CN110845442A - 一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法。所述的盐酸左西替利嗪化合物为晶体，采用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°显示。

Description

一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸左西替利嗪化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸左西替利嗪：化学名： 1R-(-)2-[2-[4-[4-(氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，是第2代抗组胺药盐酸西替利嗪的左旋R-对映异构体，保留了西替利嗪的主要药效学特征，为高效、高选择性外周H1受体拮抗药, 体内外试验证实有较好的抗组胺和抗炎作用, 并显示较西替利嗪有更好的生物利用度。盐酸左西替利嗪主要用于缓解变态反应性疾病的过敏症状，临床上用于治疗变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏性疾病、也用于减轻感冒时的过敏症状，常用剂型有片剂、颗粒剂等等。
因为盐酸左西替利嗪的积极疗效，研究一种更加稳定的盐酸左西替利嗪化合物对于盐酸左西替利嗪的应用有积极作用。本发明人在长期对盐酸左西替利嗪的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸左西替利嗪化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的盐酸左西替利嗪化合物。
本发明提供的盐酸左西替利嗪化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）
所述的盐酸左西替利嗪化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°显示。
所述的盐酸左西替利嗪化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的盐酸左西替利嗪化合物的熔点为208～211℃。
本发明所述的盐酸左西替利嗪化合物制备方法包括如下步骤：
1、将盐酸左西替利嗪原料按重量体积比（g/ml）1:2溶于体积比为1:3的水和甲醇的混合溶液中。
2、保持溶液温度为28℃～30℃，在150～170转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml～160ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液11～13倍的体积比为3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.0～1.2℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，68℃～70℃干燥6小时，粉碎，即得到所述的盐酸左西替利嗪化合物。
本发明所述盐酸左西替利嗪化合物制备过程中的盐酸左西替利嗪原料为市售原料药。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、溶剂种类及浓度、溶析剂种类及浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的盐酸左西替利嗪合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
以下试验举例说明不同条件下制备的盐酸左西替利嗪的质量差异：
试验1，其他试验条件不变，采用不同的溶析剂制备盐酸左西替利嗪原料，将制备得到的原料药在60 ℃条件下放置10天，与0天比较，具体试验结果见表1。
表1不同溶析剂制备盐酸左西替利嗪质量差异
溶析剂 三氯甲烷 乙醚 丙酮 三氯甲烷：丙酮=3:1 三氯甲烷：丙酮=2:1
性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
0天含量 99.59 99.63 99.70 99.96 99.88
60℃10天含量 93.42 93.52 93.68 99.96 93.75
以上试验可以看出，采用本发明所述的特定比例的溶析剂组合制备得到的盐酸左西替利嗪质量最好。
试验2，其他试验条件不变，采用不同的降温速度制备盐酸左西替利嗪原料，将制备得到的原料药在60 ℃条件下放置10天，与0天比较，具体试验结果见表2。
表2不同降温速度制备盐酸左西替利嗪质量差异
降温速度 0.9℃/min 1.0℃/min 1.1℃/min 1.2℃/min 1.3℃/min
性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末
0天含量 99.66 99.94 99.97 99.95 99.71
60℃10天含量 93.50 99.94 99.96 99.95 93.54
以上试验可以看出，采用本发明所述降温速度制备得到的盐酸左西替利嗪质量最好，降温速度即使发生很小的变化也会对盐酸左西替利嗪质量产生显著的影响。
从试验1和试验2可以看出，本发明制备盐酸左西替利嗪化合物的工艺中溶析剂、降温速度控制要点对技术效果至关重要，即使产生发生很小的变化也会产生显著的影响，工艺中其他控制因素也至关重要，受制于篇幅不再举例说明。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的盐酸左西替利嗪化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 盐酸左西替利嗪化合物的制备
1、将盐酸左西替利嗪原料溶于水和甲醇的混合溶液中；水和甲醇的体积比为：水：甲醇=1:3；盐酸左西替利嗪原料和水甲醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
2、保持溶液温度为28℃，在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液11倍的体积比为3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.0℃/min速度降温至3℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，68℃干燥6小时，粉碎，即得到所述的盐酸左西替利嗪化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°显示。含量：99.95%。熔点：208～211℃。
实施例2 盐酸左西替利嗪化合物的制备
1、将盐酸左西替利嗪原料溶于水和甲醇的混合溶液中；水和甲醇的体积比为：水：甲醇=1:3；盐酸左西替利嗪原料和水甲醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
2、保持溶液温度为29℃，在160转/分的搅拌速度下，边搅拌边以150ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液12倍的体积比为3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.1℃/min速度降温至4℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，69℃干燥6小时，粉碎，即得到所述的盐酸左西替利嗪化合物。
X-射线粉末衍射图与实施例1一致。含量：99.96%。熔点：208～211℃。
实施例3 盐酸左西替利嗪化合物的制备
1、将盐酸左西替利嗪原料溶于水和甲醇的混合溶液中；水和甲醇的体积比为：水：甲醇=1：3；盐酸左西替利嗪原料和水甲醇的混合溶液的用量比为1g：2ml；
2、保持溶液温度为30℃，在170转/分的搅拌速度下，边搅拌边以160ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液13倍的体积比为3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.2℃/min速度降温至5℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，70℃干燥6小时，粉碎，即得到所述的盐酸左西替利嗪化合物。
X-射线粉末衍射图与实施例1一致。含量：99.94%。熔点：208～211℃。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的盐酸左西替利嗪化合物。
样品2：市售的盐酸左西替利嗪原料。
将样品1～样品2进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表3。
表3盐酸左西替利嗪化合物长期试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE003
将样品1～样品2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4盐酸左西替利嗪加速试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE005
上述试验结果表明，本发明制备的盐酸左西替利嗪化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的盐酸左西替利嗪化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。

Claims (3)

1.盐酸左西替利嗪化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式（Ⅰ）
其特征在于：所述的盐酸左西替利嗪化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°显示。
2.根据权利要求1所述的盐酸左西替利嗪化合物，其特征在于：所述的盐酸左西替利嗪化合物熔点为208～211℃。
3.权利要求1或2所述的盐酸左西替利嗪化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将盐酸左西替利嗪原料溶于水和甲醇的混合溶液中；水和甲醇的体积比为：水：甲醇=1：3；盐酸左西替利嗪原料和水甲醇的混合溶液的用量比为1g：2ml；
（2）保持步骤（1）溶液温度为28℃～30℃，在150～170转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml～160ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和甲醇混合溶液11～13倍的体积比为3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.0～1.2℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼；
（3）将步骤（2）中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，68℃～70℃干燥6小时，粉碎，即得到所述的盐酸左西替利嗪化合物。
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