)₂CO₃, toluen, Δ (-)-1 nebo (+)-1 R₂ nebo R, = SO₂CH₃, SO₂NH₂

R-SO₃Na (-)-3 nebo (+)-3

Způsob vyvinutý v předloženém vynáleze se schématicky popisuje níže pro dva specifické příklady: předně (schéma 2) pro získání enantiomerně čisté sloučeniny (-)-8.

Schéma 2

1) HSOjCI, CH.CL 0’C -Z-► ovij n -/ · '2^

3) NaOH

Sloučenina (-)-8 se syntetizovala v souladu s předloženým vynálezem způsobem popsaným niže se schematickým vyznačením určitých výhodných podmínek. Třetí stupeň zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-6 na její dva enantiomery s použitím (+)efedrinu jako dělícího činidla. Efedrin je vynikající dělící činidlo, jelikož lze při dělení použít oba enantiomery, které lze získat ve vysoké enantiomerní koncentraci, jsou komerčně dostupné, snadno se získávají zpátky a dobře krystalizují. Sloučenina (+)-8 se připravuje stejnou syntetickou cestou jako v předchozím případe, pouze sé změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3). Syntéza racemické sloučeniny (+)-8 se provede stejným způsobem s přeskočením kroků vztahujících se k rozdělení, tj. přímo reakcí kyselého chloridu s amoniakem nebo uhličitanem amonným.

První fáze sestává, z přípravy pyrazolinu (±)-5 z (£)-1,1,1trifluor-4- (2,4-dif luorfenyl) -3-buten-2-onu a._f enylhydrazinu* ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, nébo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, které může představovat organická látka, jakou je kyselina octová nebo kyselina p~t°luensulfonová, nebo anorganické činidlo/ jako je kyselina chlorovodíková, případně směs obou/ nebo místo toho v alkalickém prostředí, například v piperidinu, piperazinu, hydroxidu sodném, hydroxidu draselném, methoxidu sodném nebo ethoxidu sodném,' nebo v jejich směsích. Stejné kyselé nebo alkalické médium může také vystupovat jako rozpouštědlo. Nejvhodnějši teploty se pohybují od laboratorní teploty do 150 °C a reakční doby leží mezi 2 až 48 hodinami. Pyrazolin (±)-5 ,se čistí pomocí krystalizace.

Ve druhém kroku se provádí sulfonace pyrazolinu (i)-5 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě pohybující se v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, ·· • · · s poskytnutím odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-6.

Ve třetím kroku se racemická směs (±)-6 rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysrážením ve stejném reakčním médiu. Způsob tohoto vynálezu netrpí výše zmíněnými nedostatky při dělení podobného produktu, jak je tomu v práci Mukai a spol. (Can. J. Chem. 1979, 57, 360-366) a oddělení dvou diastereomerních solí se provede ve stejném reakčním mediu během procesu tvorby směsi diastereomerních solí, což znamená, že je zapotřebí jediná krystalizace. Použitým dělícím činidlem je (+)efedrin, přičemž pomocí reakce . racemické směsi (±)—6 s hydrochloridem (+)-efedrinu v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu, a při teplotě pohybující se mezi laboratorní teplotou a teplotou varu poskytuje směs diastereomerních solí a při chlazení se vysráží pouze (-)-7 enantiomer ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou nad 98 %. Odpaření rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi alkoholu a vody lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (+)-7 a (+)-efedrinu. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu (-)-efedrinu, srážením ^! získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-7 á '(-)-efedrinem á odpařením rozpouštědla a následnou krystalizací z alkoholu, například z isopropanolu, nebo ze směsi, alkoholu a vody, lze z filtrátu získat diastereomerní sůl (-)-7 a (-)-efedrinu.

Ve čtvrté fázi ukázané v reakčním schématu se uvolňuje sulfonát sodný (-)-6 v enántiomerně^:čisté formě pomocí alkalické hydrolýzy sóli (-)-7.(+)-efedrinu svodným hydroxidem sodným a s použitím alkoholu, jako je isopropanol, jako rozpouštědla. Z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin pomocí eliminace rozpouštědla a okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Enantiomer (+)-6 se získá stejným způsobem ze soli (+)-7.{+)-efedrin nebo ( + )-7.(-)efedrin.

(+)-7.(+)-efedrin (+)-7.(-)-efedrin

Pátý a poslední krok ukázaný ve schématu zahrnuje přípravu stereoisomerů (-)-8 s enantiomerní čistotou větší než 98 % pomocí reakce opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-6 s thionylchloridem bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu a následným vytvořením sulfonamidu přídavkem amoniaku nebo uhličitanu amonného do reakčního média. Stejným způsobem lze z (+)-6 získat enantiomer (+)-8. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-8.

Schéma 3 ukazuje další specifický příklad pro získání předmětných sloučenin vynálezu: přípravek (-)-13..

• · ·· ·· I · · • ··· • · ···· • · · ·· ·

Schéma 3

(-)-11 (-)-13

Podle přeloženého řešení se sloučenina (-)-13 syntetizuje níže popsaným způsobem, s vyznačenými výhodnými podmínkami ve schématu. Třetí fáze zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-ll na dva enantiomery vytvořením směsi diastereomerních solí s použitím (+)-efedrinu jako dělícího činidla, aby se získal enantiomer (-)-13. Sloučenina (+)-13 se připraví stejnou syntézní cestou jako v předchozím případě s tím, že se pouze změní enantiomer efedrinu v dělícím postupu (krok 3) . Syntéza racemické sloučeniny (+)-13 se uskuteční stejným způsobem přeskočením procesu tvorby efedrinové soli a její následné hydrolýzy.

··

9 · • 999 V 9 • · · • «99 ·9

9 9 9 • · ·····

9···

První krok sestává z přípravy pyrazolinu (±)-10 z (E)1,1, l-trifluor-5-fenyl-3-buten-2-onu a hydrochloridu 2,4-difluorfenylhydrazinu ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholech, jako je ethanol, nebo bez rozpouštědla. Reakce probíhá v kyselém prostředí, jako je kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová. Nejvhodnější teploty leží mezi laboratorní teplotou a 110 °C a reakční doby jsou mezi 2 a 48 hodinami. Pyrazolin (±)-10 se čistí pomocí krystalizace.

Ve druhém kroku se. provede sulfonace pyrazolinu (±)-10 s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, s výtěžkem odpovídající kyseliny sulfonové po reakci s vodou. Přídavkem hydroxidu sodného se vysráží sulfonát sodný (±)-ll.

Ve třetím kroku se racemická směs (±)-ll rozdělí na její dva enantiomery vytvořením směsi dvou diastereomerních solí a následnou separací jedné z nich vysrážením ve stejném reakčním médiu s tím, · že je zapotřebí jediná krystalizace. Směs diastereomerních solí se připraví reakcí racemické směsi (±)-ll s hydrochloridem (+)-efedrinu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu. Při chlazení se vysráží pouze enantiomer (-)-12 ve formě soli (+)-efedrinu s enantiomerní čistotou 84 %. Z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (+)-12 a (+)-efedrin. Kromě toho se stejným způsobem jako v kroku 3 schématu, ale s použitím hydrochloridu (-)-efedrinu, srážením získá diastereomerní sůl vytvořená (+)-12 a (-)-efedrinem a z filtrátu lze získat diastereomerní sůl (-)12 a (-)-efedrinu.

Ve čtvrtém kroku ukázaném v reakčním schématu se získá sulfonát sodný (-)-ll v enantiomerně čisté formě pomocí alkalické hydrolýzy soli (-)-12.(+)-efedrinu s vodným hydroxidem • · · ···· ··· • · · · · · · · ··· • · · · · · · ·· ····· ··· · · · ··· ···· ·· ·· ··*· ·· « sodným a s použitím vody jako rozpouštědla. Jak se popisuje výše, z filtrátu se jednoduše znovu získá efedrin okyselením zbytku rozpuštěného v ethanolu kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Enantiomer (+)-11 s<

(+)-12.(+)-efedrinu nebo (+)-12.

získá stejným způsobem ze soli (-)-efedrinu.

(+)-12.(+)-efedrin

(+)-12.(-)-efedrin ukázaný stereoisomer (-)-13 se

V pátém a posledním kroku připravil reakcí opticky aktivního sulfonátu sodného (-)-ll s thionylchloridem v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu, s následným vytvořením sulfinátu sodného reakcí kyselého chloridu se siřičitanem sodným v základním vodném médiu a nakonec pomocí reakce sulfinátu sodného získaného s methyljodidem nebo methyl-sulfátem v alkoholickém nebo vodném reakčním médiu. Stejným způsobem se z (+)-11 získá enantiomer (+)-13. Vyloučením kroků vztahujících se k dělení lze získat racemickou sloučeninu (±)-13.

Řešení dělícího procesu předloženého vynálezu lze použít na racemické směsi (tj. směsi, kde jsou dva enantiomery přítomné v poměru 1 : 1) nebo pro neracemické směsi, ve kterých jeden z enantiomerů převládá, kteréžto směsi se získají jakýmkoli fyzikálním nebo chemickým způsobem.

Níže je na,, příkladech předveden způsob přípravy některých sloučenin, které jsou předmětem předloženého vynálezu. Tytč • · ··φ · φ φ příklady se uvádějí pouze pro ilustraci a nemají se žádným způsobem považovat za omezení rámce vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-ltf-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu, (-) -8

Příprava (±)-l-fenyl-5-(2,4-difluorfenyl) -4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -ltf-pyrázolu, (±) -5

Do baňky s objemem 50 mL se navážilo 2,66 g (11,2 mmol). (£)-1,1,l-trifluor-4- (2,4-difluorfenyl)-3-buten-2-onu, 2,1 g (11,2 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,33 g (12,3 mmol) hydrochloridu fenylhydrazinu a směs se zahřívala na 110 °C. Pro usnadnění smísení počáteční směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolováno pomocí TLC) se nechala směs ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Potom se promyla nasyceným roztokem NaHCO₃, sušila se s MgSO₄, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za nízkého tlaku. Takto získaná surová látka (3,9 g) se rekrystalizovala z methanolu (2 mL) , aby se vysráželo 3,67 g (65 %) pyrazolinu (±)-5: b. t. = 83-84 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 1600, 1505, 1326; ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,28-6,72 (m, 8H) , 5,64 (dd, J = 13 Hz, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,8-3,6 (m, 1H) , 2,94 (dd, J = 17,2 Hz, J = 7 Hz, 1H) .

··· · · · · ··· • · ·· · · · · ··· ·····» · · · · ···· ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· · 14

Příprava (±)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3-(trifluormethyl) -liř-pyrazol-l-yl] -natriumbenzensulfonátu, (±) -6

V 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±) —5 (4,0 g, 12,27 mmol) v dichlormethanu (12 mL) . Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se přidala kyselina chlorsulfonová (0,82 mL, 12,27 mmol) . Dvacet minut se udržovala tato teplota za míchání, a potom se reakční směs při 4 °C pomalu přidala do vody (20 mL) a směs se míchala 14 hodin za laboratorní teploty. Oddělily se dvě fáze a vodná fáze se promyla dichlormethanem (5 mL) . Vodná fáze se zahustila na dvě třetiny svého počátečního objemu a za míchání se do ní přidal 1M roztok hydroxidu sodného ve vodě (12,27 mL, 12,27 mmol). Tím se vysrážela bílá pevná látka odpovídající sulfonátu sodnému (±)-6, který se odfiltroval, promyl dalším množstvím vody a sušil (3,93 g, 75 % výtěžek): b. t. = 292-295 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 3430, 1600, 1570, 1425;

¹H-NMR (CDC1₃/CD₃OD: 10/1) δ (ppm): 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,16,7 (m, 3H) , 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,69 (dd, J = 12,6 Hz, J = 6, 3 Hz, 1H) .

Příprava (-)-4-[5- (2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(tri fluormethyl) -líf-pyrazol-l-yl] -benzensulfonátu s (+)-efedrinem, (-)-7.(+)-efedrin • β

9 9

9 9 9 · · · · · 9 ·

999 * · 99 » 9999

NHCH₃

OH .ly sulfonát sodný (±) -6 (3,95 g, 9,23 mmol), hydrochlorid ( + )-efedrinu (1,86 g, 9,23 mmol) a chloroform (79 mL) . Směs se 10 minut protřepávala a zahřívala k varu. Pozvolna se nechala ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky (2,49 g) , kterou představuje směs soli (-)-7.(+)-efedrinu (enantiomerní čistota nad 98 %) a chlorid sodný vytvořený v procesu. Tento vzorek se použije přímo v následující reakci. Jestliže se vzorek rozpustí v malém množství ethyl-acetátu, promyje vodou, vysuší s MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří, získá se čistá frakce soli (-)-7.( + )efedrinu: [oí]^d2o = -94,6 (c = 2, MeOH); IR (KBr) μ max (cm^-1) 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1420; ^XH-NMR (CDC1₃/CD₃OD:

10/1) δ	(ppm)	: 7,7 (d,	J =	9 Hz, 2H) , 7,4-7,2	(m,	5H), 7,1-	-6,7
(m, 3H),	6, 95	(d, J = 9	Hz,	2H), 5,65 (dd, J =	12,	5 Hz, J =	6, 5
Hz, 1H),	5, 3	(d, J = 2,	2 Hz	, 1H), 3,9-3,6 (m,	1H)	, 3,4-3.,1	(m,
1H) , 3,0	(dd,	J = 18,4	Hz,	J = 5,8 Hz, 1H) , 2	,76	(s, 3H),	1,9

(široký pás, 1H) , 1,0 (d, J = 6 Hz, 3H) .

Příprava (-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl) -4, 5-dihydro-3(trifluormethyl) -l#-pýrazol-l-yl] -natriumbenzensulfonátu, (-) -6

F

D'o 50 mL baňky se přidal isopropanol (50 mL) a směs soli (-)-7.(+)-efedrinu (enantiomerni čistota nad 98 %) a chloridu sodného (2,49 g) . Získaná suspenze se protřepávala a přidal se do ní 10 M hydroxid sodný (0,4 mL) . Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se pozvolna nechal ochladit na laboratorní teplotu. Získala se sraženina, která po filtraci, promytí isopropanolem a vysušením odpovídala směsi chloridu sodného a natrium-sulfonátu (-)-6 (1,86 g), která se přímo použije pro přípravu (-)-8. Pro stanovení optické rotace sloučeniny (-)-6, je možné část vzorku promytím vodou vyčistit:

[oí]^d20 = -170, 1 (c = 1, MeOH).

Příprava {-)-4-[5-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl)-ltf-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamidu, (-)-8

Do baňky s obsahem 1 L se vložil vzorek (72 g) směsi natrium-sulfonátu (-)-6 (48,3 g, 112,8 mmol) a NaCl (23,7 g) s toluenem (250 mL) . Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (18 mL, 247,5 mmol) a směs se zahřívala k varu a udržovala se při této teplotě přinejmenším po dobu dvou hodin. Reakce se ukončila poté, co se vytvořil kyselý chlorid a přebytek thionylchloridu se odstranil pomocí azeotropní destilace s toluenem (190 mL, 76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa). Přidal se další toluen (190 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek.

• ·

Pro přípravu sulfonamidu se předchozí vzorek zředil toluenem (190 mL) , směs se ochladila na 70 °C, přidal se uhličitan amonný (22,6 g, 235 mmol), směs se zahřála na 90 °C a dvě hodiny se protřepávala při této teplotě. Když se reakce ukončila (je-li potřebné, přidá se další uhličitan amonný), přidala se voda (300 mL) a směs se udržovala 30 minut při teplotě 90 °C. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a přidával se 17,5 % roztok HCI ve vodě, až se hodnota pH ustálila na pH = 6 - 7 a míchání pokračovalo dalších 10 minut. Vysrážená pevná látka se odfiltrovala, promyla toluenem a sušila se sulfonamidu (-)-8 (38,4 g, 84 % výtěžek) rekrystalizovat ze směsi isopropanolu s vodou za poskytnutí Produkt lze (60 : 40) za výtěžku produktu s enantiomerní čistotou vyšší než 99 %: b. t. = 173-174 °C, [α]°₂₀ = -192, 8 (c = 1, MeOH); IR (KBr) μ max (cm^-1)

3310, 3230, 1600, 1500, 1430; ^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,1-6,75 (m, 3H) , 5,71 (dd, J = 12,4 Hz, J = 6,2 Hz, IH) , 4,74 (s, 2H) , 3,9-3,7 (m, IH) , 3,03 (dd, J = 19, 8 Hz, J = 6,2 Hz, IH) .

Příklad 2:

Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13

Příprava (±)-1-(2,4-difluorfenyl)-4, 5-dihydro-5-fenyl-3(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (±)-10

Do 50 mL baňky se vložil (£)-1,1,1-trifluor-5-fenyl-3buten-2-on (3,04 g, 15,2 mmol), monohydrát kyseliny p-toluen• ftft • ftftft • · • ftft ftftft · · · • ftftft ftft ftft ftft·· ftft ·>

sulfonové (2,9 g, 15,2 mmol) a hydrochlorid 2,4-difluorfenylhydrazinu (3,01 g, 16,7 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 110 °C. Pro usnadnění přípravy výchozí směsi lze použít malé množství ethanolu. Po asi dvou hodinách (kontrolované TLC) se směs nechala ochladit a zředila se ethyl-acetátem. Promyla se nasyceným roztokem NaHCO₃, sušila se s MgSO₄, filtrovala se a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rekrystalizoval z isopropanolu (1 g/l mL) s vysrážením 3,95 g (80 %) pyrazolinu (±)-10: b. t. = 52-54 °C; IR (KBr) μ max (cm'¹) 1598, 1511, 1414, 1324; ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) : 7,4-6, 6 (m, 8H) , 5,7-5,4 (m, IH) , 3,8-3,5 (m, IH) , 3,303, 0 (m, IH) .

Příprava ( + )-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -líf-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, (±) -11

Ve 100 mL baňce se rozpustil pyrazolin (±)-10 (3,0 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (1,5 mL). Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se do ní přidala kyselina chlorsulfonová (6,1 mL, 92 mmol) . Baňka se napojila na chlazení a teplota se zvýšila na 50 °C a při této teplotě se směs protřepávala dalších 5 hodin (kontrolováno TLC). Směs se nechala ochladit a zředila se dichlormethanem (90 mL) a reakční směs se při 4 °C pozvolna přidala do vody (90 mL) . Dvě fáze se oddělily a vodná fáze se dvakrát extrahovala dichlormethanem (25 mL) . Organická fáze se sušila s MgSO₄, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (3,6 g) se vložil do 25 mL baňky napojené na chlazení a přidala se voda (13,4 mL).

'· 4 • · · · · 4 · · ·· · ···*·» · · · ····· ···· ·· ·· ···· ·· 4 ¹⁹

Suspenze se zahřála na 70 °C a pomalu se za míchání přidával 10 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,7 mL, 17,04 mmol) . Směs se zahřála k varu a udržovala se 10 minut při této teplotě. Nechala se pozvolna chladnout na laboratorní teplotu za vysrážení bílé pevné látky, která odpovídá natrium-sulfonátu (+)-11, který se filtroval, promyl větším množstvím vody a sušil (3,0 g, 82 % výtěžek): b. t. : 271-273 °C; IR (KBr) μ max (cm^-1) 3477, 1617,

1513, 1416; ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) .

Příprava (-)-4-[1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trifluormethyl) -líf-pyrazol-5-yl] -benzensulfonátu s (+)-efedrinem, (-)-12.(+)-efedrin

Do 50 mL baňky se vložil natrium-sulfonát (±)-ll (2,45 g,

5,72 mmol), hydrochlorid (+)-efedrinu (1,15 g, 5,72 mmol) a toluen (24,5 mL) . Směs se protřepávala a zahřívala 10 minut k varu. Nechala se pomalu ochladit na laboratorní teplotu za vysrážení pevné látky, která se odfiltrovala a promyla ještě toluenem. Takto se získalo 1,18 g směsi soli (-)-12.(+)-efedrinu (enantiomerní čistota 84 %) a chloridu sodného, který se tvoří během postupu. Tento vzorek se použil přímo v následující reakci; IR (KBr) μ .max (cm^-1) 3377, 3031, 1603, 1515, 1399; ^NMR (CDCI3/CD3OD: 10/1) δ (ppm): 7,76 <d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4-7,2 (m, 6H) , 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,75 (m, 2H) , 5,6 (m, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3, 3 (m, 1H) , 3,15-3,0 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H) .

Příprava (-)-4-(1-(2,4-difluorfenyl)-4,5-dihydro-3(trif luormethyl) -lH-pyrazol-5-yl] -natriumbenzensulfonátu, (-) -11

Do 10 mL baňky se odměřila voda (2,8 mL) a 1 g směsi chloridu sodného (28 % celkové hmotnosti) a soli (-)-7.(+)efedrinu. Získaná suspenze se protřepávala a přidal se k ní 10 M hydroxid sodný (0,3 mL) . Roztok se zahříval 10 minut k varu a potom se nechal pozvolna ochladit na laboratorní teplotu. Získaná sraženina po filtraci, promytí vodou a vysušení odpovídá natrium-sulfonátu { —)—11 (0,34 g), který se přímo použije pro přípravu sloučeniny (-)-13: [oí]^d20 = -104,3 (c = 1, MeOH) .

Příprava (-)-1-(2,4-difluorfenylj-4,5-dihydro-5-(4methylsulfonylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazolu, (-)-13

Sloučenina (—)—11 (230 mg, 0,54 mmol) se rozpustila v toluenu v 10 mL baňce. Suspenze se zahřívala na 60 °C, přidal se thionylchlorid (88 pL, 1,18 mmol) a nejméně dvě hodiny se udržovala na uvedené teplotě. Ke konci reakce tvorby kyselého chloridu se odstranil přebytek thionylchloridu pomocí azeotropní

• · ·· • ···· destilace s toluenem (76 °C při 60 mm Hg, 1 mm Hg = 133,3 Pa) . Přidal se další toluen (1 mL) a destilace proběhla za stejných podmínek. K takto získanému surovému produktu se přidala voda (1,15 mL) , NaHCO₃ (95 mg, 1,13 mmol) a Na₂SO₃ (124 mg, 0,97 mmol) a směs se zahřívala na teplotu 75 °C. Při této teplotě se směs udržovala dvě hodiny a potom se ochladila na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a k surovému produktu se přidal methanol (14 mL). Po jedné hodině při teplotě varu se směs za horka filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Takto získaná pevná látka (297 mg) se rozpustila v methanolu (2,8 mL) a přidal se k ní methyljodid (44 pL, 0,7 mmol). Směs se zahřívala na 55 °C a 16 hodin se udržovala při této teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za výtěžku 168 mg (77 %) surového produktu.

Produkt lze	rekrystalizovat ze	směsi toluenu s	cyklohexanem:	b.
t. = 86-89	°C; [oí]^d20 = -86,1	(c = 1, CH₃OH) ;	IR	(KBr) p	max
(cm^-1) 1598,	1513, 1416; ¹H-NMR	(CDCI3) δ (ppm) :	7,87	(d, J =	8,4
Hz, 2H) , 7,5	-7,2 (m, 3H) , 6,9-	6, 6 (m, 2H) , 5,7	(dd,	J = 6,5	Hz,

J = 2,6 Hz, 1H), 3,8-3,6 (m, 1H) , 3,2-2,9 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H) .

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY ’· · · 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 1 99999 '9 « · ·· ·

1.

Způsob přípravy sloučenin zahrnuje racemické směsi sloučeniny (-)-l a ( + )—1, s obecným vzorcem 1, (±) —1 a enantiomerně který čisté kde

Ri a R₃, stejné chloru, fluoru, methoxy, nebo odlišné, představují atom vodíku, skupinu methyl, trifluormethyl nebo

R₂ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsuifonyl ,nebo aminosulfonyl,

R₄ představuje atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsuifonyl nebo aminosulfonyl, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ je skupina methylsuifonyl nebo aminosulfonyl, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu racemické směsi obecného vzorce (±)-l pomocí reakce (£)-1,1,1trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem, kde R_x a R3, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a • ··· · · · · · · to • · · ♦ ♦ · · ·· to···· ····· a·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje atom vodíku, aby se získal pyrazolin s obecným vzorcem (±) —1, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R₂ nebo R4 představuje atom vodíku;

také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci tohoto pyrazolinu s kyselinou chlorsulfonovou, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)—1, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R4 představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonylchlorid (SO₂C1), nebo reakci s kyselinou chlorsulfonovou následovanou reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonát sodný, s podmínkou, že jeden ze substituentů R2 nebo R4 představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) ;

také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s thionylchloridem, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo sulfonylchlorid, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonylchlorid (SO₂C1) ;

také se vyznačující tím, že zahrnuje reakci posledně jmenovaného pyrazolinu s uhličitanem amonným či amoniakem nebo siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem, aby se vytvořila racemická směs obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) , a konečně se vyznačující tím, že zahrnuje přípravu enantiomerně čistých sloučenin s obecným vzorcem 1 pomocí rozdělení racemické směsi obecného vzorce (±)-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy nebo natriumsulfonát, s podmínkou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) , na její enantiomery pomocí reakce s opticky aktivním efedrinem s následným vytvořením sodné soli každého enantiomeru, reakcí s thionylchloridem následovanou reakcí se

9 9 9 9 • · 9 siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methyl-sulfátem, aby se získaly odděleně enantiomery čistých sloučenin s obecným vzorcem ( —)—1 a ( + )-l, kde Ri a R₃, stejné nebo odlišné, představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy a R₂ a R₄ představují atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, s podmínkou; že jeden ze substituentů R₂nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) .
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (E)-1,1,l-trifluor-4-aryl-3-buten-2-onu s fenylhydrazinem v alkoholu zahrnujícím ethanol a isopropanol nebo bez rozpouštědla v prostředí organické kyseliny, které zahrnuje kyselinu octovou nebo kyselinu ptoluensulfonovou nebo v anorganické kyselině, která zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou nebo v alkalickém prostředí zajištěném piperidinem, piperazinem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do 150 °C po dobu 2 až 48 hodin.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu s obecným vzorcem (±)-l, kde substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné jako v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje atom vodíku, s kyselinou chlorsulfonovou bez rozpouštědla nebo s použitím chlorovaného rozpouštědla při teplotě mezi 0 °C a 100 °C a potom reakcí s hydroxidem sodným, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)—1, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak je naznačeno v nároku 1. “
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci pyrazolinu obecného vzorce (±)-l, kde substituenty R_x, R₂, R3 a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, s výhradou, že jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na), s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím toluen při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu 2 až 24 hodin a potom reakci s uhličitanem amonným či amoniakem nebo s thionylchloridem s následnou reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem v toluenu, methanolu nebo ve vodě při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu mezi 1 a 12 hodinami, aby se vytvořil pyrazolin s obecným vzorcem (±)-l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden zě substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, pomocí reakce s (+)-efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (r)-1.(+)-efedrinu od (+)1.(+)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO₃H) a substituenty R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, ·' 4 • · · 4 4 4 4 '4 • ‘4 · · 4 · 4 4 4·· • · 444 4 4 4 4 4 4444

4 · · 444 <4 4 4

1.(+)-efedrin rozdělení vytvořených sodných solí (-)-l a (+)-1 ve vodném médiu nebo alkoholu zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (S0₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho reakcí s thionylchloridem, po které následuje reakce se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-l a (+)-1, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje rozdělení racemické směsi (±)-l, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (S0₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, pomocí reakce s (-)-efedrinem ve vhodném rozpouštědle zahrnujícím chloroform a toluen, oddělením diastereomerní soli (-)-1.(-)-efedrinu od (+)1.(-)-efedrinu pomocí krystalizace, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu kyseliny sulfonové (SO₃H) a substituenty R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1, rozdělení vytvořených sodných solí ( —)—1 a { + )—1 ve vodném médiu nebo v alkoholu • · · • · • · · ··e<

riÁ zahrnujícím isopropanol, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu sulfonátu sodného (SO₃Na) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se naznačuje v nároku 1, reakcí každého enantiomeru s thionylchloridem a potom s uhličitanem amonným či amoniakem nebo místo toho s thionylchloridem následovaný reakcí se siřičitanem sodným a methyljodidem nebo methylsulfátem podle nároku 3, aby se odděleně vytvořily enantiomerně čisté pyrazoliny (-)-l a ( + )-1, kde jeden ze substituentů R₂ nebo R₄ představuje skupinu methylsulfonyl (SO₂CH₃) nebo skupinu aminosulfonyl (SO₂NH₂) a substituenty Ri, R₂, R₃ a R₄ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.