JP2019043885A - レボセチリジン２塩酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品として有用であるレボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造する方法の提供。【解決手段】工程１乃至５の工程を有するレボセチリジン２塩酸塩の製造方法。工程１：式（３）で表される化合物と水酸化リチウムとを、水の存在下で反応させる工程；工程２：工程１で得られた反応混合物と芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンとを混合し、分液する工程；工程３：工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールから選ばれる１以上の有機溶媒をｐＨ１．７〜３の範囲内で混合し、分液する工程；工程４：工程３で得られた有機層を脱水する工程；工程５：工程４で得られた混合物と塩化水素とを混合し、レボセチリジン２塩酸塩を得る工程【選択図】なし
Description
本発明は、レボセチリジン２塩酸塩の製造方法に関する。
レボセチリジン２塩酸塩、即ち、式（１）
で表される化合物（以下、化合物（１）とも記す）は、第３世代の抗ヒスタミン薬のひとつである。
特許文献１には、セチリジン（レボセチリジンのラセミ混合物）２塩酸塩の製造方法が開示されている。
また、特許文献２には、レボセチリジンのカリウム塩からレボセチリジン２塩酸塩を製造する方法が開示されている。
特許文献１には、セチリジン（レボセチリジンのラセミ混合物）２塩酸塩の製造方法が開示されている。
また、特許文献２には、レボセチリジンのカリウム塩からレボセチリジン２塩酸塩を製造する方法が開示されている。
特許文献２では、レボセチリジン２塩酸塩の製造において、好ましくは塩化メチレンを用いることが開示されている。塩化メチレンは水質汚濁防止法における施行令第２条有害物質に指定されており、その使用及び排出は厳しく制限されるため、工業的製造において使用を避けることが望ましい。
また、特許文献２には、原料として用いるレボセチリジンカリウム塩について、レボセチリジンカリウム塩、水、及びトルエンを混合した際にエマルジョン化するため分液できないこと、更には前記の理由により分液には好ましくは酢酸エチルを用いる必要があると記載されている。しかしながら、酢酸エチルは、塩化水素等の酸性化合物との混合によって部分的に加水分解を受け、エタノール及び酢酸を生じるため、これらが不純物となり得るとともに、これらが目的物又は他の不純物と反応して新たな不純物を生じる可能性があり、医薬品製造おいて使用を避けることが好ましい。
本発明は、医薬品として有用であるレボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。
また、特許文献２には、原料として用いるレボセチリジンカリウム塩について、レボセチリジンカリウム塩、水、及びトルエンを混合した際にエマルジョン化するため分液できないこと、更には前記の理由により分液には好ましくは酢酸エチルを用いる必要があると記載されている。しかしながら、酢酸エチルは、塩化水素等の酸性化合物との混合によって部分的に加水分解を受け、エタノール及び酢酸を生じるため、これらが不純物となり得るとともに、これらが目的物又は他の不純物と反応して新たな不純物を生じる可能性があり、医薬品製造おいて使用を避けることが好ましい。
本発明は、医薬品として有用であるレボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造する方法を提供することを課題とする。
レボセチリジン２塩酸塩の製造方法を検討した結果、以下の製造方法により、製造工程における分液性がよく、レボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造することができた。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 工程１乃至５の工程を有する式（１）
で表される化合物の製造方法：
工程１：式（３）
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（３）とも記す）と水酸化リチウムとを、水の存在下で反応させる工程；
工程２：工程１で得られた反応混合物と芳香族炭化水素溶媒とを混合し、分液する工程；
工程３：工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を混合し、分液する工程；
工程４：工程３で得られた有機層を脱水する工程；
工程５：工程４で得られた混合物と塩化水素とを混合し、式（１）で表される化合物を得る工程。
［２］ Ｒ1がエチル基である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程３における混合液のｐＨが１．７〜３の範囲内である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ 芳香族炭化水素溶媒がトルエンである［１］〜［３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］ 式（２）
で表される化合物（以下、化合物（２）とも記す）。
［１］ 工程１乃至５の工程を有する式（１）
工程１：式（３）
で表される化合物（以下、化合物（３）とも記す）と水酸化リチウムとを、水の存在下で反応させる工程；
工程２：工程１で得られた反応混合物と芳香族炭化水素溶媒とを混合し、分液する工程；
工程３：工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を混合し、分液する工程；
工程４：工程３で得られた有機層を脱水する工程；
工程５：工程４で得られた混合物と塩化水素とを混合し、式（１）で表される化合物を得る工程。
［２］ Ｒ1がエチル基である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程３における混合液のｐＨが１．７〜３の範囲内である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ 芳香族炭化水素溶媒がトルエンである［１］〜［３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］ 式（２）
本発明により、医薬品として有用であるレボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
工程１について説明する。工程１では、化合物（３）と水酸化リチウムとを、水の存在下で反応させることにより、化合物（２）、即ちレボセチリジンリチウム塩を得ることができる。
炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、原料の入手性や反応性の観点から、エチル基が好ましい。
化合物（３）は、有機溶媒と混合した溶液として使用してもよい。化合物（３）と混合する溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよいが、工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒が好ましい。工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンが好ましく用いられる。
水酸化リチウムの使用量は、化合物（３）１モルに対して１モル以上であればよく、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。
水酸化リチウムは、通常、水溶液として使用される。
反応は、化合物（３）と水酸化リチウムとを混合することにより行われる。具体的には、化合物（３）に水酸化リチウム水溶液を添加する、又は、水酸化リチウム水溶液に化合物（３）を添加する、方法が挙げられる。添加は、滴下により行うことがより好ましい。
上記混合は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行われる。
混合物のｐＨは、通常９〜１５の範囲内である。
水の使用量は、化合物（３）１重量部に対して０．１〜１０重量部であり、好ましくは１〜２重量部である。
工程１の反応は、工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒をさらに混合して行ってもよい。工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンが好ましく用いられる。
反応は通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行う。
反応時間は通常１〜２時間である。
工程１で得られた混合物は、化合物（２）、即ちレボセチリジンリチウム塩を含有する。
工程１で得られた混合物を工程２で用いる反応容器に移す際、工程１の反応容器の内面を洗浄してロスを減らすため、工程２の分液を阻害しない洗浄溶媒で洗浄してもよい。工程２の分液を阻害しない洗浄溶媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトン等の非プロトン性溶媒が挙げられ、その使用量は、化合物（３）１重量部に対して通常、０．０１〜１重量部である。
炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、原料の入手性や反応性の観点から、エチル基が好ましい。
化合物（３）は、有機溶媒と混合した溶液として使用してもよい。化合物（３）と混合する溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよいが、工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒が好ましい。工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンが好ましく用いられる。
水酸化リチウムの使用量は、化合物（３）１モルに対して１モル以上であればよく、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。
水酸化リチウムは、通常、水溶液として使用される。
反応は、化合物（３）と水酸化リチウムとを混合することにより行われる。具体的には、化合物（３）に水酸化リチウム水溶液を添加する、又は、水酸化リチウム水溶液に化合物（３）を添加する、方法が挙げられる。添加は、滴下により行うことがより好ましい。
上記混合は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行われる。
混合物のｐＨは、通常９〜１５の範囲内である。
水の使用量は、化合物（３）１重量部に対して０．１〜１０重量部であり、好ましくは１〜２重量部である。
工程１の反応は、工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒をさらに混合して行ってもよい。工程２で用いられる芳香族炭化水素溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンが好ましく用いられる。
反応は通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行う。
反応時間は通常１〜２時間である。
工程１で得られた混合物は、化合物（２）、即ちレボセチリジンリチウム塩を含有する。
工程１で得られた混合物を工程２で用いる反応容器に移す際、工程１の反応容器の内面を洗浄してロスを減らすため、工程２の分液を阻害しない洗浄溶媒で洗浄してもよい。工程２の分液を阻害しない洗浄溶媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトン等の非プロトン性溶媒が挙げられ、その使用量は、化合物（３）１重量部に対して通常、０．０１〜１重量部である。
工程２について説明する。工程２では、工程１で得られた混合物と芳香族炭化水素溶媒とを混合し、分液する。
芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、好ましくはトルエンが用いられる。
芳香族炭化水素溶媒の使用量は、工程１で使用した化合物（３）１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは２〜４重量部である。
芳香族炭化水素溶媒に加え、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒をさらに用いてもよい。
ケトン溶媒の使用量は、工程１で使用した化合物（３）１重量部に対して、通常０．１〜１重量部、好ましくは０．２〜０．５重量部である。
工程１で得られた混合物と芳香族炭化水素溶媒との混合は、工程１で得られた混合物に芳香族炭化水素溶媒を添加する、芳香族炭化水素溶媒に工程１で得られた混合物を添加する、又は、工程１において予め芳香族炭化水素溶媒を添加して反応させる、方法により実施できる。操作性の観点から、工程１で得られた混合物に、芳香族炭化水素溶媒を添加する、又は、芳香族炭化水素溶媒に工程１で得られた混合物を添加する、方法が好ましい。
混合は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行う。
分液は、混合物を通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で、通常１分〜２時間撹拌した後、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で静置することにより実施できる。化合物（２）は水層に分配される。
必要により、工程２を繰り返し行ってもよい。
工程２により、工程１で得られた混合物に含まれる不純物の大半が有機層に抽出されることから、水層に含まれる化合物（２）を高い純度で得ることができる。化合物（２）の純度は、上記分液で得られた水層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。また、有機層に抽出された不純物の含量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、好ましくはトルエンが用いられる。
芳香族炭化水素溶媒の使用量は、工程１で使用した化合物（３）１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは２〜４重量部である。
芳香族炭化水素溶媒に加え、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒をさらに用いてもよい。
ケトン溶媒の使用量は、工程１で使用した化合物（３）１重量部に対して、通常０．１〜１重量部、好ましくは０．２〜０．５重量部である。
工程１で得られた混合物と芳香族炭化水素溶媒との混合は、工程１で得られた混合物に芳香族炭化水素溶媒を添加する、芳香族炭化水素溶媒に工程１で得られた混合物を添加する、又は、工程１において予め芳香族炭化水素溶媒を添加して反応させる、方法により実施できる。操作性の観点から、工程１で得られた混合物に、芳香族炭化水素溶媒を添加する、又は、芳香族炭化水素溶媒に工程１で得られた混合物を添加する、方法が好ましい。
混合は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で行う。
分液は、混合物を通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で、通常１分〜２時間撹拌した後、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で静置することにより実施できる。化合物（２）は水層に分配される。
必要により、工程２を繰り返し行ってもよい。
工程２により、工程１で得られた混合物に含まれる不純物の大半が有機層に抽出されることから、水層に含まれる化合物（２）を高い純度で得ることができる。化合物（２）の純度は、上記分液で得られた水層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。また、有機層に抽出された不純物の含量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
工程３について説明する。工程３では、工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の溶媒を混合し、分液する。
塩化水素の使用量は、工程１で使用する水酸化リチウム１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．５〜２．５モルである。
塩酸（塩化水素の水溶液）を用いる場合は、その濃度は限定されないが、濃塩酸が好ましく用いられる。
メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒の使用量は、工程１で使用する化合物（３）１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは３〜４重量部である。
メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒に加え、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒をさらに用いてもよい。
芳香族炭化水素溶媒の使用量は、工程１で使用する化合物（３）１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜２重量部である。
工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒の混合は、具体的には、
（１）工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に塩化水素を添加する、
（２）塩酸に工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物を添加する、
（３）塩化水素とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に工程２で得られた水層を添加する、
（４）工程２で得られた水層に塩化水素を添加した後、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を添加する、
（５）塩酸に工程２で得られた水層を添加した後、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を添加する、
方法により実施できる。操作性の観点から、（１）、又は（４）の方法が好ましく、（１）がより好ましい。
塩化水素を混合することは、塩化水素を添加する方法で実施することが好ましく、具体的には、塩酸を添加する、又は塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。
工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に塩化水素を添加することは、具体的には、工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合した後、該混合物に塩酸を添加する、又は、該混合物に塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。操作性の観点から、工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合した後、該混合物に塩酸を添加することが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を混合することにより、混合物のｐＨを１．２〜３．５の範囲内にすることが好ましく、１．７〜３の範囲内にすることがより好ましく、２〜３の範囲内にすることが特に好ましい。
混合は、通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で実施される。
分液は、混合物を通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃の範囲内で、通常１分〜２時間撹拌した後、通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃の範囲内で、通常１分〜２時間静置することにより実施できる。
目的物が中間層又は水層に分配された場合、該中間層又は該水層と酸又は塩基とを混合することによりｐＨを調整した後、該中間層又は該水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合し、再度分液することもできる。
塩化水素の使用量は、工程１で使用する水酸化リチウム１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．５〜２．５モルである。
塩酸（塩化水素の水溶液）を用いる場合は、その濃度は限定されないが、濃塩酸が好ましく用いられる。
メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒の使用量は、工程１で使用する化合物（３）１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは３〜４重量部である。
メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒に加え、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒をさらに用いてもよい。
芳香族炭化水素溶媒の使用量は、工程１で使用する化合物（３）１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜２重量部である。
工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒の混合は、具体的には、
（１）工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に塩化水素を添加する、
（２）塩酸に工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物を添加する、
（３）塩化水素とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に工程２で得られた水層を添加する、
（４）工程２で得られた水層に塩化水素を添加した後、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を添加する、
（５）塩酸に工程２で得られた水層を添加した後、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を添加する、
方法により実施できる。操作性の観点から、（１）、又は（４）の方法が好ましく、（１）がより好ましい。
塩化水素を混合することは、塩化水素を添加する方法で実施することが好ましく、具体的には、塩酸を添加する、又は塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。
工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒との混合物に塩化水素を添加することは、具体的には、工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合した後、該混合物に塩酸を添加する、又は、該混合物に塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。操作性の観点から、工程２で得られた水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合した後、該混合物に塩酸を添加することが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を混合することにより、混合物のｐＨを１．２〜３．５の範囲内にすることが好ましく、１．７〜３の範囲内にすることがより好ましく、２〜３の範囲内にすることが特に好ましい。
混合は、通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で実施される。
分液は、混合物を通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃の範囲内で、通常１分〜２時間撹拌した後、通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃の範囲内で、通常１分〜２時間静置することにより実施できる。
目的物が中間層又は水層に分配された場合、該中間層又は該水層と酸又は塩基とを混合することによりｐＨを調整した後、該中間層又は該水層とメチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒とを混合し、再度分液することもできる。
工程４について説明する。工程４では、工程３で得られた有機層を脱水する。
脱水は、例えば、工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒とを混合した後に濃縮すること；工程３で得られた有機層を濃縮した後に、水に非混和性の溶媒を加え、更に濃縮すること、により実施することができ、工程３で得られた有機層を濃縮した後に、水に非混和性の溶媒を加え、更に濃縮する方法が好ましい。
水に非混和性の溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンおよび石油エーテル）；芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールおよびジフェニルエーテル）；ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン）等；及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族溶媒（特に、トルエン）、ケトン溶媒（特に、メチルエチルケトン）、及びそれらの混合物が挙げられる。
工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒との混合は、例えば、工程３で得られた有機層に、水に非混和性の溶媒を添加する；水に非混和性の溶媒に、工程３で得られた有機層を添加する、等の方法により実施できる。
工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒との混合は、通常１℃〜８０℃、好ましくは１℃〜５０℃で行われる。
濃縮は、通常１℃〜８０℃、好ましくは１℃〜５０℃で実施される。
濃縮により、混合物に含まれる水分量を例えば２５重量％以下、好ましくは８．６重量％以下にすることができる。
必要により、目的の水分量になるまで工程４を繰り返し行ってもよい。
脱水は、例えば、工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒とを混合した後に濃縮すること；工程３で得られた有機層を濃縮した後に、水に非混和性の溶媒を加え、更に濃縮すること、により実施することができ、工程３で得られた有機層を濃縮した後に、水に非混和性の溶媒を加え、更に濃縮する方法が好ましい。
水に非混和性の溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンおよび石油エーテル）；芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールおよびジフェニルエーテル）；ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン）等；及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族溶媒（特に、トルエン）、ケトン溶媒（特に、メチルエチルケトン）、及びそれらの混合物が挙げられる。
工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒との混合は、例えば、工程３で得られた有機層に、水に非混和性の溶媒を添加する；水に非混和性の溶媒に、工程３で得られた有機層を添加する、等の方法により実施できる。
工程３で得られた有機層と水に非混和性の溶媒との混合は、通常１℃〜８０℃、好ましくは１℃〜５０℃で行われる。
濃縮は、通常１℃〜８０℃、好ましくは１℃〜５０℃で実施される。
濃縮により、混合物に含まれる水分量を例えば２５重量％以下、好ましくは８．６重量％以下にすることができる。
必要により、目的の水分量になるまで工程４を繰り返し行ってもよい。
工程５について説明する。工程５では、工程４で得られた混合物と塩化水素とを混合することにより、化合物（１）、即ち、レボセチリジン２塩酸塩を得る。
塩化水素の使用量は、工程１で用いる化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜３モル、好ましくは１モル〜２モルである。
工程４で得られた混合物と塩化水素との混合は、工程４で得られた混合物に塩化水素を添加する、又は、塩酸（塩化水素の水溶液）に工程４で得られた混合物を添加する、方法により実施できる。操作性の観点から、工程４で得られた混合物に塩化水素を添加することにより行うことが好ましい。
工程４で得られた混合物に塩化水素を添加することは、具体的には、工程４で得られた混合物に塩酸を添加する、又は、工程４で得られた混合物に塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。操作性の観点から、工程４で得られた混合物に塩酸を添加することが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
工程４で得られた混合物と塩化水素との混合は、通常１〜８０℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で実施される。
反応の進行に伴い、化合物（１）が固体として析出する。反応中に反応系の流動性を損なわないために、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合前に工程４で得られた混合物と貧溶媒とを予め混合しておいてもよいし、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合の途中で貧溶媒を添加してもよい。操作性の観点から、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合前に工程４で得られた混合物と貧溶媒とを混合する方法により実施することが好ましい。
貧溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン等のケトン溶媒が挙げられ、アセトン又はメチルエチルケトンが好ましく用いられる。
貧溶媒の使用量は、工程１で用いる化合物（３）１重量部に対して通常５〜２０重量部、好ましくは１０〜１４重量部である。
工程５で得られた混合物と貧溶媒との混合は、通常１℃〜５０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で実施される。
上記の操作により化合物（１）が結晶として析出する。化合物（１）の晶析を促進させるために、必要により、化合物（１）の種結晶を反応系に添加してもよい。種結晶の添加は、通常１℃〜５０℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で実施できる。
前記晶析開始後の混合物を、通常１℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは１分〜１時間保持して、化合物（１）を晶析させる。
晶析した化合物（１）は、固液分離操作により取得することができる。固液分離操作としては、例えば、濾過、デカンテーション等が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（１）の結晶は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いられる溶媒としては、例えばケトン溶媒が挙げられ、好ましくはアセトンが用いられる。
得られた化合物（１）の結晶は、通常、常圧又は減圧下で乾燥を行う。
塩化水素の使用量は、工程１で用いる化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜３モル、好ましくは１モル〜２モルである。
工程４で得られた混合物と塩化水素との混合は、工程４で得られた混合物に塩化水素を添加する、又は、塩酸（塩化水素の水溶液）に工程４で得られた混合物を添加する、方法により実施できる。操作性の観点から、工程４で得られた混合物に塩化水素を添加することにより行うことが好ましい。
工程４で得られた混合物に塩化水素を添加することは、具体的には、工程４で得られた混合物に塩酸を添加する、又は、工程４で得られた混合物に塩化水素ガスを吹き込む、方法により実施できる。操作性の観点から、工程４で得られた混合物に塩酸を添加することが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
工程４で得られた混合物と塩化水素との混合は、通常１〜８０℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で実施される。
反応の進行に伴い、化合物（１）が固体として析出する。反応中に反応系の流動性を損なわないために、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合前に工程４で得られた混合物と貧溶媒とを予め混合しておいてもよいし、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合の途中で貧溶媒を添加してもよい。操作性の観点から、工程４で得られた混合物と塩化水素との混合前に工程４で得られた混合物と貧溶媒とを混合する方法により実施することが好ましい。
貧溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン等のケトン溶媒が挙げられ、アセトン又はメチルエチルケトンが好ましく用いられる。
貧溶媒の使用量は、工程１で用いる化合物（３）１重量部に対して通常５〜２０重量部、好ましくは１０〜１４重量部である。
工程５で得られた混合物と貧溶媒との混合は、通常１℃〜５０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲内で実施される。
上記の操作により化合物（１）が結晶として析出する。化合物（１）の晶析を促進させるために、必要により、化合物（１）の種結晶を反応系に添加してもよい。種結晶の添加は、通常１℃〜５０℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で実施できる。
前記晶析開始後の混合物を、通常１℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは１分〜１時間保持して、化合物（１）を晶析させる。
晶析した化合物（１）は、固液分離操作により取得することができる。固液分離操作としては、例えば、濾過、デカンテーション等が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（１）の結晶は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いられる溶媒としては、例えばケトン溶媒が挙げられ、好ましくはアセトンが用いられる。
得られた化合物（１）の結晶は、通常、常圧又は減圧下で乾燥を行う。
本発明により取得できる化合物（１）の純度は、通常９９．５％以上である。化合物（１）の純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
以下の実施例において、反応系中の化合物（６）の含量は、下記のＨＰＬＣ分析条件−１に従って高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、面積百分率法で求めた。
ＨＰＬＣ分析条件−１
・測定機器：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ
・移動相 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液、B液：0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
・カラム：ODSカラム
内径4.6mm、長さ150mm、粒子径3μm
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：230 nm
・注入量：10μl
・タイムプログラム
・測定機器：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ
・移動相 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液、B液：0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
・カラム：ODSカラム
内径4.6mm、長さ150mm、粒子径3μm
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：230 nm
・注入量：10μl
・タイムプログラム
以下の実施例において、化合物（１）、即ち、レボセチリジン２塩酸塩の純度は、下記のＨＰＬＣ分析条件−２に従って高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、面積百分率法で求めた。
ＨＰＬＣ分析条件−２
・測定機器：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ
・移動相：水(6.6%)/1M H2SO4水(0.4%)/アセトニトリル(93%)混合液
・カラム：シリカゲルカラム（USPコード L03）
内径4.6mm、長さ250mm、粒子径5μm
・カラム温度：30℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：230 nm
・注入量：10μl
・測定機器：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ
・移動相：水(6.6%)/1M H2SO4水(0.4%)/アセトニトリル(93%)混合液
・カラム：シリカゲルカラム（USPコード L03）
内径4.6mm、長さ250mm、粒子径5μm
・カラム温度：30℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：230 nm
・注入量：10μl
以下の実施例において、化合物（１）、即ち、レボセチリジン２塩酸塩の固体の粉末Ｘ線回折は下記の条件で測定した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定条件
Ｘ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ（株式会社リガク製）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、３０ｋＶ、１５ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：２°〜４０°
Ｘ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ（株式会社リガク製）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、３０ｋＶ、１５ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：２°〜４０°
以下の実施例において、レボセチリジンの分配率は、分液後に得られた有機層と水層（生じた場合は中層も）の重量を測定し、各層のレボセチリジンの含量をＨＰＬＣ分析条件−１を用いて定量した後、各層のレボセチリジン含量の総量を１００％に換算することにより求めた。
参考例１
１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン４０．０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．１ｇおよびＮ−メチル−２−ピロリドン７８．１ｇの混合物を１２０℃に加熱し、エチル（２−クロロエトキシ）アセテート２７．９ｇを３０分かけて滴下した後、６時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、水２００ｇとトルエン６９ｇとを混合した後に分液を行った。得られた有機層に水を１２０ｇ加えて再度分液を行い、式（６）
で表される化合物（以下、化合物（６）とも記す）のトルエン溶液を得た。
１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン４０．０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．１ｇおよびＮ−メチル−２−ピロリドン７８．１ｇの混合物を１２０℃に加熱し、エチル（２−クロロエトキシ）アセテート２７．９ｇを３０分かけて滴下した後、６時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、水２００ｇとトルエン６９ｇとを混合した後に分液を行った。得られた有機層に水を１２０ｇ加えて再度分液を行い、式（６）
実施例１
参考例１で得られた化合物（６）のトルエン溶液に水３２ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物７．０ｇを水４４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン８ｇ、トルエン１３９ｇ及びアセトン２５ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン１３９ｇとアセトン１３ｇを加えて再度分液を行った。さらに、分液した水層にトルエン１３９ｇとアセトン９ｇを加えて再度分液を行った。得られた水層にトルエン３５ｇとメチルエチルケトン１９３ｇとを加え、３５％塩酸２９．１ｇを滴下してｐＨを２．４とした後に４５℃まで加熱して分液した。得られた有機層にトルエン３５ｇを加えた後、残量が９５ｇになるまで濃縮を行った。さらにメチルエチルケトン９７ｇとトルエン３５ｇを加えて残量が９９ｇになるまで濃縮を行い、さらにメチルエチルケトン２４ｇとトルエン９ｇを加えて残量が１０１ｇになるまで濃縮を行った。室温でメチルエチルケトン６４ｇとアセトン４１１ｇを加え、３５％塩酸７．３ｇを滴下した後、レボセチリジン２塩酸塩を０．０４ｇ添加した。次いでアセトン３１６ｇを滴下し、１．５時間撹拌した後に３５％塩酸６．９ｇを滴下した。得られた懸濁液を濾過した後、得られた固体をアセトン９５ｇで洗浄した。得られた結晶を４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩５４．６ｇを得た。純度は９９．８％以上であった。
参考例１で得られた化合物（６）のトルエン溶液に水３２ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物７．０ｇを水４４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン８ｇ、トルエン１３９ｇ及びアセトン２５ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン１３９ｇとアセトン１３ｇを加えて再度分液を行った。さらに、分液した水層にトルエン１３９ｇとアセトン９ｇを加えて再度分液を行った。得られた水層にトルエン３５ｇとメチルエチルケトン１９３ｇとを加え、３５％塩酸２９．１ｇを滴下してｐＨを２．４とした後に４５℃まで加熱して分液した。得られた有機層にトルエン３５ｇを加えた後、残量が９５ｇになるまで濃縮を行った。さらにメチルエチルケトン９７ｇとトルエン３５ｇを加えて残量が９９ｇになるまで濃縮を行い、さらにメチルエチルケトン２４ｇとトルエン９ｇを加えて残量が１０１ｇになるまで濃縮を行った。室温でメチルエチルケトン６４ｇとアセトン４１１ｇを加え、３５％塩酸７．３ｇを滴下した後、レボセチリジン２塩酸塩を０．０４ｇ添加した。次いでアセトン３１６ｇを滴下し、１．５時間撹拌した後に３５％塩酸６．９ｇを滴下した。得られた懸濁液を濾過した後、得られた固体をアセトン９５ｇで洗浄した。得られた結晶を４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩５４．６ｇを得た。純度は９９．８％以上であった。
比較例１−１（工程１で水酸化リチウムに代えて水酸化ナトリウムを用いた例）
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化ナトリウム２．１ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合したところ、系内はエマルジョン化しており分液は不可能であった。
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化ナトリウム２．１ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合したところ、系内はエマルジョン化しており分液は不可能であった。
比較例１−２（工程１で水酸化リチウムに代えて水酸化カリウムを用いた例）
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従って得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化カリウム２．９ｇを水１３ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合したところ、系内はエマルジョン化しており分液は不可能であった。
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従って得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化カリウム２．９ｇを水１３ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合したところ、系内はエマルジョン化しており分液は不可能であった。
実施例２−１（工程３で用いる溶媒の効果）
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物２．２ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン４ｇを加えて再度分液を行った。さらに、分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン３ｇを加えて再度分液を行い、化合物（２）の水溶液を得た。
上記化合物（２）水溶液の１４％重量を用い、トルエン２ｇと１−ブタノール９ｇを加え、３５％塩酸１．３ｇを滴下した後に４５℃まで加熱して分液した。有機層と水層についてレボセチリジンの分配率を確認した。結果を［表１］に記す。
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物２．２ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン４ｇを加えて再度分液を行った。さらに、分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン３ｇを加えて再度分液を行い、化合物（２）の水溶液を得た。
上記化合物（２）水溶液の１４％重量を用い、トルエン２ｇと１−ブタノール９ｇを加え、３５％塩酸１．３ｇを滴下した後に４５℃まで加熱して分液した。有機層と水層についてレボセチリジンの分配率を確認した。結果を［表１］に記す。
実施例２−２及び２−３並びに比較例２−１〜２−４（工程３で用いる溶媒の効果）
実施例２−１の方法に準じて、１−ブタノールに代えて、２−ブタノール、メチルエチルケトン、トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）の各溶媒を用いた場合における有機層と水層（生じた場合は中層も）の分配率を確認した。結果を［表１］に記す。
トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いた場合には、目的物は主に水層に分配されるため、高純度のレボセチリジン２塩酸塩を得るためには、工程５以降の操作が煩雑になる、若しくは更なる操作又は工程が必要となる。更には、トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いた場合には、分液後に３層に分離するため、操作性が悪く、目的物の収率も低下する。
実施例２−１の方法に準じて、１−ブタノールに代えて、２−ブタノール、メチルエチルケトン、トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）の各溶媒を用いた場合における有機層と水層（生じた場合は中層も）の分配率を確認した。結果を［表１］に記す。
トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いた場合には、目的物は主に水層に分配されるため、高純度のレボセチリジン２塩酸塩を得るためには、工程５以降の操作が煩雑になる、若しくは更なる操作又は工程が必要となる。更には、トルエン、酢酸エチル、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いた場合には、分液後に３層に分離するため、操作性が悪く、目的物の収率も低下する。
［表１］ 各層における分配率（％）
実施例３（工程３における混合液のｐＨと分配率との関係）
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物２．２ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン４ｇを加えて再度分液を行った。さらに分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン３ｇを加えて再度分液を行った。得られた水層にトルエン１１ｇとメチルエチルケトン６０ｇを加えた。この溶液に３５％塩酸を滴下して、有機層と水層（生じた場合は中層も）について各混合物のｐＨ値におけるレボセチリジンの分配率を確認した。結果を［表２］に示す。
化合物（６）のトルエン溶液（１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン１２．５ｇを用いて参考例１に従い得た）に水１０ｇを加え、室温で水酸化リチウム一水和物２．２ｇを水１４ｇに溶かした溶液を滴下した後、化合物（６）が０．２％以下となるまで攪拌した。得られた溶液、洗浄用のＮ−メチル−２−ピロリドン３ｇ、トルエン４３ｇ及びアセトン８ｇを混合した後に分液を行った。分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン４ｇを加えて再度分液を行った。さらに分液した水層にトルエン４３ｇとアセトン３ｇを加えて再度分液を行った。得られた水層にトルエン１１ｇとメチルエチルケトン６０ｇを加えた。この溶液に３５％塩酸を滴下して、有機層と水層（生じた場合は中層も）について各混合物のｐＨ値におけるレボセチリジンの分配率を確認した。結果を［表２］に示す。
［表２］ 各層における分配率（％）
実施例４
実施例１と同じ方法で得られたレボセチリジン２塩酸塩１３．０ｇ、水５ｇ及びアセトン１６ｇを混合攪拌し、２５℃で溶解させた後、アセトン３６ｇ及びレボセチリジン２塩酸塩の種結晶０．０１ｇを加えた。同温度で６時間攪拌し結晶を析出させ、さらにアセトン１７０ｇを２時間かけて滴下し、同温度で７．５時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン３１ｇで洗浄した後に、４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩１１．９ｇを得た。得られたレボセチリジン２塩酸塩の固体の粉末Ｘ線回折チャートを図１に示す。
実施例１と同じ方法で得られたレボセチリジン２塩酸塩１３．０ｇ、水５ｇ及びアセトン１６ｇを混合攪拌し、２５℃で溶解させた後、アセトン３６ｇ及びレボセチリジン２塩酸塩の種結晶０．０１ｇを加えた。同温度で６時間攪拌し結晶を析出させ、さらにアセトン１７０ｇを２時間かけて滴下し、同温度で７．５時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン３１ｇで洗浄した後に、４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩１１．９ｇを得た。得られたレボセチリジン２塩酸塩の固体の粉末Ｘ線回折チャートを図１に示す。
実施例５
実施例１で得られたレボセチリジン２塩酸塩４５．０ｇ、水１７ｇ及びアセトン５５ｇを混合攪拌し、２４℃で溶解させた後、アセトン１２７ｇ、水１ｇ及びレボセチリジン２塩酸塩の種結晶０．０５ｇを加えた。同温度で２時間攪拌し結晶を析出させ、さらにアセトン５８７ｇを２時間かけて滴下し、同温度で２．５時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン１０７ｇで洗浄した後に、４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩４０．３ｇを得た。得られたレボセチリジン２塩酸塩の固体の粉末Ｘ線回折チャートを図２に示す。
実施例１で得られたレボセチリジン２塩酸塩４５．０ｇ、水１７ｇ及びアセトン５５ｇを混合攪拌し、２４℃で溶解させた後、アセトン１２７ｇ、水１ｇ及びレボセチリジン２塩酸塩の種結晶０．０５ｇを加えた。同温度で２時間攪拌し結晶を析出させ、さらにアセトン５８７ｇを２時間かけて滴下し、同温度で２．５時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン１０７ｇで洗浄した後に、４０℃減圧下で乾燥し、レボセチリジン２塩酸塩４０．３ｇを得た。得られたレボセチリジン２塩酸塩の固体の粉末Ｘ線回折チャートを図２に示す。
本発明により、医薬品として有用であるレボセチリジン２塩酸塩を高純度且つ高収率で製造することができる。
Claims (5)
- 工程１乃至５の工程を有する式（１）
で表される化合物の製造方法：
工程１：式（３）
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を表す。〕
で表される化合物と水酸化リチウムとを、水の存在下で反応させる工程；
工程２：工程１で得られた反応混合物と芳香族炭化水素溶媒とを混合し、分液する工程；
工程３：工程２で得られた水層、塩化水素、並びに、メチルエチルケトン、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１以上の有機溶媒を混合し、分液する工程；
工程４：工程３で得られた有機層を脱水する工程；
工程５：工程４で得られた混合物と塩化水素とを混合し、式（１）で表される化合物を得る工程。 - Ｒ1がエチル基である請求項１に記載の製造方法。
- 工程３における混合液のｐＨが１．７〜３の範囲内である請求項１又は２に記載の製造方法。
- 芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
- 式（２）
で表される化合物。
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| JP2017168269A JP2019043885A (ja) | 2017-09-01 | 2017-09-01 | レボセチリジン２塩酸塩の製造方法 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110845442A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-02-28 | 湖北美林药业有限公司 | 一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法 |
-
2017
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| CN110845442A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-02-28 | 湖北美林药业有限公司 | 一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法 |
| CN110845442B (zh) * | 2019-12-09 | 2023-06-23 | 湖北美林药业有限公司 | 一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法 |
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