CN107298659A - 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv - Google Patents

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv Download PDF

Info

Publication number
CN107298659A
CN107298659A CN201610236043.9A CN201610236043A CN107298659A CN 107298659 A CN107298659 A CN 107298659A CN 201610236043 A CN201610236043 A CN 201610236043A CN 107298659 A CN107298659 A CN 107298659A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
bases
acetic acid
bromo
triazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610236043.9A
Other languages
English (en)
Inventor
黄悦
余红
叶佳丽
胡秀荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd, Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority to CN201610236043.9A priority Critical patent/CN107298659A/zh
Publication of CN107298659A publication Critical patent/CN107298659A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°处存在衍射峰。相比无定形形式，晶型IV稳定性好，几乎无引湿性，晶型纯度高，便于药物制造、存储和运输。

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶 型IV
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体的晶型，特别涉及S构型对映体的晶型IV及其在医药领域中的应用。
背景技术
Ardea Biosciences公司研发了一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。
中国专利申请201510918016.5公开了如式II和式III所示的lesinurad轴手性对映异构体：
两种轴手性对映异构体存在显著的活性差异，该专利申请中公开的R或者S构型对映体均以无定形形式存在。在研究过程中，本发明人发现无定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体在稳定性方面存在缺陷，比如热力学不稳定、流动性差、吸湿性强等问题，这给药物的制备及储存带来一定困难。因此，急需开发具有稳定性的晶型作为药物晶型形态。
发明内容
为了克服无定形R-和S-构型lesinurad轴手性对映体的上述缺陷，本发明对于它们的晶型进行了研究，开发出一种稳定性好的S构型对映体的晶型IV。
因此，本发明的一个目的在于提供式III所示S构型lesinurad轴手性对映体的晶型IV。
本发明的另一个目的在于提供上述晶型IV的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供上述晶型IV在制备用于治疗组织尿酸水平异常病症的药物中的用途。
本发明的再一个目的在于提供一种包含上述晶型IV作为活性成分的药物组合物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案。
1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV：
其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°处存在衍射峰。
2.上述1项的晶型IV，其中，还至少在2θ值为9.08°±0.2°、14.40°±0.2°、15.18°±0.2°、18.74°±0.2°、19.90°±0.2°、21.12°±0.2°、21.74°±0.2°、24.36°±0.2°和25.62°±0.2°处存在衍射峰。
3.优选地，上述1项的晶型IV具有与图1中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。非限制性地、并且优选地，上述1项的晶型IV，其至少在2θ值为6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°处存在衍射峰。
4.优选地，上述1或3项的晶型IV，其中，还至少在2θ值为9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1°处存在衍射峰。
5.进一步地，上述1项的晶型IV，其中，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为48.3℃。DSC图如图2所示，该吸热峰由水分的脱去而引起。
6.进一步地，上述1项的晶型IV，其中，其热重分析(TGA)图如图3所示，热重分析显示，在室温至100℃范围内有4.3％的失重，由脱去水分所致。
7.一种制备上述1-6项的晶型IV的方法，包括如下步骤：将无定形的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体加入有机溶剂和水以体积比为1：1～2：1的混合溶剂中，于30～70℃、优选35～60℃、更优选40～50℃加热溶解，制成饱和溶液，降温、优选降温至0～20℃，析出晶体，即得晶型IV。
所述有机溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、或者它们两种以上以上的混合物；优选有机溶剂为乙腈。
进一步地，降温析晶后，优选对过滤或离心所得的晶型IV固体进行干燥、比如烘干。干燥温度为30～90℃，优选30～70℃，更优选40～60℃，更优选40～50℃。
8.上述1-6项的晶型IV可用于制备药物，所述药物用于治疗组织尿酸水平异常的病症。
9.优选地，上述病症可选自痛风、高尿酸血症、降低血清尿酸等。
10.基于上述8或9项的用途，本发明可提供一种药物组合物，其包括1-6项中所述的晶型IV作为活性成分。
优选地，上述药物组合物除了治疗有效量的晶型IV，还包含至少一种药用赋形剂或者药用载体。优选地，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。
本发明的研究表明，无定形的式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体具有引湿性，而晶型IV则几乎无引湿性，因此更具有稳定性，并且具有较好的热稳定性，便于药物制造、存储和运输。
附图说明
图1为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型IV的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型IV的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图3为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型IV的热重分析图(TGA图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是重量保持率(％)。
图4为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的绝对构型模型图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(20-25℃)。
本文中，(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S(构)型轴手性对映体、lesinurad的S(构)型对映体均指同一化合物，即式III所示的化合物。
本文中，无定形形式的S构型轴手性对映体和晶型IV形式的S构型轴手性对映体的化学结构式都是式III所示，但物理形态不同。
在本发明中，术语“轴手性对映体”、“对映体”、“轴手性对映体异构体”、“轴手性异构体”和“对映体异构体”表示相同的意义。
某些化学物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物晶型是影响药品质量、临床疗效和安全性的重要因素之一，因此对药物晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
晶型可由X射线粉末衍射(XPRD)光谱图来表征，不同晶型的XPRD图是不同的，以2θ角度表示的衍射峰或称吸收峰的位置和/或相对强度(I/I0)会有变化。
本发明的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距d衍射峰相对强度(I/I0)，概述于表1中。
表1 Lesinurad的S构型轴手性对映体的晶型IV的X射线粉末衍射结果
众所周知，有时同样一种晶型，在不同的测试条件下，X射线粉末衍射图会稍有不同。影响X射线粉末衍射图效果的因素有：晶体的纯度、晶化程度、粉末样品自身颗粒的大小、样品架装填粉末样品量、粉末装填到样品架中所处的表面平整度等。
在优选的实施方式中，晶型IV具有与图1中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间、或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位(°)，或者相差大约0.1个单位(°)，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，衍射峰相对强度的大小同样可能相差大约5％，或者相差大约4％，或者相差大约3％，或者相差大约2％，或者相差大约1％，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度是说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选的实施方式，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°处存在衍射峰。更优选X射线粉末衍射光谱至少在2θ值为6.61°、7.56°、12.74°、13.06°、15.84°和18.22°处存在衍射峰。
进一步地，作为另一种优选的实施方式，本发明提供的上述晶型IV使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱还至少在2θ值为9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1°处存在衍射峰。更优选X射线粉末衍射光谱还至少在2θ值为9.08°、14.40°、15.18°、18.74°、19.90°、21.12°、21.74°、24.36°和25.62°处存在衍射峰。
此外，本发明还通过差示扫描量热技术对所述的新晶型进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在48.3℃处，其谱图基本如图2所示。应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值。
图3显示出有一个脱去溶剂(水)引起的吸热峰，吸热峰的峰顶值为48.3℃。图3所示热重分析图(TGA图)显示了室温至100℃范围内有4.3％的失重，由水的脱去引起，进一步证明该晶型为水合物晶型。
在一种优选的实施方案中，晶型IV的差示扫描量热法(DSC)谱图与图2实质相同；热重分析(TGA)图与图3实质相同。
当指图谱和/或图中数据时，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的特征峰。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或者“大约”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射图中。
本发明所述的晶型IV是基本上纯净的，术语“基本上纯净的”是指晶型IV基本上不含有其它晶型或者无定形形式(或称非晶体形式)、以及/或者其它物质比如式II所示lesinurad的R-构型轴手性对映体，所述其它物质是指在生产所述晶型IV过程、以及生产无定形形式的lesinurad的S构型轴手性对映体过程中带来的杂质。优选地，晶型IV的纯度以重量百分比计为至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少98％或至少99％，更优选为100％。除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型、无定形形式和式II所示lesinurad的R-构型轴手性对映体，但它们的重量百分比少于20％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、或少于0.01％。
术语“基本上不含有其它晶型”是指其它晶型的含量在晶体中重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
与多晶型类似，非溶剂化物和溶剂化物(包括水合物)显示出不同的物理性质和行为。溶剂化物晶体(包括水合物晶型)在化学和制药工业中也是很普遍的药物存在形式。本发明的晶型IV是水合物晶型。即晶型IV由所述S构型轴手性对映体分子与水分子组成，其中水是制备晶型IV时所使用的含水混合溶剂的组分。
药物的吸湿性(即引湿性)是影响晶型稳定性的一个重要因素。本发明中，术语“吸湿性”和“引湿性”、“引湿”意义相同。通过引湿性实验，即吸水等温线测定，可用于确定多晶型或单晶型药物特别是水合物的相对稳定区域。
中国药典2010版附录对药物引湿性试验指导原则为：潮解：吸收足量水分形成液体；极具引湿性：引湿增重不小于15％；具有引湿性：引湿增重2％-15％；略有引湿性：引湿增重0.2％-2％；无或者几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
本发明在80％相对湿度的室温环境中进行了lesinurad的S构型对映体晶型IV与无定形的引湿性对比研究，结果显示：14天之内，无定形具有引湿性；而晶型IV几乎无引湿性。可见晶型IV比无定形引湿性小，更具有稳定性。
在本发明的药物组合物中，包括药用赋形剂或者药用载体。本发明中，所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，具体到本发明，优选的，本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种，更优选为填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂中的一种或几种，更优选地，填充剂优选为淀粉比如预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或几种；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅；所述崩解剂如干淀粉、羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述粘合剂优选为淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维和明胶中的一种或几种。药用赋形剂或者药用载体的具体种类和用量可以根据本领域公知常识来筛选、或者通过简单实验来确定。
本发明的药物组合物可以制成本领域技术人员公知的常规形式，选择的制备方法取决于预期的给药途径。例如，作为口腔给药药物，可以呈片剂、胶囊、微胶囊、丸剂、微丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式；作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于非经肠注射；作为软膏或乳霜用于局部投予或作为栓剂用于直肠投予。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
无定形的lesinurad的S构型轴手性对映体通过制备液相色谱仪进行制备，即使用制备液相色谱仪，对外消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸进行对映体分离，得到无定形的S构型轴手性对映体。仪器：SFC-80(Thar,Waters)；制备手性柱型号：OJ柱20×250mm,5μm(Dacel)；柱温：35℃；流动相：CO2/MeOH＝75/25，流速：80g/min；检测波长：214nm；柱压：100bar；进样量：0.2mL；循环时间：2.5min；配样方式：将6000mg消旋的lesinurad溶解在50mL甲醇中。富集收集轴手性为S型的lesinurad，浓缩得到无定形，即式III所示的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。无定形的lesinurad的S构型轴手性对映体还可以通过其他方法制备，比如对消旋体进行化学拆分等，并且不局限于此。
检测方法及仪器：
X射线衍射仪型号：Rigaku D/Max-2550PC，
测试条件：功率40kV×250mA，2θ3～40°，
步宽(step width)：0.02°，
扫描方式：连续扫描。
差示扫描量热法(DSC)表征：
仪器：TA公司，DSC Q100，
测试条件：吹扫气：氮气50ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：30～150℃。
热重分析仪器：TA公司，型号SDT Q600，
测试条件：吹扫气：氮气120ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：30～420℃。
动态水分吸附仪(DVS)：型号LHH-80SDP，参数：RH％:80％。
实施例1晶型IV的制备
取无定形(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸样品0.2g，加入10mL乙腈和10mL水的混合溶剂中，加热至50℃溶解2小时，制成饱和溶液，搅拌降温至5℃析晶，过滤，45℃烘2小时，得到0.12g的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型IV样品。
实施例2晶型IV的制备
取无定形(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸样品0.2g，加入10mL乙腈和6mL水的混合溶剂中，50℃加热溶解2小时，制成饱和溶液，搅拌降温至10℃析晶，过滤，45℃烘2小时，得到0.1g的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型IV样品。
实施例3晶型IV的制备
取无定形(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸样品0.2g，加入20mL丙醇和10mL水的混合溶剂中，50℃加热溶解2小时，制成饱和溶液，搅拌降温至10℃析晶，过滤，45℃烘2小时，得到0.17g的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型IV样品。
实施例4引湿性实验
分别取晶型IV和无定形各50mg，置于80％相对湿度的室温环境中，进行动态水分吸附(DVS)测试，测试结果如表2所示。
表2 晶型IV与无定形的引湿性对比结果
上述结果表明，结果显示：14天之内，无定形具有引湿性；而晶型IV几乎无引湿性。可见晶型IV比无定形引湿性小，更具有稳定性。
实施例5制备药物组合物
制备包含(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型IV的药物组合物：采用00号胶囊，装填下表所示比例的成分。
原料 质量百分比 加入量(mg)
晶型IV 60％ 300
预胶化淀粉 39％ 195
硬脂酸镁 1％ 5
总计 100％ 500
药物组合物制备方法：预胶化淀粉和(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型IV粉末，通过150目过筛，然后装入混合器中，混合15min，将硬脂酸镁添加到合器中。然后使Dosator型胶囊填充机将混合物转入00号胶囊中，得500mg/胶囊的胶囊剂，批量生产。
另外，需强调的是，本说明书中对先前公开的文献的列举和论述不应视为承认这些信息是现有技术或者是公知常识。

Claims (10)

1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型IV：
其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°处存在衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，还至少在2θ值为9.08°±0.2°、14.40°±0.2°、15.18°±0.2°、18.74°±0.2°、19.90°±0.2°、21.12°±0.2°、21.74°±0.2°、24.36°±0.2°和25.62°±0.2°处存在衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，其至少在2θ值为6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°处存在衍射峰。
4.如权利要求1或3所述的晶型IV，其特征在于，还至少在2θ值为9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1°处存在衍射峰。
5.如权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为48.3℃。
6.如权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，其热重分析(TGA)图如图3所示。
7.一种制备如权利要求1-6中任一项所述晶型IV的方法，包括如下步骤：将无定形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体加入有机溶剂和水以体积比为1：1～2：1的混合溶剂中，于30～70℃加热溶解，制成饱和溶液，降温析晶，得到晶型IV，所述有机溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、或者它们两种以上以上的混合物。
8.如权利要求1-6中任一项所述的晶型IV在制备药物中的用途，所述药物用于治疗组织尿酸水平异常的病症。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述病症选自痛风、高尿酸血症、降低血清尿酸。
10.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述的晶型IV作为活性成分。
CN201610236043.9A 2016-04-15 2016-04-15 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv Pending CN107298659A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610236043.9A CN107298659A (zh) 2016-04-15 2016-04-15 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610236043.9A CN107298659A (zh) 2016-04-15 2016-04-15 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107298659A true CN107298659A (zh) 2017-10-27

Family

ID=60137388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610236043.9A Pending CN107298659A (zh) 2016-04-15 2016-04-15 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107298659A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298796A (zh) * 2010-12-30 2013-09-11 阿迪亚生命科学公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体
CN105622531A (zh) * 2015-04-03 2016-06-01 南京明德新药研发股份有限公司 轴手性异构体及其制备方法和制药用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298796A (zh) * 2010-12-30 2013-09-11 阿迪亚生命科学公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途
CN105622531A (zh) * 2015-04-03 2016-06-01 南京明德新药研发股份有限公司 轴手性异构体及其制备方法和制药用途
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘崇悌等: "《固体药剂的稳定性》", 31 July 1984, 人民卫生出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5017103B2 (ja) 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法
JP2018520205A (ja) レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
CN106916092B (zh) 吡咯衍生物的结晶及其制备方法
CN113795490A (zh) N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2(三氟甲基)异烟酰胺的新结晶形式作为Raf抑制剂治疗癌症
CN104788438B (zh) 恩格列净b晶型及其制备
MX2013001533A (es) Forma cristalina de compuesto pirimido [6, 1-a] isoquinolin-4-ona.
WO2014082354A1 (zh) 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
WO2011108953A1 (en) PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS
JP6178799B2 (ja) アプレピタントｌ−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶
JP6738350B2 (ja) 尿酸輸送体阻害剤のナトリウム塩およびその結晶形
EP2262479A2 (en) Amorphous arformoterol l-(+)-tartrate
CN107266377A (zh) 一种urat1抑制剂的轴手性对映体的多晶型
WO2014036865A1 (zh) 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
CN107298659A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iv
CN107298660A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型iii
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物
CN107298658A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型v
JP5042861B2 (ja) 結晶性１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン，７−［５−［（シクロヘキシルメチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチル，硫酸塩（１：１），三水和物およびその医薬的使用
CN107298657A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型ii
WO2019105359A1 (zh) Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途
WO2017139971A1 (zh) 阿立哌唑的新晶型
WO2004050647A2 (en) Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
TW201125861A (en) CDC7 inhibitor salts
EP3408264A1 (en) Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171027

RJ01 Rejection of invention patent application after publication